CC BY
42
А.М.МКРТУМЯН, д.м.н., проф., МГМСУ, Москва
Современные возможности оптимизации
ПЕРОРАЛЬНОЙ САХАРОСНИЖАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ
В настоящее время сахарный диабет (СД) является актуальной проблемой государственной важности, что обусловлено его эпидемическим характером и развитием сосудистых осложнений. По прогнозам ВОЗ в 2010 г. СД 2 типа будут болеть 235 млн. человек, в связи с чем данное заболевание приобретает черты глобальной эпидемии.
Американская Кардиологическая ассоциация причислила СД 2 типа к сердечно-сосудистым заболеваниям, что обусловлено высокой частотой кардиоваскулярных осложнений [2].
Даже в странах, достигших значительных успехов в борьбе с ИБС, больные СД 2 типа остаются единственной группой населения, в которой смертность от этой болезни незначительно снижается среди мужчин и увеличивается среди женщин [3]. Метаболические нарушения, среди которых ведущую роль играют глюкозотоксичность и липоток-сичность, являются основными причинами развития сердечно-сосудистых осложнений у данной группы пациентов. Хроническая гипергликемия активирует ряд биохимических процессов, в ходе которых образуются конечные необратимые продукты гликирования, протеинки-наза С и высокореактивные соединения кислорода, повреждающие сосудистую стенку [5]. Образующиеся в результате хронической гипергликемии свободные радикалы, являясь высокореактивными соединениями, связываются с молекулами липидов и приводят к раннему развитию атеросклероза.
Вероятно, именно гипергликемия является первичным фактором поражения эндотелия сосудистой стенки, в том числе коронарных сосудов. Она усиливает выработку ферментов, участвующих в синтезе коллагена, задерживает репликацию эндо-телиоцитов, а также способствует гибели клеток, отчасти за счет активизации оксидативных процессов и гликозилирования.
В настоящее время доказан тот факт, что именно хроническая гипергликемия ответственна за сосудистые осложнения при СД 2 типа. В связи с этим многие национальные и международные диабето-
■ Ранняя и эффективная интервенция (вмешательство), направленная против хронической гипергликемии, является важной частью стратегического подхода к терапии СД 2 типа.
логические ассоциации определили целевой показатель гликированного гемоглобина (HbAlc) — интегрального показателя состояния углеводного обмена в относительно длительном промежутке времени:
1. ANAES-Франция: < 6%;
2. NICE-Великобритания: между 6,5—7%;
3. ADA/EASD: < 7% в общем для пациентов, < 6% в особых случаях;
4. IDF: < 6,5%;
5. Canada < 7%; а также < 6% для тех пациентов, у которых можно достичь этого уровня, не вызывая осложнений;
6. Федеральная Программа «Сахарный диабет» — РФ < 7%.
По данным как зарубежных, так и отечественных исследований, лишь около 25% пациентов достигают целевого показателя HbAlc менее 7%, предусмотренных консенсусом ADA/EASD (рис. 1).
Обсуждение стратегического подхода к терапии сахарного диабета 2 типа продолжается и в настоящее время. Так, начиная с декабря 2006 г. Консенсус, принятый Американской диабетической ассоциацией и Европейской ассоциацией по изучению сахарного диабета (ADA/EASD), трижды подвергали редакции с внесением ряда изменений. Неизменным оставалось лечение СД 2 типа на старте, предполагающее назначение метформина наряду с традиционной диетой и физическими нагрузками.
Таким образом, достижения компенсации углеводного обмена целесообразно добиваться в комплексе, который должен включать изменение образа жизни и назначение сахароснижающей терапии. Залогом успешной терапии СД 2 типа является назначение субкалорийной диеты и адекватных физических нагрузок. Субкалорийная диета направлена на ограничение углеводов в целом и рафинированных в особенности, что препятствует развитию постпрандиальной гипергликемии и способствует ее нормализации в течение дня. Как правило, пациенты СД 2 типа, даже при соблюдении диеты и фи-
медицинскии
совет »1-2 2010
зических нагрузках, не могут снизить ночную продукцию глюкозы печенью и обеспечить нормальную гликемию натощак. В связи с этим, препаратом первого выбора для пациентов СД 2 типа при отсутствии ХПН рекомендован метформин (рис. 2).
В первом ряду Алгоритма перечислены препараты с подтвержденной терапевтической активностью: метформин, сульфонилмочевина и инсулин. Метформин и сульфонилмочевина в клинической практике применяется более полувека, а инсулин — около 90 лет. Метформин — препарат, относящийся к группе бигуанидов, повышает печеночную и пери-
Рисунок 1. Пациенты, достигающие целевых показателей HbA1c
ферическую чувствительность к эндогенному инсулину, не влияя на его секрецию. Метформин опосредованно, т.е. не оказывая прямых эффектов на Ь-клетки, улучшает секрецию инсулина, снижает глю-козотоксичность и концентрацию свободных жирных кислот (СЖК), т.е. липотоксичность. Первичный антигипергликемический эффект метформина обусловлен снижением продукции глюкозы печенью (глюконеогенезом), а также продукции СЖК, окисления жира и частично — усилением периферического захвата глюкозы. Под влиянием метфор-мина повышается чувствительность периферических тканей к действию инсулина. Со стороны рецепторов инсулина под влиянием метформина наблюдается повышение их числа и аффинности. Кроме того, происходит стимуляция тирозинкиназной активности рецептора инсулина, а также стимуляция экспрессии и активности транспортеров глюкозы, их транслокация из внутриклеточного пула на клеточную мембрану. Все эти процессы приводят к увеличению поглощения глюкозы органами-мишенями инсулина — печенью, мышечной и жировой тканями, а также усиливают синтез гликогена в печени. Еще одним важным свойством метформина
является уменьшение или стабилизация массы тела, а также снижение отложения висцерального жира. В ходе многочисленных экспериментальных и клинических исследований были открыты новые аспекты действия метформина, что позволило оценить его практическую значимость, а также расширить показания к его назначению [5, 9, 27]. Так, глюкофаж (метформин) эффективен не только при СД и МС, но и у больных с СПКЯ, гепатостеатозом [15, 21, 28]. Метформин благоприятно влияет на метаболизм липидов плазмы, что обусловлено его гиполипиде-мическим и антиатерогенным действием [5, 8, 23].
Снижая концентрацию, окисление СЖК (соответственно, на 10—17% и 10— 30%) и активизируя их ре-эстерификацию, препарат не только улучшает чувствительность к инсулину, но и способствует профилактике прогрессирования нарушений секреции инсулина у больных МС. В целом, нормализация концентрации СЖК приводит к устранению эффектов липотоксичности на всех уровнях, включая печень, жировую и мышечную ткань и островки Лангер-ганса. При лечении мет-формином происходят позитивные изменения в липидном спектре: концентрация триглицеридов снижается на 10—20%, ХС ЛПНП — на 10%, а концентрация ХС ЛПВП повышается на 10—20%.
Метформин влияет на пусковые механизмы развития атеросклеротического поражения, подавляя повышенную адгезию моноцитов к эндотелию сосудов, липои-доз [5, 21]. Отмечено, что препарат снижает экспрессию рецепторов, вовлеченных в процессы внутриклеточного накопления липи-дов [23]. Ouslimani N. и соавт. изучали влияние метформи-на на экспрессию рецепторов конечных продуктов гликозилирования (RAGE) и лептин-окисляемого рецептора (LOX-1) (22). RAGE и LOX-1 — мембранные рецепторы эндотелия, вовлеченные в развитие атеросклеротического поражения. Они инкубировали культуру эндотелиальных клеток аорты быка,
■ Достижения компенсации углеводного обмена целесообразно добиваться в комплексе, который должен включать изменение образа жизни и назначение сахароснижающей терапии. Залогом успешной терапии СД 2 типа является назначение субкалорийной диеты и адекватных физических нагрузок.
Рисунок 2. Алгоритм лечения СД 2 типа (консенсус ADA/EASD)
как стимулированную в условиях высокой концентрации глюкозы (30 ммоль/л), так и не стимулированную, в течение 72 ч с метформином в терапевтических концентрациях. В результате было выявлено дозозависимое ингибирующее влияние мет-формина на экспрессию исследуемых рецепторов при любых условиях инкубации. Кроме того, мет-формин также способствовал снижению концентрации внутриклеточных реактивных кислородных частиц. Глюкофаж (метформин) подавляет процессы дифференциации моноцитов в макрофаги, активно секретирующие
проатерогенные факторы. Недавно in vitro было показано ингибирующее влияние метфор-мина на лейкоцит-эн-дотелиальное взаимодействие, а также экспрессию на поверхности эндотелия таких молекул адгезии, как внутриклеточная молекула адгезии 1, сосудисто-клеточная молекула адгезии 1 и Е-селектина [14, 21]. Метформин ускоряет катаболизм ЛПНП, способствуя их конверсии в ЛПВП, а также снижает аккумуляцию эфиров холестерина в аорте, увеличивает содержание фосфолипидов и уменьшает содержание сфингомиелина. Исследования in vitro показали, что метформин ослабляет
■ Подавляющее число больных СД нуждается в назначении комбинированной сахароснижающей терапии. Идеальной считается назначение комбинации метформина с гликлазидом.
формирование атеросклеротических бляшек у кроликов и крыс, получавших пищу с высоким содержанием жира. Помимо этого, метформин уменьшает пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов (ГМК). Таким образом, метформин активно воздействует на ранние стадии развития атеросклероза, снижая отложение липидов в сосудистой стенке, уменьшая пролиферацию ГМК, нарушая адгезию, трансформацию моноцитов и способность захватывать липиды. Следует отметить, что у больных МС препарат оказывает протективное кардиоваскуляр-ное действие, обусловленное его влиянием на систему гемостаза, реологию крови, функцию эндотелия и сосудистую реактивность (табл.). Так, препарат обладает способностью не только тормозить агрегацию тромбоцитов, но и снижать риск образования тромбов [5, 21, 27]. Показано, что метформин снижает уровень тромбоцитарного фактора 4 и в-тром-боглобулина, являющихся известными маркерами активации тромбоцитов [23]. Глюкофаж также снижает выработку молекул адгезии и фибриногена, т.е. оказывает антитромботическое действие. В целом, метформин уменьшает активацию тромбоцитов в местах повреждения сосудистой стенки [5].
Известно, что метформин обладает и непрямым механизмом снижения уровня ИАП-1 (ингибитора активатора плазминогена-1). Адипоциты висцеральной жировой ткани продуцируют значительно больше ИАП-1, чем адипоциты подкожно-жировой клетчатки, а терапия метформином способствует
пги медицинский
МС совет №1-2 2010
Таблица. Влияние метформина на систему гемостаза и эндотелиальную функцию
Параметр Эффекты метформина
ИАП-1 Подавление активности и снижение концентрации
Фактор VII Снижение концентрации
Фибрин Нарушение структуры и функции
С-реактивный протеин Снижение концентрации
Тромбоциты Снижение агрегации и адгезии тромбоцитов; уменьшение тромбоцитарного фактора 4 и р-тромбоглобулина
Кровоток Улучшение капиллярного кровотока в мышечной и жировой ткани; улучшение релаксации сосудов; снижение проницаемости сосудов и неоангиогенеза; увеличение гемодинамического ответа на L-аргинин
Рисунок 3. Восстановление физиологической секреции инсулина под влиянием гликлазида
уменьшению массы висцерального жира. Препарат также тормозит активность XIII фактора свертывания, осуществляющего перекрестное сшивание фибрина [23]. В последнее время появилось большое количество данных о вазо-протективных эффектах метформина, которые свидетельствуют о значимой роли, которую играет препарат в профилактике и замедлении прогрессиро-вания кардиоваскулярных заболеваний [5, 6, 14]. С точки зрения профилактики сердечно-сосудистых заболеваний очень большое значение имеет влияние, оказываемое глюко-фажем на кровоток. Известно, что метформин усиливает капиллярный кровоток в ряде органов, включая скелетные мышцы и жировую ткань [23]. Видимо, препарат воздействует на систему микроциркуляции посредством увеличения количества функционирующих капилляров в ишемизированной ткани.
При назначении метформина в дозе 1000 мг/сут, у пациентов, помимо снижения массы тела и инсу-линорезистентности, при проведении парных вело-эргометрических проб наблюдалось достоверное уменьшение числа отведений ЭКГ с депрессией сегмента ST > 1 мм, а также частоты эпизодов загру-динных болей.
Есть сведения, что под влиянием метформина уменьшается апоптоз миокардиоцитов, индуцированный липотоксичностью. Благотворное влияние метформина может реализовываться также через увеличение образования оксида азота [18, 20]. Благодаря отсутствию длинных гидрофобных боковых цепей ограничивается как способность препарата к
связыванию с клеточной мембраной, так и его активное накопление внутри клетки, что обусловливает низкую вероятность развития лактацидоза и высокую безопасность терапии метформином [5, 21]. Терапию препаратом начинают с назначения 500— 850 мг, принимаемых в ужин или на ночь. Для того чтобы избежать возникновения побочных явлений (диспепсических явлений, диареи, абдоминального дискомфорта), необходима постепенная титрация дозы препарата, увеличение на 500—850 мг каждую 1—2 недели, а в некоторых случаях временное снижение дозы до предыдущего уровня. При снижении дозы препарата побочные эффекты обычно исчезают. Максимальная рекомендованная доза метформина составляет 2500—3000 мг/сут в режиме 2—3 приемов. Противопоказаниями к назначению мет-формина являются нарушения функций почек (концентрация креатинина крови более 132 ммоль/л у мужчин, более 123 ммоль/л у женщин), состояния гипоксии любой природы, а также злоупотребление алкоголем. Препарат не следует назначать в период беременности и лактации.
Если метформин является препаратом, который препятствует повышению гликемии за счет подавления гепатической продукции глюкозы, то препараты сульфонилмочевины представляют собой мощные секретогены (т.е. стимуляторы секреции инсулина). Они способны усиливать секрецию инсулина, причем гликлазид (диабетон МВ, диабе-фарм), в отличие от других производных сульфо-нилмочевины, восстанавливает раннюю фазу секреции инсулина (рис. 3), что приводит не только к снижению тощаковой гликемии, но и постпранди-альной гипергликемии (рис. 4). Из рисунка 3 видно, что, в отличие от глибенкламида, гликлазид не только восстанавливает раннюю фазу секреции инсулина, но и осуществляет адекватную секрецию инсулина в зависимости от уровня глюкозы в крови, что свидетельствует о его безопасности. Таким образом, на фоне лечения гликлазидом низок риск развития гипогликемических состояний.
Метаболические нарушения при СД 2 типа формируют целый комплекс сосудистых факторов риска, в том числе артериальную гипертензию, ожирение, повышенные уровни ингибитора-1 активатора плазминогена и фибриногена, дислипидемию, характеризующуюся в основном повышенным уровнем общих триглицеридов в сыворотке крови и низким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности. С ними связаны гипергликемия, ги-перинсулинемия и инсулинорезистентность. В связи с этим неизвестные факторы риска или факторы риска, характерные для СД 2 типа, в том числе гипергликемия и инсулинорезистентность, должны быть ответственны за ускоренное развитие ангио-патии у этих пациентов.
В ходе многочисленных экспериментальных и клинических исследований было показано, что гликлазид, являясь эффективным сахароснижаю-щим препаратом, обладает также ангиопротектив-ными свойствами. По степени выраженности анти-оксидантного действия гликлазид МВ превосходит витамин С, причем при приеме других препаратов сульфонилмочевины антиоксидантные свойства не отмечены. На рисунке 4 показано, что гликлазид более выраженно замедляет окисление ЛПНП, являющихся источником свободных радикалов, повреждающих сосудистую стенку, чем витамин С. При этом глибенкламид и глипизид не обладают подобным эффектом.
Наряду с эффективными сахароснижающим и антиоксидантным эффектами получены данные, которые свидетельствуют о том, что под влиянием гликлазида снижается содержание в крови свободных радикалов, а также способность моноцитов к адгезии.
Считается, что эти и другие благоприятные свойства, оказываемые гликлазидом, обусловлены его
структурой, отличающейся от других производных сульфонилмочевины.
Большим преимуществом гликлазида является его селективное действие на АТФ-зависимые калиевые каналы, закрытие которых запускает каскад процессов, вызывающих секрецию инсулина. При этом гликлазид не оказывает подобного действия в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках сосудистой стенки, в отличие от глибенкламида. С этим связан кардиопротективный эффект гликлазида. Препарат показан лицам пожилого возраста при наличии ИБС, перенесенном инфаркте миокарда или инсульте. Подавляющее число больных СД нуждается в назначении комбинированной сахароснижаю-щей терапии. Таким образом, как следует из Консенсуса, при превышении гликированного гемоглобина 7% и более на максимальной дозе метформина и соблюдении положений изменения образа жизни следует добавить либо препарат сульфонилмочеви-ны, либо базальный инсулин. Идеальной комбинацией в этом случае является назначение комбинации метформина с гликлазидом.
В 1930 г. Лаббар ^аЬЬагге) ввел термин инкре-тин, обозначив им гормональную активность кишечника, повышающую эндокринную секрецию поджелудочной железы. Стало понятно, что островки Лангерганса регулируются тропными гормонами, как и другие гипофиззависимые железы, только инсулинотропные гормоны вырабатываются в кишечнике. Регуляция гомеостаза глюкозы в организме осуществляется сложной мультигормональной системой, включающей гормоны поджелудочной железы и гормоны инкретины. После приема глюкозы внутрь наблюдается более выраженное увеличение секреции инсулина по сравнению с тем, которое наблюдается после внутривенной инфузии глюкозы (рис. 5), сопровождающейся идентичным повышением уровня гликемии [15]. Этот эффект, названный «инкретиновым», свидетельствует о большой значимости сигналов ЖКТ в гормональной регуляции гомеостаза глюкозы. У пациентов с диабетом 2 типа наблюдается почти полная потеря ин-кретинового эффекта [7]. Около 60% постпранди-альной секреции инсулина у здоровых людей обусловлено именно эффектом инкретинов [15].
Пероральная нагрузка глюкозой вызывает гораздо более значительный инсулиновый ответ, чем внутривенное введение глюкозы, вызывающее идентичный профиль глюкозы в плазме крови, поскольку пероральная нагрузка запускает высвобождение инкретинов в разных отделах пищеварительного тракта.
Самыми важными инсулинотропными гормонами являются:
1. Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП);
Рисунок 4. Антиоксидантные свойства гликлазида МВ
1М
1И
£
С
X X
Е
■и
1
□
I
к
>........
»
в»>
НВ.7
иа.э
Р<ч>Ш
> \
\
лпнп ЛПНП+ ги-п* тнп +
Г*] гу.,>-ип НПИмйГТШП' ^г. гпипп-к-
■114«
2. Глюкагон-подобный пептид (ГПП-1) [8, 9].
Инсулинотропный эффект у здоровых лиц наиболее выражен у ГПП-1, однако его концентрация у больных СД 2 типа на прием пищи повышается недостаточно, в связи с чем страдает пиковая секреция инсулина. Вследствие этого развивается постпран-диальная гипергликемия. Необходимо отметить, что у больных СД 2 типа стимулированный уровень ГИП не отличается от здоровых, однако инсулинотропный эффект его резко снижен, в то время как у ГПП-1 дан-
ный эффект сохраняется у диабетиков. ГПП-1 имеет короткий период полужизни — около 60—90 секунд [1, 7, 10]. Элиминация ГПП-1 из циркуляции осуществляется за счет трех основных механизмов: почечной и печеночной экскреции, а также деградации в циркуляции. Под влиянием дипептидил пеп-тидазы IV (ДПП-1У) происходит его быстрая инактивация [13, 19]. Инфузия ГПП-1 приводит к снижению уровня концентрации глюкозы крови до уровня гликемии натощак [12, 22, 24]. Влияние ГПП-1 на секрецию инсулина прекращается, как только уровень гликемии снижается и приближается к нормальным значениям [19].
Клинически важным следствием зависимости эффектов ГПП-1 от уровня глюкозы крови является то, что ГПП-1 не может вызывать развития выраженной гипогликемии. Действие ГПП-1 способствует адекватному секреторному ответу р-клеток в ответ на глюкозу. Это важное свойство ГПП-1 может улуч-
Ц2Л -ил -
РНД
ЛПНИ-
I ПИ ЧНЧНП
шить способность в-кле-ток к восприятию глюкозы и их секреторный ответ на глюкозу у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе. Существует обратная зависимость между пищевой секрецией ГПП-1 и ростом инсулинорезистентности [4, 7, 16].
Другим важным физиологическим эффектом ГПП-1 является то, что он оказывает влияние на секрецию глюкагона [1, 11, 17]. ГПП-1 глюкозозависимым механизмом подавляет секрецию глюкагона панкреатическими а-клетками [17, 19].
Таким образом, ГПП-1 регулирует концентрацию глюкозы плазмы в основном за счет модулирования секреции как инсулина, так и глюкагона. ГПП-1 участвует в процессах регуляции пищевого поведения, действуя через центральные механизмы, и способствует развитию чувства насыщения [1, 4, 10].
Тот факт, что ГПП-1 в течение нескольких минут инактивируется в организме вследствие отщепления аминокислоты аланина под действием дипепти-дил пептидазы 4 (ДПП-4), особый интерес представляют ингибиторы данного фермента, позволяющие в полной мере использовать потенциал эндогенного ГПП-1. Ингибиторы ДПП-4 усиливают инсулино-тропное действие инкретинов за счет продления периода их полужизни. В ходе экспериментов введение ДПП-4 не сопровождалось побочными эффектами. Мощным и полностью обратимым ингибитором ДПП-4 является ситаглиптин (янувия). Ситаглиптин способствует повышению в крови уровня ГПП-1, который усиливает глюкозозависи-мый инсулиновый ответ. Одновременно препарат подавляет секрецию глюкагона. В исследованиях III фазы ситаглиптин изучался в плацебо-контролиру-емом исследовании как в качестве монотерапии, так и в комбинации с метформином или пиоглитазо-ном. Также было проведено клиническое исследование с использованием сульфонилмочевины в качестве препарата сравнения на фоне приема метфор-мина. Плацебо-контролируемое исследование монотерапии ситаглиптином у более 2100 пациентов СД 2 типа (НЬА1с от 6,5 до 10,0%) проводилось в течение 12, 18 или 24 недель. В 12-недельном исследовании, проводимом в Японии, в котором приняли участие 151 пациент с СД 2 типа в возрасте от 27 до 69 лет, в группе, получавшей ситаглиптин в суточной дозе 100 мг, было достигнуто снижение НЬА1с на 0,65% по сравнению с увеличением на 0,41% в
Рисунок 5. Иллюстрация эффекта инкретина
Г.1У1К|Ла [игл;;
1'. III V'.' 13 пУь
А |/| 1 в'Нинрсши-
1
Идентичный профиль Серая зона иллюстрирует инкре-
глюкозы в плазме тиновый эффект
группе плацебо. Таким образом, различие в показателях между группами в изменении содержания гли-кированного гемоглобина составило — 1,05% (р<0,001). Гликемия натощак за вычетом эффекта плацебо изменилась на 1,77 ммоль/л (р<0,001), а постпрандиальная — на 4,5 ммоль/л (р<0,001). В данном исследовании лечение ситаглиптином в дозе 100 мг пациентами переносилось хорошо, не было отмечено ни одного случая гипогликемии.
Эффективность и безопасность препарата оценивалась в ходе проведения 24-недельного, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контро-лируемого исследования III фазы применения си-таглиптина у 741 пациента СД 2 типа со средним значением НЬА1с в среднем 8,0%. Возраст пациентов, принимавших участие в исследовании, колебался от 18 до 74 лет. После вводного периода пациенты были рандомизированы на 3 группы: получавшие плацебо, получавшие ситаглиптин в дозе 100 мг однократно и получавшие ситаглиптин 200 мг однократно. В зависимости от исходного уровня НЬА1с при предварительной стратификации пациентов было выявлено более значимое снижение уровня НЬА1с у лиц с более высоким исходным уровнем этого показателя. Эффективность препарата продемонстрирована в ходе двух двойных слепых, плацебо-контролируемых, рандомизированных исследований, в которых пациентам СД 2 типа, имеющим исходный уровень НЬА1с в диапазоне от 7,0 до 10,0%, к терапии метформином (1500 и более мг/день) или пиоглитазоном (30 или 45 мг/день) добавляли ситаглиптин в дозе 100 мг 1 раз в день (или соответствующее плацебо).
В обоих исследованиях добавление ситаглипти-на к существующей терапии приводило к существенному и клинически значимому снижению НЬА1с (р<0,001 по сравнению с плацебо через 24 недели лечения). Необходимо отметить, что частота гипо-
пги медицинский
MC совет №1-2 2010
гликемии в этих исследованиях была равной той, которая наблюдалась при приеме плацебо. В целом эффект, оказываемый ситаглиптином на массу тела, оценивался как нейтральный, в отличие от препаратов сульфонилмочевины и пиоглитазона.
Таким образом, благодаря фундаментальным и клиническим исследованиям за последнее десятилетие развилось новое направление в лечении СД 2 типа, основанное на использовании инкретинового эффекта. Правильное понимание регуляции гомео-стаза глюкозы способствовало созданию новых фармакологических препаратов, улучшающих качество и продолжительность жизни больных СД. Новым перспективным подходом в лечении СД 2 типа является терапия, основанная на ГПП-1. Впервые стимуляция секреции инсулина под влиянием ГПП-1 не сопровождается гипогликемией, не вызывает прибавки веса, а в ряде случаев даже способствует его снижению [10, 22, 25]. Эффекты, полученные на
животных моделях, свидетельствуют о возможном торможении апоптоза в-клеток и усилении регенерации и неогенеза в-клеток поджелудочной железы [19]. Результаты этих экспериментов позволяют надеяться, что при СД 2 типа удастся остановить прогрессирующее снижение функциональной активности в-клеток и уменьшение их количества.
В заключение отметим, что к препарату первого выбора — метформину можно последовательно добавлять ситаглиптин (янувию) 100 мг утром и при достижении целевых показателей углеводного обмена так и продолжать лечение, при котором исключаются гипогликемические состояния. В случае если НЬА1с превышает 7%, то к двум получаемым препаратам следует добавить гликлазид, титруя дозу последнего под контролем гликемии до достижения целевых показателей углеводного обмена.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ahren B. GLP-1 and extra-islet effects // Horm Metab Res. 2004; 36 (11—12): 842—5.
2. Alessi M.C., Juhan-Vague I. PAI-1 and the metabolic syndrome: the links, causes and consequences // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2006; 26(10): 2200 — 7.
3. An D., Kewalramani G., Chan J.K. et al. Metformin influences cardiomyocyte cell death by pathways that are dependent and independent of caspase-3. // Diabetologia. 2006; 49(9): 2174—84.
4. Aronoff S.L., Berkowitz K., Shreiner B. et al. Glucose metabolism and regulation: beyond insulin and glucagon // Diabetes Spectrum. 2004;17: 183—190.
5. Bailey C.J., Turner R.C. Metformin. // N Engl J Med. 1996; 334: 574—9.
6. Chen X.L., Panek K., Rembold C.M. Metformin relaxes rat tail artery by repolarization and resultant decreases in Ca2+ influx and intracellular [Ca2+]. // J Hypertens. 1997; 15: 269—74.
7. D'Alessio D.A., Vahl T.P. Glucagon-like peptide 1: evolution of an incretin into a treatment for diabetes. // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004;286: E882-E90.
8. Daskalopoulou S.S., Mikhailidis D.P., Elisaf M.: Prevention and treatment of the metabolic syndrome. // Angiology 2004; 55(6): 3145—52.
9. De Aquiar L.G., Bahia L.R., Villela N. // Metformin improves endothelial vascular reactivity in first-degree relatives of type diabetic patient with metabolic syndrome and normal glucose tolerance. // Diabetes Care 2006; 29(5): 1083—9.
10. Drucker D.J. Biological action and therapeutic potenctial of the glucagon-like peptides. // Gastroenterology 2002; 122: 531—44.
11. Drucker D.J. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes //Diabetes Care. 2003;26: 2929—40.
12. Dungan K., Buse J. B. Glucagon-like peptide 1-based therapies for type 2 diabetes: a focus on exenatide. // Clinical diabetes 2005; 23: 56—62.
13. Egan J.M., Meneilly G.S., Elahi D. Effects of 1-mo bolus subcutaneous administration exentid-4 in type 2 diabetes. // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003;284: E 1072-E 79.
14. Grand P.J. Beneficial effects of metformin on hemostasis and vascular function in man. // Diabetes Meteb.2003; 29: 6S45—52.
15. Grundy S.M., Chair; Cleeman J.I., Daniels S.R. et al Diagnosis and Management of the Metabolic Syndrome. // Circulation. 2005; 112: 2735—52.
16. Holst J.J., Gromada J. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans. // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004;287: E 199E 206.
17. Holst J.J. Treatment of type 2 diabetes mellitus based on glucagons-like peptide-1. // Expert Opin Investig Drugs. 1999; 8(9): 1409—15.
18. Katakam P.V., Ujhelyi M.R., Hoenig M., Miller A.W. Metformin improves vascular function in insulin-resistant rats. // Hypertension 2000; 35: 108—12.
19. Kieffer T.J., Habener J.F. The glucagon-like peptides // Endocrine Reviews 1999; 20(6): 876—913.
20. Kim Y.W., Park S.Y., Kim J.Y., Huh .JY. Metformin Restores the Penile Expression of Nitric Oxide Synthase in High Fat-Fed Obese Rats. // J Androl. 2007; 26(3): 34 —8.
21. Kirpichnikov D., McFarlane S.I., Sowers J.R., Metformin: An Update //Ann Intern Med 2002; 137: 25 —33.
22. Kreymann B., Williams G., Ghatei M.A. Glucagon-like peptide 1 (7-36): a physiological incretin in man. // Lancet 1987; 2: 1300—4.
23. Mamputu J.C., Wiernsperger N.F., Renier G.A. Antiatherogenic properties of metformin: the experimental evidence. // Diabetes Metab. 2003; 29: 6S71—6.
24. McIntyre N., Holdsworth C.D., Turner DS. Intestinal factors in the control of insulin secretion. // J Clin Endocrinol 1965; 25: 1317—24.
25. Nauck M.A., Baller B., Meier J.J. Gastric inhibitory polypep-tide and glukagon-like peptide in the pathogenesis of type 2 diabetes. // Diabetes. 2004; 53(3): 190—6.
26. Ouslimani N., Mahrouf M., Peynet J. et al. Metformin reduces endothelial cell expression of both the receptor for advanced glycation end products and lectin-like oxidized receptor 1. // Metabolism 2007; 56(3): 308—13.
27. Scarpello J.H.B. Improving survival with metformin: the evidence base today. // Diabetes Metab. 2003; 29: 6S36—43.
28. Topcu S., Tok D., Caliskan M. Metformin therapy improves coronary microvascular function in patient with polycystic ovary syndrom and insulin resistence. // Clin Endocrinol (Oxf) 2006; 65 (1): 75—80.
