CC BY
56
ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
Максимальное снижение риска развития гипогликемии при проведении терапии вилдаглиптином: клинический опыт, механизмы и значение при сахарном диабете типа 2
С. Дежаже1, А. Швайцер2
1 Novartis Pharma S.A.S., Руэль-Мальмезон, Франция
2 Novartis Pharma AG, Базель, Швейцария
Судить об истинной частоте развития гипогликемии при сахарном диабете типа 2, опираясь лишь на приводимые в литературе данные, достаточно сложно - главным образом из-за их сильной вариабельности. Тем не менее, можно говорить о том, что гипогликемия диагностируется чаще, чем принято полагать. При этом, несмотря на то, что большинство эпизодов гипогликемии при сахарном диабете типа 2 считаются «легкими», клиническое значение их достаточно велико. Нельзя забывать и о тяжелых эпизодах гипогликемии, которые также могут диагностироваться при сахарном диабете типа 2. Однако, несмотря на недавно проведенное исследование, вызвавшее оживленные дискуссии о возможной роли тяжелой гипогликемии в развитии осложнений и летальности при сердечнососудистых заболеваниях, убедительных данных о роли таких эпизодов в поражении сердечнососудистой системы нет.
Добиться оптимального гликемического контроля, с тем чтобы не допустить развития гипогликемии и снизить риск развития осложнений в отдаленные сроки, при лечении сахарного диабета типа 2 трудно. Для успешного лечения необходим тщательный подбор терапии начиная с ранней стадии заболевания, чтобы по возможности сохранить механизмы контррегуляции уровня глюкозы в крови. В этом отношении достаточно эффективен ингибитор дипептидилпептидазы-4 вилдаглиптин. Он позволяет снизить риск развития гипогликемии до минимума, обеспечивая удовлетворительный контроль уровня глюкозы в крови. На данный момент накоплен большой клинический опыт применения вилдаглиптина. Ранее были опубликованы данные о результатах лечения этим препаратом на всех стадиях сахарного диабета; был доказан низкий риск развития гипогликемии и изучены механизмы его действия.
Ключевые слова:
гипогликемия, сахарный диабет типа 2, вилдаглиптин
Minimizing the risk of hypoglycemia with vildagliptin: clinical experience, mechanistic basis, and importance in type 2 diabetes management
S. Dejager1, A. Schweizer2
Novartis Pharma S.A.S., Clinical Research & Development, Rueil-Malmaison, Francee
2Novartis Pharma AG, Postfach, Basel, Switzerland
Even if the true incidence of hypoglycemia in type 2 diabetes mellitus (T2DM) remains diffcult to estimate, with highly variable rates reported in the literature, it is likely more common than previously thought. While most hypoglycemic episodes in T2DM are considered "mild", they still have a substantial clinical impact. Severe hypoglycemia also exists in T2DM, with recent landmark studies prompting much debate about the potential role of severe hypoglycemia in cardiovascular morbidity and mortality, even though there is currently no defnitive evidence for causality.
The challenge in the treatment of T2DM remains the achievement of optimal glycemic control to lower
the risk for Long-term complications while avoiding hypoglycemia. Successful treatment strategies should therefore include careful selection of therapies to prevent hypoglycemia, starting early in the disease management process, in order to best preserve counterregulation. The dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, vildagliptin, is a good treatment option to minimize the risk of hypoglycemia over time, while maintaining good glucose control. Extensive clinical experience is available for vildagliptin, with data published for all stages of the condition and with the low hypoglycemic potential stemming from a solid mechanistic basis.
Key words:
hypoglycemia, type 2 diabetes mellitus, vildagliptin
17
ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
ГИПОГЛИКЕМИЯ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ ТИПА 2:
ОПРЕДЕЛЕНИЕ, ЧАСТОТА, ТЯЖЕСТЬ, СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА
Гипогликемия у больных сахарным диабетом типа 2 (СД2) наблюдается часто. Как правило, она развивается на фоне лечения препаратами, повышающими уровень инсулина в крови, без учета уровня глюкозы в крови (производные сульфонилмочевины, глиниды, способствующие усилению секреции инсулина, инъекции экзогенного инсулина). При этом единого мнения о том, что следует считать гипогликемией, нет [1], равно как и ее стандартного определения [2], данного авторами, проводившими клинические исследования, посвященные гипогликемии у больных сахарным диабетом (СД).
Рабочая группа по гипогликемии [3] Американской диабетической ассоциации дала следующее определение гипогликемии: «Всякое патологическое снижение уровня глюкозы в плазме крови, представляющее потенциальную угрозу для пациента» при нормальной нижней границе концентрации глюкозы в крови 70 мг/дл или 3,9 ммоль/л (независимо от того, проявляется это снижение клинической симптоматикой или нет), ниже которой срабатывают регуляторные физиологические механизмы, активирующие поведенческую защитную реакцию, направленную на быстрый прием углеводов. В то же время Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA - European Medicines Agency) в комментариях к руководству по клиническим исследованиям лекарственных препаратов, применяемых при лечении СД (2006), при оценке гипогликемическо-го риска различных схем лечения определяет гипогликемию как снижение уровня глюкозы в плазме крови <3 ммоль/л, что требует более чувствительных методов выявления клинически значимой гипогликемии [1]. Важно отметить, что в недавно проведенных исследованиях тяжелая гипогликемия определялась как эпизод снижения уровня глюкозы в крови, с которым больной не в состоянии справиться самостоятельно и нуждается в посторонней помощи. Такое определение менее субъективно и, возможно, более надежно [1, 4].
Эпизоды легкой гипогликемии, с которой больные могут справиться самостоятельно, наблюдаются чаще, чем тяжелые. Тем не менее, данные об их частоте занижены, так как большинство больных при обращении к врачу не сообщает о таких эпизодах в анамнезе, полагая, по-видимому, что их нельзя устранить [1], поэтому в будущем для получения более точных сведений о частоте развития гипогликемии у больных целесообразно проводить опрос родственников больных и их близких людей [1, 5, 6]. Учитывая возможную неточность данных, результаты проведенного в Европейском союзе наблюдательного исследования показали, что лег-
кие эпизоды гипогликемии фиксировались более чем у трети больных [7, 8]. При этом не следует забывать о возможных клинических последствиях эпизодов легкой гипогликемии, более подробно о них будет сказано ниже. Плохо и то, что со временем больной перестает замечать обычные сигнальные симптомы, появляющиеся при повторных эпизодах легкой гипогликемии. Причина заключается в том, что предшествующие эпизоды постепенно приводят к притуплению регулятор-ных нейроэндокринных реакций, и больные перестают чувствовать сами эпизоды легкой гипогликемии. Недавно было показано, что даже после одного относительно нетяжелого эпизода гипогликемии со снижением уровня глюкозы лишь до 3,3+0,1 ммоль/л при СД2 средней тяжести может наблюдаться снижение защитных механизмов [9], что повышает риск развития тяжелых эпизодов гипогликемии и замыкания порочного круга [2].
При прогрессировании СД учащаются эпизоды тяжелой гипогликемии [10, 11]. Также они учащаются по мере увеличения длительности инсулинотера-пии [12]. Наблюдательное исследование по изучению гипогликемии, проведенное в Великобритании, показало, что у больных СД2, длительность инсулиноте-рапии у которых превышает 5 лет, частота развития легкой и тяжелой гипогликемии достигает частоты, наблюдаемой у больных СД1. Раннее начало инсули-нотерапии при СД2 также приводит к значительному увеличению частоты развития эпизодов тяжелой гипогликемии (7% больных, наблюдение велось около 9 мес), которая по существу оказалась такой же, как и у больных СД2, проходивших терапию производными сульфонилмочевины [13].
При лечении производными сульфонилмочевины основными факторами риска развития тяжелой гипогликемии являются возраст (чем старше, тем выше риск) и снижение функции почек. По данным шотландской обобщенной базы данных DARTS (Diabetes Audit and Research in Tayside Scotland) и MEMO (Medicines Monitoring Unit), у больных, пролеченных производными сульфонилмочевины, очень тяжелые эпизоды гипогликемии (случаи, требующие проведения неотложной терапии участковым или семейным врачом, вызова скорой помощи, проведения неотложной терапии в больнице или обращения за лечением в отделение неотложной помощи) ежегодно наблюдались в 0,8% случаев [14].
По данным недавно проведенного в европейских странах наблюдательного поперечного исследования RECAP-DM (Real-Life Effectiveness and Care Patterns of Diabetes Management), длившегося более одного года, у 5-6% больных СД2 возникают тяжелые эпизоды гипогликемии, требующие оказания медицинской помощи. [7] По данным другого наблюдательного поперечного многоцентрового исследования, проведенного
1B
во Франции [8], в ходе 6-месячного наблюдения за больными СД2, пролеченными сочетанием метформи-на и сульфонилмочевины, тяжелая гипогликемия наблюдалась в 4% случаев. При этом следует отметить, что производные сульфонилмочевины не равноценны в отношении риска развития гипогликемии: более старые препараты с длительным периодом полувыведения (глибурид (глибенкламид) или хлорпропамид) ассоциированы с более высоким риском, чем производные сульфонилмочевины II и III поколения (гликлазид и глимепирид) [1]. Даже среди недавних препаратов диамикрон (гликлазид) в виде таблеток с модифицированным высвобождением (исследование MR) при сравнении его действия с глимепиридом (исследование GUIDE) достоверно реже вызывал развитие гипогликемических эпизодов, по эффективности не уступая глимепириду [15]. Это усиливает неоднородность результатов оценки частоты гипогликемии, получаемых при проведении эпидемиологических исследований.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ГИПОГЛИКЕМИИ
Гипогликемия может повлечь за собой целый ряд неблагоприятных последствий, которые могут отрицательно сказаться на эффективности гликемического контроля. Наиболее существенные из этих последствий описаны ниже.
Даже эпизоды нетяжелой гипогликемии могут отрицательно сказаться на эффективности гликемического контроля в отдаленной перспективе.
Наряду с клиническими последствиями, обусловленными эпизодами тяжелой гипогликемии (особенно это касается пожилых и ослабленных больных), эпизоды легкой гипогликемии также способны оказывать значимое отрицательное воздействие как на психологическое состояние больных, так и на контроль уровня глюкозы в крови. С точки зрения клинических проявлений и последствий эпизодов гипогликемии, в присутствии больных не следует пользоваться таким понятием, как «эпизод легкой гипогликемии», во избежание снижения их желания и готовности принимать назначенные препараты (больные могут пропускать либо самостоятельно снижать дозу). Также такое определение может привести к недостаточной приверженности к соблюдению диеты («защитное заедание» и перекусы для предупреждения гипогликемии) и режима физических упражнений. Иначе в конечном итоге может появиться нежелательная прибавка в массе тела, препятствующая проведению адекватной терапии - основной цели коррекции образа жизни при лечении СД2. И это при том, что примерно 80-90% больным необходимо сбросить лишний вес [16].
ВЛИЯНИЕ СТРАХА
Если сравнить важность для пациента устранения острых клинических проявлений гипогликемии в данный момент и необходимость проведения профилактики осложнений в отдаленном периоде, устранение острых клинических проявлений может показаться больному намного более важным, чем профилактика будущих осложнений [6]. Симптомы эпизодов гипогликемии, ее отрицательные последствия, а также значительная вариабельность уровня глюкозы в крови и потребность в посторонней помощи могут стать источником тревоги и страха, также способного повлиять как на частоту эпизодов гипогликемии, так и на эффективность проводимого лечения СД [6, 17]. Страх перед эпизодами гипогликемии негативно сказывается на состоянии больного СД и его качестве жизни, что нередко приводит к недостаточной приверженности лечению в результате несоответствия ожидаемого эффекта и полученных результатов [7, 18-20]. В исследовании, проведенном в Кардиффе (Великобритания) путем почтового опроса лиц с подтвержденным диагнозом СД [20], было показано, что гипогликемия приводит к повышению уровня страха, негативно влияющего на уровень жизни больных (для оценки был использован индекс качества жизни - EQ-5D-index). Результаты другого исследования (исследование RECAP-DM) показали, что гипогликемия также связана со значительным снижением степени удовлетворенности больных лечением, равно как и приверженности их к лечению [7].
ВЛИЯНИЕ ГИПОГЛИКЕМИИ НА КАЧЕСТВО ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ
Многочисленные исследования показали, что гипогликемия существенно снижает самочувствие больных СД и качество их жизни [7, 8, 18, 19]. По мере увеличения частоты и степени тяжести эпизодов гипогликемии отмечалось все большее снижение качества жизни, что также было показано целым рядом других исследований, в том числе наблюдательным исследованием, проведенным во Франции [8], при котором гипогликемия приводила к выраженному снижению качества жизни больных (был использован индекс качества жизни -EQ-5D-index). Этот вывод был сделан исходя из суммарного балла, определенного по шкале тревоги, депрессии и боли.
ВЛИЯНИЕ ГИПОГЛИКЕМИИ НА СТОИМОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ
Данные относительно влияния гипогликемии на стоимость лечения СД достаточно скудные. Большинство исследований, посвященных этому вопросу, были
19
ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
проведены в Швеции, Германии, Франции и Великобритании и, очевидно, должны быть продолжены. Полученные на сегодняшний день результаты свидетельствуют о том, что эпизоды гипогликемии, особенно тяжелой, приводят к существенному прямому и непрямому увеличению расходов по уходу за больным и снижению производительности труда больного [14, 19, 21-23]. Например, в исследовании, проведенном в Великобритании, экономические потери, связанные с эпизодами тяжелой гипогликемии при СД2 (без учета расходов на терапию осложнений, а также расходов, связанных с нетрудоспособностью, - производственные потери) составили примерно 7,4 млн фунтов стерлингов [14]. По данным еще одного исследования, длившегося более 6 нед, эпизоды тяжелой гипогликемии привели к потере в среднем 8,6 рабочих дня на 1 больного СД2 [18]. По данным исследования, проведенного в Германии, издержки, связанные с эпизодами гипогликемии, у больных СД2, оказались существенно выше, чем при СД1. Это объясняется более длительным периодом госпитализации, связанным с более старшим возрастом больных СД2, наличием сопутствующих заболеваний и приемом большого количества различных препаратов для лечения этих заболеваний [23].
РИСК РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ И ЛЕТАЛЬНОСТЬ
Другие негативные последствия гипогликемии состоят в том, что она повышает частоту развития сердечнососудистых осложнений и летальность [24]. Механизмов такого влияния несколько. Давно известно, что гипогликемия сама по себе является фактором риска развития нарушений ритма сердечных сокращений [25-27]. По данным недавнего исследования [28], гипогликемия приводит к нарушению автономной функции сердца, в том числе снижению барорефлекса, реализуемого при участии блуждающего нерва, что способствует повышению риска развития сердечно-сосудистых осложнений и летальности больных СД. Кроме того, гипогликемия участвует в развитии ишемии миокарда [29, 30] и повышает риск тромбообразования [31].
Необычные данные, полученные в исследования ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) [2], привели к оживленным дискуссиям среди ученых, главной темой которых была роль гипогликемии в повышении риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Ретроспективный анализ результатов этого исследования [32] подтвердил, что эпизоды тяжелой гипогликемии, очевидно, повышали риск смерти как при обычной, так и при интенсивной терапии больных СД и не могли быть причиной такой разницы между обеими группами. Более высокая летальность была отмечена
у больных, уровень глюкозы у которых с трудом поддавался контролю даже при повышении интенсивности проведения сахароснижающей терапии [33].
ГИПОГЛИКЕМИЯ У НАИБОЛЕЕ УЯЗВИМЫХ (ПОЖИЛЫХ И ОСЛАБЛЕННЫХ) БОЛЬНЫХ
У пожилых больных гипогликемию распознать особенно трудно, так как у них чаще отмечаются спутанность сознания, дезориентация и нейрогликопениче-ские симптомы, которые могут симулировать другие заболевания и состояния. Кроме того, у пожилых больных СД2 чувствительность к эпизодам значительно снижена. Они не ощущают симптомы гипогликемии, у них увеличено время ответной время реакции и снижена способность совершать адекватные действия, что в значительной мере способствует повышению вероятности развития эпизодов тяжелой гипогликемии [34]. Не стоит забывать и о том, что эпизоды тяжелой гипогликемии в этой возрастной группе ассоциированы с развитием более серьезных осложнений, включая риск падения и высокую летальность [1, 35]. По данным недавно проведенного когортного исследования у пожилых больных СД2, при сроке наблюдения до 27 лет один или много эпизодов тяжелой гипогликемии в анамнезе были ассоциированы с повышенным риском постепенного развития деменции (относительный риск, скорректированный с учетом влияния потенциально вмешивающихся факторов 1,94; доверительный интервал 95%: 1,42-2,64 для больных с 3 или более эпизодами) независимо от эффективности проведения гликемического контроля, лечения или сопутствующих заболеваний [36]. В целом, при лечении пожилых больных с поздней стадией СД2 следует помнить о повышенном риске развития гипогликемии, уделяя этому вопросу больше внимания.
НЕОБХОДИМОСТЬ РАННЕГО НАЗНАЧЕНИЯ ТЕРАПИИ ДЛЯ МАКСИМАЛЬНОГО СНИЖЕНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ ГИПОГЛИКЕМИИ
Для достижения оптимального гликемического контроля необходимо не только начать терапию как можно раньше, но и постараться с самого начала снизить частоту эпизодов гипогликемии. Действительно, в настоящее время известно, что интенсивное лечение следует назначать уже на ранней стадии заболевания, чтобы воспользоваться преимуществом так называемого эффекта продленного действия (или метаболической памяти), как это было показано в недавнем 10-летнем исследовании UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), проведенном среди больных СД [37].
20
Важно не допускать развития гипогликемии уже на самой ранней стадии диабета, как можно дольше сохраняя механизмы контррегуляции, поддерживающие гомеостаз глюкозы [9].
В недавно проведенном исследовании было показано, что интенсивная комбинированная терапия перораль-ными препаратами и гипогликемия в анамнезе вызывали притупление защитных физиологических механизмов, препятствующих развитию в дальнейшем гипогликемии у больных СД2 в относительно раннем периоде заболевания (первые 6 лет) [9]. Через 6 мес агрессивной саха-роснижающей терапии (тройная пероральная терапия) у этой группы больных с весьма слабым гликемическим контролем (уровень гликированного гемоглобина HbAlc составил 10,2%) нормализация уровня HbAlc (6,7%) привела к повышению частоты эпизодов гипогликемиии до 3,2 на 1 больного в месяц и притуплению симпато-адреналового механизма контррегуляции уровня глюкозы в крови [9]. S.A. Amiel [1] и P.E. Cryer [10], обсудив эти данные, пришли к выводу, что эффективный контроль уровня глюкозы в крови необходим уже на ранних этапах заболевания, при этом особо важно свести частоту эпизодов гипогликемии к минимуму, препятствуя нарушению механизмов контррегуляции, поддерживающих гомеостаз глюкозы в крови [38].
КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ВИЛДАГЛИПТИНА НА ВСЕХ СТАДИЯХ САХАРНОГО ДИАБЕТА ТИПА 2
Ингибиторы ди пептид ил пептидазы-4 (ДПП-4) связываются с ферментом, ингибируя его активность. ДПП-4 расщепляет и инактивирует 2 основных инкретина: глю-кагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). Эти инкретины имеют короткий период полураспада и представляют собой гормоны, высвобождаемые в кишечнике в ответ на прием пищи. Они вызывают дополнительную секрецию инсулина в ответ на пероральную нагрузку глюкозой по глюкозозависимому механизму (в отличие от неконтролируемой секреции гормона в ответ на прием производных сульфонилмочевины и глидинов). Такого рода глюкозозависимый механизм достаточно надежен, он предупреждает гиперсекрецию инсулина даже при повышенном уровне инкретинов и отсутствии повышенного уровня глюкозы. При этом терапия, основанная на инкретинах, как правило, ассоциирована с довольно низким гипогликемическим риском и нормальной массой тела. Это отчасти объясняется тем, что больные меньше прибегают к «защитному заеданию» в целях предотвращения развития гипогликемии. В отличие от агонистов рецепторов ГПП-1, ингибиторы ДПП-4 пролонгируют физиологическую активность и усиливают действие эндогенных инкретинов [39].
Ингибитор ДПП-4 вилдаглиптин был изучен в ходе проведения длительной программы клинических исследований, продемонстрировавших безопасность и хорошую переносимость препарата, а также обеспечение им хорошего гликемического контроля как при моно-, так и при комбинированной терапии. Риск развития гипогликемии при этом оставался достаточно низким. Во всех клинических исследованиях в III фазе гипогликемию определяли как симптомокомплекс, указывающий на низкий уровень глюкозы в крови (эквивалентный уровню, не превышающему 3,1 ммоль/л глюкозы в плазме крови) и подтвержденный результатом анализа, выполненного самим больным [40]. Под тяжелой гипогликемией понималось такое снижение уровня глюкозы в крови, при котором больному требовалась посторонняя помощь.
МОНОТЕРАПИЯ ВИЛДАГЛИПТИНОМ: РАННЯЯ СТАДИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА/ЛЕГКАЯ ГИПЕРГЛИКЕМИЯ
У лиц, не страдающих СД (нормогликемия), вилдаглиптин не стимулирует секрецию инсулина и не снижает уровень глюкозы в крови. Однако действие вил-даглиптина на уровни инкретина и функцию островков Ландгерганса при СД2 отмечается уже при снижении толерантности к глюкозе или нарушенной гликемии натощак [41, 42]. В 12-недельном исследовании среди 179 больных с повышенным уровнем глюкозы в крови натощак, ежедневно получавших вилдаглиптин в дозе 50 мг 1 раз в сут или плацебо, было выявлено снижение колебаний в уровне глюкозы после еды на 32% без признаков развития гипогликемии [41]. Аналогично в III фазе клинических исследований у больных СД2 в ранней стадии и при легкой гипергликемии (средний базовый уровень HbA1c 6,7%, n=306) при повышенном риске развития гипогликемии проведение сахароснижающей терапии вилдаглиптином в течение одного года (ежедневно в дозе 50 мг) показало статистически значимую разницу в уровне HbA1c (0,3%) по сравнению с группой плацебо. При этом у больных, получавших вилдаглиптин, эпизодов гипогликемии не отмечалось [43]. Отсутствие гипогликемии даже более примечательно, если учесть, что возраст примерно половины рандомизированных больных был более 65 лет, т.е. они относились к категории лиц, особо уязвимых для развития гипогликемии. Более того, ни у одного больного при продолжении терапии вилдаглиптином в течение еще одного года гипогликемия не развилась, при этом продолжал улучшаться гликеми-ческий контроль (статистически достоверная разница в 0,5% по сравнению с группой, получавшей плацебо). При этом у больных, получавших плацебо, было отмечено два эпизода гипогликемии в течение 2-летнего периода исследования [44].
21
ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
201
16-
12'
О'
Больные с одним или более эпизодом гипогликемии
16,2
1,7
о д
о
эе э к
ои
£ <
о
600 500 400 зоо-2001000
Эпизоды гипогликемии
554
39
Юн
Эпизоды тяжелой гипогликемии
10
о д
о
эе э к ои
£ f=
о
4-
о-
Вилдаглиптин в дозе 50 мг 2 раза в сут + метформин
□
Глимепирид до 6 мг в сут ежедневно + метформин
Рис. 1. Частота и тяжесть эпизодов гипогликемии при лечении вилдаглиптином и глимепиридом по результатам наблюдения, длившегося 1 год (группа больных, получавших вилдаглиптин, - п=1389, получавших глимепирид, - п=1383) [60].
Примечание. * - p<0,01 между группами.
Приводится с изменениями из: Ferrannini E., Fonseca V., Zinman B. et al. Fifty-two-week efficacy and safety of vildagliptin vs. glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin monotherapy // Diabetes Obes. Metab. -2009. - Vol. 11. - Р. 157-166.
ТЕРАПИЯ ВИЛДАГЛИПТИНОМ БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2
В III фазе нескольких клинических исследований оценивали монотерапию вилдаглиптином среди больных с более продвинутой стадией СД по сравнению с больными, о которых говорилось в предыдущем разделе, все еще получавшими вилдаглиптин (средний базальный уровень гликированного гемоглобина НЬА1с составил 8,4-8,7%). В этих 8 исследованиях, длившихся от 24 нед до 2 лет, изучали эффективность монотерапии ДПП-4 вилдаглиптином [45-52]. Эпизодов тяжелой гипогликемии выявлено не было, а частота эпизодов легкой - была очень низкой (0-0,7% при терапии вилдаглиптином в дозе 100 мг/сут), несмотря на значительное снижение (в среднем на 1%) уровня НЬА1с. Особый интерес представляет исследование эффективности монотерапии вилдаглип-тином среди пожилых больных в возрасте старше 65 лет (средний возраст - 71 год), у которых средний уровень НЬА1с после 24-недельной терапии вилдаглиптином, принимаемым ежедневно в дозе 100 мг, снизился до 7,1%, а при терапии метформином (1500 мг/сут) — до 7,0% от исходного уровня: 7,8 и 7,7% соответственно [53]. Но несмотря на низкий средний уровень НЬА1с, достигнутый в конечной точке у этой уязвимой категории больных, частота эпизодов гипогликемии в обеих группах больных была достаточно низкой. Причем у пожилых больных, лечившихся вилдаглиптином, гипогликемия не наблюдалась, в то время как у двух пожилых больных, получавших метформин, был отмечен эпизод легкой гипогликемии [53]. Благоприятный гипогликемический профиль среди
пожилых больных СД, получающих вилдаглиптин, также выявлен при объединенном анализе результатов лечения 374 больных в возрасте от 65 лет и старше (средний возраст - 70 лет), ранее не получавших сахароснижаю-щие препараты, при назначении им монотерапии вилдаглиптином [54]. Несмотря на снижение уровня HbAlc на 1,2% (исходный уровень составил 8,3%), гипогликемия отмечалась лишь у 0,8% пожилых больных, получавших вилдаглиптин. При этом все эпизоды гипогликемии были легкими [54].
Недавно были опубликованы данные, полученные в ходе клинических исследований терапии вилдаглиптином больных СД2 в возрасте старше 75 лет, проходивших II и III фазы клинических исследований. Ни у одного из них не было отмечено эпизодов гипогликемии (в том числе эпизодов тяжелой гипогликемии) [55].
КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ВИЛДАГЛИПТИНОМ И ДРУГИМИ ПЕРОРАЛЬНЫМИ САХАРОСНИЖАЮШИМИ ПРЕПАРАТАМИ
Комбинированная терапия с метформином
В III фазе нескольких клинических исследований, длившихся от 24 нед до 2 лет, вилдаглиптин назначали в дополнение к терапии метформином. В большинстве этих исследований исходный уровень HbAlc был равен примерно 8,4%, эпизоды тяжелой гипогликемии отсутствовали, а частота эпизодов легкой гипогликемии была очень низкой (0,3-1,0% при дозе ДПП-4 вилдаглиптина
22
100 мг/сут) [56-59] и сопоставимой с частотой эпизодов гипогликемии при монотерапии вилдаглиптином. Как и в упомянутых выше группах больных, получавших монотерапию вилдаглиптином, в клинических исследованиях вилдаглиптин также назначали больным СД2 с легкой гипергликемией, т.е. с повышенным риском развития гипогликемии при лечении сахароснижающими препаратами, назначаемыми в дополнение к метформину; это наиболее релевантная группа больных для оценки гипогликемического риска терапии. В этом клиническом исследовании приняли участие 2789 больных, ранее получавших максимально переносимую дозу метформина. Исходный уровень НЬА1с был равен 7,3%. Все они были рандомизированы на 2 группы, причем одна из них получала вилдаглиптин в дозе 50 мг 2 раза в сут, другая -глимепирид в дозе до 6 мг/сут в течение 1 года [60]. Эффективность такой терапии в обеих группах была одинаковой (к концу первого года средний уровень НЬА1с был равен соответственно 6,75 и 6,71%). При этом в группе вилдаглиптина наблюдалось значительное снижение частоты и тяжести эпизодов гипогликемии. Гипогликемия наблюдалась у 1,7% больных, получавших вилдаглиптин (39 эпизодов), по сравнению с 16,2% при лечении глимепиридом (554 эпизода) (р<0,01). Количество эпизодов тяжелой гипогликемии составило соответственно 0 и 10 (р<0,01). Из-за развития гипогликемии лечение в рамках клинического исследования прекратили соответственно 0 и 11 больных (рис. 1) [60].
Эти результаты были подтверждены после еще одного года лечения [61]. Следует отметить, что такого рода благоприятное влияние на частоту и тяжесть эпизодов гипогликемии отмечалось в течение 2 лет на большой группе пожилых больных (п=789). У 2,1% больных, получавших вилдаглиптин, был отмечен по меньшей мере один эпизод гипогликемии (всего 18 эпизодов), в то время как в группе, получавшей глимепирид, эпизоды гипогликемии были отмечены у 17,5% у больных (всего 202 эпизодов) (р<0,001) [61]. Нейрогликопенические симптомы при подтвержденной гипогликемии в ходе терапии вилдаглиптином наблюдались значительно реже, чем при лечении глимепиридом. Состояния спутанности сознания/дезориентации, головокружения/ нарушения равновесия/дистазии (неустойчивости), тошноты/недомогания/обморока у больных, получавших вилдаглиптин, выявлены не были, в то время как при лечении глимепиридом частота этих симптомов составила соответственно 34, 45 и 25 (табл. 1) [61].
Эффективность вилдаглиптина также была изучена среди больных СД2, ранее не получавших медикаментозной терапии (исходный уровень НЬА1с 8,7%). При комбинированной терапии фиксированными дозами вилдаглиптина и метформина, проводимой в течение 24 нед (50 мг вилдаглиптин 2 раза в сут + метформин в малых (500 мг 2 раза в сут) либо в больших (1000 мг
2 раза в сут) дозах), эпизоды гипогликемии отсутствовали, несмотря на существенное снижение уровня НЬА1с в крови (на 1,6 и 1,8% соответственно) [52].
Данные о применении других ингибиторов ДПП-4 и аналогов ГПП-1 в сочетании с метформином подтверждают более благоприятный гипогликемический профиль терапии на основе аналогов ГПП-1 [62]; или например, при сравнении с сульфонилмочевиной, назначаемой в дополнение к метформину, частота эпизодов гипогликемии при лечении ситаглиптином составила 5%, а при лечении глипизидом 32% [63].
Таблица 1. Симптомы, ассоциированные с гипогликемией при двухлетнем лечении вилдаглиптином и глимепиридом
Количество эпизодов
Симптом вилдаглиптин (n=1553) глимепирид (п-61)
Спутанность сознания, дезориентация 0 34
Головокружение/ нарушение равновесия/ неустойчивость 0 45
Недомогание/обморок 0 25
Расстройство зрения 3 71
Примечание. В таблице перечислены наиболее значимые симптомы, наблюдаемые при подтвержденных эпизодах гипогликемии (нейрогликопения).
Публикуется с изменениями из: Matthews D.R., Dejager S., Ahren B. et al. Vildagliptin add-on to metformin produces similar efficacy and reduced hypoglycaemic risk compared with glimepiride, with no weight gain: results from a 2-year study// Diabetes Obes. Metab. - 2010. - Vol. 12. - Р. 780-789.
Комбинированная терапия с тиазолидиндионами
Частота развития гипогликемии у больных, получающих вилдаглиптин (50 мг ежедневно или 2 раза в сут) в дополнение к терапии пиоглитазоном (<0,6%), была довольно низкой (ниже, чем при назначении плацебо в дополнение к терапии пиоглитазоном, - 1,9%) [64]. Эпизодов тяжелой гипогликемии отмечено не было. При проведении 24-недельного исследования уровень НЬА1с у больных, получавших терапию вилдаглиптином, снизился примерно на 1,0%. Аналогичный гипогликемический профиль был отмечен при начальной комбинированной терапии вилдаглиптином и пиоглитазоном больных СД2, ранее не получавших медикаментозной терапии (исходный уровень НЬА1с 8,7%) [46]. Уровень НЬА1с снизился на 1,9% (при дозе вилдаглиптина
23
ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
100 мг ежедневно + пиоглитазон в дозе 30 мг ежедневно) и на 1,7% (при дозе вилдаглиптина 50 мг ежедневно + пиоглитазон 15 мг ежедневно) при частоте эпизодов гипогликемии соответственно 0,7 и 0%, т.е. был отмечен только один эпизод легкой гипогликемии [46].
Комбинированная терапия с производными сульфонилмочевины
При добавлении вилдаглиптина к терапии сульфо-нилмочевиной (глимепирид в дозе 4 мг ежедневно) в 24-недельном исследовании уровень НЬА1с при терапии вилдаглиптином (в дозе 50 мг ежедневно и в дозе 50 мг 2 раза в сут) снизился с 8,5 до 0,6%, в то время как при назначении плацебо уровень НЬА1с повысился на 0,1% [65]. Частота эпизодов гипогликемии была низкой, но несколько выше в группе, получавшей вил-даглиптин в дозе 50 мг 2 раза в сут (3,6%), чем в группе, получавшей вилдаглиптин в дозе 50 мг ежедневно (1,2%) или плацебо (0,6%). Все эпизоды гипогликемии при терапии вилдаглиптином были легкими, в то время как при назначении плацебо был отмечен один эпизод тяжелой гипогликемии [65].
Второе исследование с назначением вилдаглиптина (в дозе 50 мг 2 раза в сут) либо плацебо в дополнение к терапии сульфонилмочевиной (глимепирид, средняя доза - 2,5 мг) было выполнено в Японии [66]. После 12-недельного лечения изменение уровня НЬА1с с исходного 8% составило 1,0% при назначении вилдаглиптина и 0,06% при назначении плацебо. Несмотря на низкий конечный уровень НЬА1с, эпизоды гипогликемии отмечались довольно редко (2% при назначении вилдаглиптина в дозе 50 мг 2 раза в сут и 1% при назначении плацебо), все они были легкими (I степень) [66].
Важно отметить, что при уровнях HbAlc, достигнутых при лечении ингибиторами ГПП-1, инсулинотроп-ные эффекты эндогенного ГПП-1 строго глюкозозави-симы, соответственно при назначении вилдаглиптина в виде монотерапии либо в сочетании с метформином или тиазолидиндионом гипогликемия наблюдается редко. Возможное объяснение несколько большей частоты эпизодов гипогликемии при терапии вилдаглиптином и другими ингибиторами ДПП-4, назначаемыми в сочетании с производными сульфонилмочевины [67], дает исследование, проведенное J. de Heer и J.J. Holst [68]. Показано, что производные сульфонилмочевины при перфузии поджелудочной железы крысы, по-видимому, разобщают зависимость уровня глюкозы от эффектов ГПП-1 в ответ на секрецию панкреатических гормо-нов
[68]. Тем не менее исследование А. El Ouaghlidi и соавт.
[69] показало, что у здоровых добровольцев вилдаглиптин не усугублял гипогликемию, вызываемую назначением сульфонилмочевины. Тот факт, что все эпизоды гипогликемии у больных СД2 в клинических исследованиях с назначением комбинированной терапии вилдаглиптином и сульфонилмочевиной были легкими, также говорит о некоторой зависимости от уровня глюкозы в крови [65, 66]. В отличие от этих данных, при комбинированной терапии аналогами ГПП-1 и производными сульфонилмочевины [70, 71] было выявлено выраженное повышение риска развития гипогликемии, для снижения которого, как правило, рекомендуется снизить дозу сульфонилмочевины. Так, частота эпизодов гипогликемии при лечении экзенатидом в дозе 5 и 10 мкг на фоне проведения терапии сульфонилмочевиной составила 14 и 36% соответственно по сравнению с 3% при назначении плацебо в дополнение
о <
о
50"1
40-
m $
о
зо-
20-
ю-
Больные с одним или более эпизодом гипогликемии
45
33
о д
о
200'
160
э э
о р <
о
120
80-
40-
0
Эпизоды гипогликемии
*
185
Вилдаглиптин в дозе 50 мг 2 раза в сут + инсулин
113
Эпизоды тяжелой гипогликемии
вии ои
дм ое зк ии пл
ви
п
лож
10-1
6-
2-
□ Плацебо + инсулин
Рис. 2. Частота и тяжесть эпизодов гипогликемии у больных, получающих вилдаглиптин или плацебо в дополнение к инсулинотерапии (группа больных, получавших вилдаглиптин, - п=144; больных, получавших плацебо, - п=152) [74]
Примечание. * - p<0,001; ** - p<0,05 разница между группами.
Приводится с разрешения: Fonseca V., Schweizer A., Albrecht D. et al. Addition of vildagliptin to insulin improves glycaemic control in type 2 diabetes// Diabetologia. - 2007. - Vol. 50. - Р. 1148-1155.
24
к сульфонилмочевине [70]. ГПП-1 чувствителен к глюкозе лишь при физиологических концентрациях, в то время как при назначении в фармакологических дозах секреция инсулина стимулируется не только глюкозой, но и другими факторами [72]. Ингибиторы ДПП-4 лишь пролонгируют действие ГПП-1 после стимуляции секреции ГПП-1 нутриентами, следовательно, физиологическая зависимость ГПП-1 от уровня глюкозы сохраняется, в то время как при инъекции аналогов ГПП-1 в фармакологических дозах эта зависимость нарушается. Более того, при лечении ингибиторами ДПП-4 глюкозо-чувствительная ГИП-стимуляция секреции глюкагона при гипогликемии может стать максимальной [73].
Комбинированная терапия с инсулином
Особо интересные данные о гипогликемии были получены при лечении больных на поздних стадиях СД (длительность заболевания ~15 лет), длительное время получающих инсулинотерапию (~6 лет) [74, 75]. После проведения 24-недельной терапии вилдаглиптином (50 мг 2 раза в сут) на фоне монотерапии инсулином, получаемой больными с исходным уровнем НЬА1с 8,4% и средней суточной дозой инсулина 82 ЕД, было отмечено снижение уровня НЬА1с на 0,5% (р=0,01 против плацебо при отсутствии изменений в дозе инсулина) [74]. Несмотря на более выраженное снижение уровня НЬА1с при назначении вилдаглиптина, эпизоды гипогликемии наблюдались реже и протекали в более легкой форме, чем при назначении плацебо. При назначении вилдаглиптина в дополнение к инсулиноте-рапии у 33 больных в общей сложности было отмечено 113 эпизодов гипогликемии, в то время как при назначении плацебо в дополнение к инсулинотерапии у 45 больных было отмечено 185 эпизодов гипогликемии [74]. Важно отметить, что в группе больных, получивших плацебо в дополнение к инсулинотерапии, наблюдалось 6 эпизодов тяжелой гипогликемии (требующих посторонней помощи), в то время как у больных, которым был назначен вилдаглиптин в дополнение к инсулинотерапии, эпизодов тяжелой гипогликемии отмечено не было (рис. 2) [74]. При продолжении исследования двойным слепым методом (28 нед) благоприятный эффект вилдаглиптина стал более очевиден [75].
Следует отметить, что такое снижение частоты и тяжести эпизодов гипогликемии до сих пор было показано лишь в случае проведения терапии ингибиторами ДПП-4 в сочетании с инсулином. Данные клинического исследования, в котором проводилось изучение эффективности действия ситаглиптина (100 мг ежедневно), назначаемого в дополнение к инсулинотерапии, свидетельствуют о повышенной частоте развития гипогликемии (16%) по сравнению со случаями, когда в дополнение к инсулину назначалось плацебо (8%). При назначении ситаглиптина было отмечено два эпизода тяжелой гипогликемии, в то время
как при назначении плацебо был зарегистрирован лишь один эпизод тяжелой гипогликемии [76]. И хотя причины такой разницы в полученных результатах до сих пор не ясны, данные исследования, опубликованного R. Marfella и соавт. [77] и проведенного среди больных, получавших терапию метформином, подтверждают, что добавление вилдаглиптина в дозе 50 мг 2 раза в сут вызывало более длительное повышение активности ГПП-1 на фоне приема пищи, чем добавление к терапии ситаглиптина в дозе100 мг ежедневно.
ОЖИДАЕМАЯ
ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ
Гипогликемический профиль, описанный в клинических исследованиях вилдаглиптина, подтверждается результатами реального исследования, в котором 52 больных СД2, исповедующих ислам и живущих на северо-западе Лондона, наблюдались в период Рамадана в состоянии натощак (запрет на прием пищи или жидкости, потребляемых от восхода до заката солнца в течение лунного месяца). Несмотря на проводимую терапию метморфином, к моменту начала периода наблюдения уровень HbA1c у больных был >8,5%. За 2 нед до поста им был назначен вилдаглиптин (50 мг 2 раза в сут; n=26) или гликлазид (160 мг 2 раза в сут; n=26). Спустя примерно 10 дней после окончания Рамадана гликемический контроль в обеих группах был сопоставим (уровень HbA1c в группе, получавшей вилдаглиптин, оказался равным 7,7%, а в группе, получавшей гликлазид, - 7,8%). Однако гипогликемия была отмечена только у 2 больных, получавших вилдаглиптин, по сравнению с 16-ю, получавшими гликлазид (7,7 против 61,5% соответственно; р<0,001), при этом эпизоды тяжелой гипогликемии были отмечены у одного больного, получавшего гликлазид, и не были отмечены в группе, получавшей вилдаглиптин [78].
Таким образом, можно отметить, что лечение вилдаглиптином ассоциировано с низкой частотой эпизодов гипогликемии во всех клинических ситуациях, включая более уязвимые группы больных с повышенным риском развития гипогликемии, в частности пожилых больных или больных, получающих инсулинотерапию. Это предположение было подтверждено данными недавно проведенного исследования среди больных СД2 в возрасте старше 75 лет (на основе нового объединенного анализа II и III фаз клинических исследований), у которых не было подтвержденных эпизодов гипогликемии, включая эпизоды тяжелой гипогликемии [55].
Такого рода преимущество назначения вилдаглиптина подтверждено солидными исследованиями его механизмов действия, включая данные, свидетельствующие о том, что вилдаглиптин может усилить секрецию глюкагона в ответ на развитие гипогликемии.
25
ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
МЕХАНИЗМЫ, ОПОСРЕДУЮЩИЕ НИЗКИЙ РИСК РАЗВИТИЯ ГИПОГЛИКЕМИИ
Среди факторов, играющих роль в контррегуляции уровня глюкозы в крови, глюкагон занимает одно из главных мест [79]. Даже на более поздних стадиях СД2, в гормональном ответе на гипогликемию уже существуют многочисленные дефекты, включая отсроченное и небольшое снижение секреции инсулина, а также патологическое повышение уровня глюкагона и гормона роста в плазме крови [80], поэтому сохранение этого ответа на прежнем уровне так важно для сведения к минимуму риска развития гипогликемии при лечении сахароснижающими препаратами. Ранее было показано, что хотя метформин не сказывается отрицательно на контррегуляции физиологического ответа на гипогликемию [81], производные сульфонилмочевины отрицательно влияют на развитие ответа на глюкагон у больных СД2 [82]. Чтобы выяснить, влияет ли вилда-глиптин на гормональную контррегуляцию уровня глюкозы в крови при гипогликемии, было проведено 28-дневное исследование влияния терапии вилда-глиптином (сравнение проводилось с двойным слепым перекрестным плацебо-контролируемом исследованием) на глюкагоновый ответ как на гипер-, так и гипогликемию при СД2: проба со стандартным завтраком была выполнена с последующим клэмп-тестом (7,5; 5,0 и 2,5 ммоль/л глюкозы) [83].
Настоящее исследование показало, что вилдаглип-тин значительно усиливает (на 38%) секрецию глю-
кагона при гипогликемическом клэмпе, но уменьшает (на 41%) повышение уровня глюкагона после еды (площадь под кривой концентрация - время (АиС) 0-60 мин), улучшая подавление глюкозой секреции глюкагона при гипергликемии (наблюдаемой во время приема пищи) и усиление эффекта гипогликемии на секрецию глюкагона (наблюдаемую при ступенчатом гипогликемическом клэмпе) (рис. 3). Этот эффект сопровождался усиленной стимуляцией секреции панкреатического полипептида (показатель вклада блуждающего нерва в секрецию поджелудочной железы) и мог быть отчасти опосредован влиянием вегетативной нервной системы [83]. Кроме того, исследование показало, что при назначении вилдаглиптина уменьшение секреции инсулина при гипогликемии было более выраженным, чем при назначении плацебо, откуда можно сделать вывод о том, что ингибитор ДПП-4 повышал эффективность низкого уровня глюкозы, подавляющей секрецию инсулина [83]. И хотя это наблюдение поддерживает внутриостровковую гипотезу (концепция, согласно которой секреция глюкагона определяется локальным уровнем инсулина), вилдаглиптин, как было недавно показано, оказывает подавляющее действие на секрецию глюкагона при отсутствии эндогенного инсулина (т.е. независимо от паракринного эффекта инсулина) у больных с инсулинопенией, страдающих СД1 [84]. Кроме того, в настоящее время проводятся исследования секреции глюкагона в ответ на гипогликемию у больных СД2 (клиническое исследование N^01219400) и СД1, получающих вилдаглиптин (клиническое исследование N^01147276).
прием пищи
Глюкоза, ммоль
Гипогликемия
170 150
л н
,онг аг
к
ю л
11090-
-О- Плацебо -А-Вилдаглиптин
-30 0 30 60 90 120 150 210
Время, мин
270
Рис. 3. Ответ глюкагона на гипогликемию при назначении вилдаглиптина при сравнении с плацебо [83] Примечание.* - p<0,05 между группами.
Приводится с изменениями из: Ahe B., Schweizer A., Dejager S., et al. Vildagliptin enhances islet responsiveness to both hyper- and hypoglycemia in patients with type 2 diabetes// J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol. 94. - Р. 1236-1243.
26
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Предварительные данные о механизме действия вилдаглиптина, приведенные в настоящей статье, доказывают, что ингибирование ДПП-4 вилдаглиптином повышает чувствительность к глюкозе как альфа-, так и бета-клеток поджелудочной железы, усиливая эффект гипогликемии, которая стимулирует высвобождение глюкагона и подавляет секрецию инсулина [83].
Этим можно объяснить полученные ранее данные о том, что при лечении вилдаглиптином, по сравнению с плацебо, назначаемым в дополнение к инсулинотерапии, эпизоды гипогликемии у больных СД2 наблюдались реже и протекали в более легкой форме [74, 75]. Этим можно также объяснить низкий риск развития гипогликемии при назначении вилдаглиптина, что доказано в многочисленных исследованиях, проведенных в соответствии с клинической программой.
БЛАГОДАРНОСТИ
Авторы благодарят больных, исследователей и сотрудников учреждений, в которых были проведены исследования эффективности вилдаглиптина. Сильви Дежаже - гарант данной статьи. Именно она несет ответственность за достоверность приведенных в ней данных. Открытый доступ
Данная статья размещена, согласно условиям Creative Commons о некоммерческом использовании документов, позволяющим использовать, размещать и воспроизводить ее в любом источнике в некоммерческих целях, при условии, что будет дана ссылка на фамилии авторов.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Сильви Дежаже (Sylvie Dejager) - доктор медицины, доктор наук, Novartis Pharma S.A.S., Руэль-Мальмезон, Франция.
E-mail: [email protected]
Аня Швайцер (Anja Schweizer) - доктор наук, Novartis Pharma AG, Базель, Швейцария.
ЛИТЕРАТУРА
3.
4.
б.
Amiel S.A., Dixon T., Mann R., Jameson K. Hypoglycemia in type 2 diabetes // Diabet. Med. - 2008. - Vol. 25. -P. 245-254.
Desouza C.V., Bolli G.B., Fonseca V. Hypoglycemia, diabetes, and cardiovascular events // Diabetes Care. - 2010. - Vol. 33. -P. 1389-1394.
Workgroup on Hypoglycemia, American Diabetes Association. Defining and reporting hypoglycemia in diabetes: a report from the American Diabetes Association Workgroup on Hypoglycemia // Diabetes Care. - 2005. - Vol. 28. -P. 1245-1249.
Barnett A.H. Avoiding hypoglycaemia while achieving good glycaemic control in type 2 diabetes through optimal use of oral agent therapy // Curr. Med. Res. Opin. - 2010. - Vol. 26. - Vol. 1333-1342.
Heller S., Chapman J., McCloud J., Ward J. Unreliability of reports of hypoglycaemia by diabetic patients // BMJ. -1995. - Vol. 310. - P. 440.
Wild D., von Maltzahn R., Brohan E. et al. A critical review of the literature on fear of hypoglycemia in diabetes: implications for diabetes management and patient education // Patient Educ. Couns. - 2007. - Vol. 68. - P. 10-15. Alvarez G.F., Tofe P.S., Krishnarajah G. et al. Hypoglycaemic symptoms, treatment satisfaction, adherence and their associations with glycaemic goal in patients with type 2 diabetes mellitus: findings from the Real-Life Effectiveness and Care Patterns of Diabetes Management (RECAP-DM) Study // Diabetes Obes. Metab. - 2008. - Vol. 10(suppl. 1). -P. 25-32.
8. Vexiau P., Mavros P., Krishnarajah G. et al. Hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes treated with a combination of metformin and sulphonylurea therapy in France // Diabetes Obes. Metab. - 2008. - Vol. 10(suppl. 1). - P. 16-24.
9. Davis S.N., Mann S., Briscoe V.J. et al. Effects of intensive therapy and antecedent hypoglycemia on counterregulatory responses to hypoglycemia in type 2 diabetes // Diabetes. -2009. - Vol. 58. - P. 701-709.
10. CryerP.E. The barrier of hypoglycemia in diabetes // Diabetes. -2008. - Vol. 57. - P. 3169-3176.
11. Segel S.A., Paramore D.S., Cryer P.E. Hypoglycemia-associated autonomic failure in advanced type 2 diabetes // Diabetes. -2002. - Vol. 51. - P. 724-733.
12. Davis T.M., Brown S.G., JacobsI.G. et al. Determinants of severe hypoglycemia complicating type 2 diabetes: the Fremantle diabetes study // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2010. - Vol. 95. - P. 2240-2247.
13. UK Hypoglycaemia Study Group. Risk of hypoglycaemia in types 1 and 2 diabetes: effects of treatment modalities and their duration // Diabetologia. - 2007. - Vol. 50. -P. 1140-1147.
14. Leese G.P., Wang J., Broomhall J. et al. Frequency of severe hypoglycemia requiring emergency treatment in type 1 and type 2 diabetes: a population-based study of health service resource use // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26. - P. 1176-1180.
15. Schernthaner G., Grimaldi A., Di Mario U. et al. GUIDE study: double-blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients // Eur. J. Clin. Invest. - 2004. - Vol. 34. - P. 535-542.
27
ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
16. Pi-Sunyer F.X. The impact of weight gain on motivation, compliance, and metabolic control in patients with type 2 diabetes mellitus // Postgrad. Med. - 2009. - Vol. 121. -P. 94-107.
17. Stargardt T., Gonder-Frederick L., Krobot K.J., Alexander C.M. Fear of hypoglycaemia: defning a minimum clinically important difference in patients with type 2 diabetes // Health Qual. Life Outcomes. - 2009. - Vol. 7. - P. 91.
18. Davis R.E., Morrissey M., Peters J.R. et al. Impact of hypoglycaemia on quality of life and productivity in type 1 and type 2 diabetes // Curr. Med. Res. Opin. - 2005. - Vol. 21. -P. 1477-1483.
19. Lundkvist J., Berne C., Bolinder B., Jonsson L. The economic and quality of life impact of hypoglycemia // Eur. J. Health Econ. - 2005. - Vol. 6. - P. 197-202.
20. Currie C.J., Morgan C.L., Poole C.D. et al. Multivariate models of health-related utility and the fear of hypoglycaemia in people with diabetes // Curr. Med. Res. Opin. - 2006. -Vol. 22. - P. 1523-1534.
21. Jonsson L., Bolinder B., Lundkvist J. Cost of hypoglycemia in patients with type 2 diabetes in Sweden // Value Health. -2006. - Vol. 9. - P. 193-198.
22. Allicar M.P., Megas F., Houzard S. et al. Frequency and costs of hospital stays for hypoglycemia in France in 1995 [In French] // Presse Med. - 2000. - Vol. 29. - P. 657-661.
23. Holstein A., Plaschke A., Egberts E.H. Incidence and costs of severe hypoglycemia // Diabetes Care. - 2002. - Vol. 25. -P. 2109-2110.
24. Wright R.J., Frier B.M. Vascular disease and diabetes: is hypoglycaemia an aggravating factor? // Diabetes Metab. Res. Rev. - 2008. - Vol. 24. - P. 353-363.
25. Gill G.V., Woodward A., Casson I.F., Weston P.J. Cardiac arrhythmia and nocturnal hypoglycaemia in type 1 diabetes - the «dead in bed» syndrome revisited // Diabetologia. - 2009. - Vol. 52. - P. 42-45.
26. Landstedt-Hallin L., Englund A., Adamson U., Lins P.E. Increased QT dispersion during hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes mellitus // J. Intern. Med. - 1999. - Vol. 246. - P. 299-307.
27. Lindstrom T., Jorfeldt L., Tegler L., Arnqvist H.J. Hypoglycaemia and cardiac arrhythmias in patients with type 2 diabetes mellitus // Diabet. Med. - 1992. - Vol. 9. - P. 536-541.
28. Adler G.K., Bonyhay I., Failing H. et al. Antecedent hypoglycemia impairs autonomic cardiovascular function: implications for rigorous glycemic control // Diabetes. -
2009. - Vol. 58. - P. 360-366.
29. Campbell I. Dead in bed syndrome: a new manifestation of nocturnal hypoglycaemia? // Diabet. Med. - 1991. -Vol. 8. - P. 3-4.
30. Desouza C., Salazar H., Cheong B. et al. Association of hypoglycemia and cardiac ischemia: a study based on continuous monitoring // Diabetes Care. - 2003. -Vol. 26. - P. 1485-1489.
31. Dandona P., Chaudhuri A., Dhindsa S. Proinfammatory and prothrombotic effects of hypoglycemia // Diabetes Care. -
2010. - Vol. 33. - P. 1686-1687.
32. Bonds D.E., Miller M.E., Bergenstal R.M. et al. The association between symptomatic, severe hypoglycaemia and mortality in type 2 diabetes: retrospective epidemiological analysis of the ACCORD study // BMJ. - 2010. - Vol. 340. - P. b4909.
33. Boyko E.J. ACCORD glycemia results continue to puzzle // Diabetes Care. - 2010. - Vol. 33. - P. 1149-1150.
34. Bremer J.P., Jauch-Chara K., Hallschmid M. et al. Hypoglycemia unawareness in older compared with middle-aged patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. - 2009. - Vol. 32. -P. 1513-1517.
35. HalimiS., Raccah D., Schweizer A., DejagerS. Role of vildagliptin in managing type 2 diabetes mellitus in the elderly // Curr. Med. Res. Opin. - 2010. - Vol. 26. - P. 1647-1656.
36. Whitmer R.A., Karter A.J., Yaffe K. et al. Hypoglycemic episodes and risk of dementia in older patients with type 2 diabetes mellitus // JAMA. - 2009. - Vol. 301. - P. 1565-1572.
37. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A. et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359. - P. 1577-1589.
38. Amiel S.A., Cryer P.E. Attenuated sympathoadrenal responses, but not severe hypoglycemia, during aggressive glycemic therapy of early type 2 diabetes // Diabetes. - 2009. -Vol. 58. - P. 515-517.
39. Deacon C.F. Incretin-based treatment of type 2 diabetes: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors // Diabetes Obes. Metab. - 2007. -Vol. 9(suppl. 1). - P. 23-31.
40. Keating G.M. Vildagliptin: a review of its use in type 2 diabetes mellitus // Drugs. - 2010. - Vol. 70. - P. 2089-2112.
41. Rosenstock J., Foley J.E., Rendell M. et al. Effects of the dipeptidyl peptidase-IV inhibitor vildagliptin on incretin hormones, islet function, and postprandial glycemia in subjects with impaired glucose tolerance // Diabetes Care. - 2008. -Vol. 31. - P. 30-35.
42. Utzschneider K.M., Tong J., Montgomery B. et al. The dipeptidyl peptidase-4 inhibitor vildagliptin improves beta-cell function and insulin sensitivity in subjects with impaired fasting glucose // Diabetes Care. - 2008. - Vol. 31. - P. 108-113.
43. Scherbaum W.A., Schweizer A., Mari A. et al. Efficacy and tolerability of vildagliptin in drug-naive patients with type 2 diabetes and mild hyperglycaemia // Diabetes Obes. Metab. -2008. - Vol. 10. - P. 675-682.
44. Scherbaum W.A., Schweizer A., Mari A. et al. Evidence that vildagliptin attenuates deterioration of glycaemic control during 2-year treatment of patients with type 2 diabetes and mild hyperglycaemia // Diabetes Obes. Metab. - 2008. -Vol. 10. - P. 1114-1124.
45. Rosenstock J., Baron M.A., Dejager S. et al. Comparison of vildagliptin and rosiglitazone monotherapy in patients with type 2 diabetes: a 24-week, double-blind, randomized trial // Diabetes Care. - 2007. - Vol. 30. - P. 217-223.
46. Rosenstock J., Kim S.W., Baron M.A. et al. Efficacy and tolerability of initial combination therapy with vildagliptin and pioglitazone compared with component monotherapy in patients with type 2 diabetes // Diabetes Obes. Metab. -
2007. - Vol. 9. - P. 175-185.
47. Pi-Sunyer F.X., Schweizer A., Mills D., Dejager S. Efficacy and tolerability of vildagliptin monotherapy in drug-naive patients with type 2 diabetes // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2007. -Vol. 76. - P. 132-138.
48. Pan C., Yang W., Barona J.P. et al. Comparison of vildagliptin and acarbose monotherapy in patients with type 2 diabetes: a 24-week, double-blind, randomized trial // Diabet. Med. -
2008. - Vol. 25. - P. 435-441.
49. Goke B., Hershon K., Kerr D. et al. Efficacy and safety of vildagliptin monotherapy during 2-year treatment of drug-naive patients with type 2 diabetes: comparison with metformin // Horm. Metab. Res. - 2008. - Vol. 40. - P. 892-895.
50. Foley J.E., Sreenan S. Efficacy and safety comparison between the DPP-4 inhibitor vildagliptin and the sulfonylurea gliclazide after two years of monotherapy in drug-naive patients with type 2 diabetes // Horm. Metab. Res. - 2009. - Vol. 41. - P. 905-909.
51. Dejager S., Razac S., Foley J.E., Schweizer A. Vildagliptin in drug-naive patients with type 2 diabetes: a 24-week, doubleblind, randomized, placebo-controlled, multiple-dose study // Horm. Metab. Res. - 2007. - Vol. 39. - P. 218-223.
52. Bosi E., Dotta F., Jia Y., Goodman M. Vildagliptin plus metformin combination therapy provides superior glycaemic control to individual monotherapy in treatment-naive patients with type 2 diabetes mellitus // Diabetes Obes. Metab. -
2009. - Vol. 11. - P. 506-515.
28
53. Schweizer A., Dejager S., Bosi E. Comparison of vildagliptin and metformin monotherapy in elderly patients with type 2 diabetes: a 24-week, double-blind, randomized trial // Diabetes Obes. Metab. - 2009. - Vol. 11. - P. 804-812.
54. Pratley R.E., Rosenstock J., Pi-Sunyer F.X. et al. Management of type 2 diabetes in treatment-naive elderly patients: benefts and risks of vildagliptin monotherapy // Diabetes Care. - 2007. - Vol. 30. - P. 3017-3022.
55. Schweizer A., Dejager S., Foley J.E. et al. Clinical experience with vildagliptin in the management of type 2 diabetes in a patient population >/=75 years: a pooled analysis from a database of clinical trials // Diabetes Obes. Metab. -2011. - Vol. 13. - P. 55-64.
56. Bolli G., Dotta F., Colin L. et al. Comparison of vildagliptin and pioglitazone in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin // Diabetes Obes. Metab. - 2009. - Vol. 11. - P. 589-595.
57. Bosi E., Camisasca R.P., Collober C. et al. Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin // Diabetes Care. - 2007. - Vol. 30. - P. 890-895.
58. Filozof C., Gautier J.F. A comparison of efficacy and safety of vildagliptin and gliclazide in combination with metformin in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone: a 52-week, randomized study // Diabet. Med. - 2010. - Vol. 27. - P. 318-326.
59. Goodman M., Thurston H., Penman J. Efficacy and tolerability of vildagliptin in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy // Horm. Metab. Res. - 2009. - Vol. 41. - P. 368-373.
60. Ferrannini E., Fonseca V., Zinman B. et al. Fifty-two-week efficacy and safety of vildagliptin vs. glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin monotherapy // Diabetes Obes. Metab. -
2009. - Vol. 11. - P. 157-166.
61. Matthews D.R., Dejager S., Ahren B. et al. Vildagliptin addon to metformin produces similar efficacy and reduced hypoglycaemic risk compared with glimepiride, with no weight gain: results from a 2-year study // Diabetes Obes. Metab. -
2010. - Vol. 12. - P. 780-789.
62. Gilbert M.P., Pratley R.E. Efficacy and safety of incretin-based therapies in patients with type 2 diabetes mellitus // Am. J. Med. - 2009. - Vol. 122(suppl.). - P. S11-S24.
63. Nauck M.A., Meininger G., Sheng D. et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial // Diabetes Obes. Metab. - 2007. - Vol. 9. - P. 194-205.
64. Garber A.J., Schweizer A., Baron M.A. et al. Vildagliptin in combination with pioglitazone improves glycaemic control in patients with type 2 diabetes failing thiazolidinedione monotherapy: a randomized, placebo-controlled study // Diabetes Obes. Metab. - 2007. - Vol. 9. - P. 166-174.
65. Garber A.J., Foley J.E., Banerji M.A. et al. Effects of vildagliptin on glucose control in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with a sulphonylurea // Diabetes Obes. Metab. - 2008. - Vol. 10. - P. 1047-1056.
66. Kikuchi M., Haneda M., Koya D. et al. Efficacy and tolerability of vildagliptin as an add-on to glimepiride in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2010. - Vol. 89. - P. 216-223.
67. Hermansen K., Kipnes M., Luo E. et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on glimepiride alone or on glimepiride and metformin // Diabetes Obes. Metab. - 2007. - Vol. 9. -P. 733-745.
68. de Heer J., Holst J.J. Sulfonylurea compounds uncouple the glucose dependence of the insulinotropic effect of glucagon-like peptide 1 // Diabetes. - 2007. - Vol. 56. - P. 438-443.
69. El Ouaghlidi A., Rehring E., Holst J.J. et al. The dipeptidyl peptidase 4 inhibitor vildagliptin does not accentuate glibenclamide-induced hypoglycemia but reduces glucose-induced glucagon-like peptide 1 and gastric inhibitory polypeptide secretion // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. -Vol. 92. - P. 4165-4171.
70. Buse J.B., Henry R.R., Han J. et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea-treated patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. - 2004. -Vol. 27. - P. 2628-2635.
71. Marre M., Shaw J., Brandle M. et al. Liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue, added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with type 2 diabetes (LEAD-1 SU) // Diabet. Med. - 2009. - Vol. 26. - P. 268-278.
72. Ahren B., Holst J.J., Mari A. Characterization of GLP-1 effects on beta-cell function after meal ingestion in humans // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26. - P. 2860-2864.
73. Holst J.J., Vilsboll T., Deacon C.F. The incretin system and its role in type 2 diabetes mellitus // Mol. Cell. Endo-crinol. - 2009. - Vol. 297. - P. 127-136.
74. Fonseca V., Schweizer A., Albrecht D. et al. Addition of vildagliptin to insulin improves glycaemic control in type 2 diabetes // Diabetologia. - 2007. - Vol. 50. -P. 1148-1155.
75. Fonseca V., Baron M., Shao Q., Dejager S. Sustained efficacy and reduced hypoglycemia during one year of treatment with vildagliptin added to insulin in patients with type 2 diabetes mellitus // Horm. Metab. Res. - 2008. - Vol. 40. -P. 427-430.
76. Vilsboll T., Rosenstock J., Yki-Jarvinen H. et al. Efficacy and safety of sitagliptin when added to insulin therapy in patients with type 2 diabetes // Diabetes Obes. Metab. -2010. - Vol. 12. - P. 167-177.
77. Marfella R., Barbieri M., Grella R. et al. Effects of vildagliptin twice daily vs. sitagliptin once daily on 24 hour acute glucose fuctuations // J. Diabetes Complications. - 2010. -Vol. 24. - P. 79-83.
78. Devendra D., Gohel B., Bravis V. et al. Vildagliptin therapy and hypoglycaemia in Muslim type 2 diabetes patients during Ramadan // Int. J. Clin. Pract. - 2009. - Vol. 63. -P. 1446-1450.
79. Cryer P.E. Glucose counterregulation: prevention and correction of hypoglycemia in humans // Am. J. Physiol. -1993. - Vol. 264. - P. E149-E155.
80. Israelian Z., Szoke E., Woerle J. et al. Multiple defects in counterregulation of hypoglycemia in modestly advanced type 2 diabetes mellitus // Metabolism. - 2006. - Vol. 55. - P. 593-598.
81. Fruehwald-Schultes B., Kern W., Oltmanns K.M. et al. Metformin does not adversely affect hormonal and symptomatic responses to recurrent hypoglycemia // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86. - P. 4187-4192.
82. Landstedt-Hallin L., Adamson U., Lins P.E. Oral glibenclamide suppresses glucagon secretion during insulin-induced hypoglycemia in patients with type 2 diabetes // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1999. - Vol. 84. - P. 3140-3145.
83. Ahe B., Schweizer A., Dejager S. et al. Vildagliptin enhances islet responsiveness to both hyper- and hypoglycemia in patients with type 2 diabetes // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol. 94. - P. 1236-1243.
84. Foley J.E., Ligueros-Saylan M., He Y.L. et al. Effect of vildagliptin on glucagon concentration during meals in patients with type 1 diabetes // Horm. Metab. Res. - 2008. -Vol. 40. - P. 727-730.
29
ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
МНЕНИЕ ЭКСПЕРТА
Известно, что сахарный диабет (СД) типа 2 - хроническое прогрессирующее заболевание, в основе развития которого лежит совокупность таких патофизиологических дефектов, как инсулинорезистентность, неадекватная секреция инсулина и глюкагона, а также нарушение выработки инкретинов желудочно-кишечным трактом (ЖКТ). Заболеваемость СД типа 2 у жителей развитых стран неуклонно растет, при этом прогрессирование болезни и развитие сосудистых осложнений сопровождается значительным ростом социальных и экономических проблем. Современное управление СД типа 2 включает обучение, изменение образа жизни, достижение компенсации углеводного обмена без повышения риска гипогликемий и нарастания массы тела, а также контроль сердечно-сосудистых факторов риска.
В последнее время большие надежды связаны с внедрением в клиническую практику инкретиновой терапии, основанной на эффекте специфических гормонов, выделяемых ЖКТ в ответ на прием пищи и регулирующих углеводный обмен. Известными на сегодняшний день инкрети-нами являются глюкагоноподобный пептид 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП).
Новой стратегией инкретинопосредованной регуляции углеводного обмена у больных СД типа 2 является ингиби-рование дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) - фермента, ответственного за деградацию инкретинов. Одним из наиболее изученных и эффективных лекарственных препаратов из группы ингибиторов ДПП-4 является вилдаглиптин (Гал-вус). Прием данного препарата вызывает повышение уровня инкретинов в крови, сохраняющееся в течение длительного времени. В результате повышается глюкозозависимая секреция инсулина бета-клетками на фоне супрессии выделения глюкагона панкреатическими альфа-клетками, что способствует уменьшению инсулинорезистентности и приводит к улучшению гликемического контроля.
Многоцентровые контролируемые рандомизированные клинические исследования с участием более чем 20 000 пациентов с СД типа 2 выявили стойкое и продолжительное нормализующее влияние вилдаглиптина на уровень гликемии натощак и после еды, а также на уровень гликированного гемоглобина, которое было сопоставимо с эффектом метформина, относящегося, согласно существующим алгоритмам, к препаратам стартовой терапии больных СД типа 2. Сахароснижающая активность вилдаглиптина сохранялась в группах пациентов старше 65 лет, с ожирением и выраженной декомпенсацией углеводного обмена. В целом, отмечена хорошая переносимость Галвуса, в том числе у пожилых пациентов, у больных с высоким кардиоваскулярным риском и у пациентов с хронической болезнью почек.
Показана высокая эффективность Галвуса в составе комбинированной терапии у больных с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне приема основных групп пероральных сахароснижающих препаратов. Особого внимания заслуживают перспективы применения Галвуса в комбинации с метформином, препаратом выбора при сочетании нарушения толерантности к глюкозе или СД 2 типа с ожирением. Исследования по применению сочетания вилдаглиптина и метформина показали, что число пациентов, достигших гликемического контроля, существенно
возрастает по сравнению с монотерапией метформином, а дополнительное снижение уровня HbAlc при этом, в среднем, превышает 1 %.
Учитывая синергизм указанной комбинации был создан препарат Галвус Мет (вилдаглиптин + метформин), который в настоящее время относят к препаратам выбора у больных СД 2 типа в случаях, когда монотерапия метформином или вилдаглиптином не позволяет достичь целей гликемического контроля. К важным преимуществам Галвус Мета по сравнению с другой широко используемой комбинацией метформин + препарат сульфонилмочевины (глибенкла-мид или глимепирид) относятся отсутствие прибавки массы тела и низкий риск гипогликемий. Последний фактор имеет особое значение, так как гипогликемии, особенно тяжелые, признаны фактором, который не только снижает качество жизни больных и повышает частоту аварийных ситуаций, судорожного синдрома, но и способствует развитию аритмий, ишемии миокарда и тромбообразования, приводящих к повышению частоты инсультов и инфарктов миокарда. Кроме того, как показано в современных проспективных исследованиях ACCORD, VADT и ADVANCE, тяжелые гипогликемии являются самостоятельным фактором риска повышенной летальности больных СД 2 типа, не связанных с сердечно-сосудистыми событиями.
В исследованиях с применением комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином не было выявлено с повышением частоты гипогликемий. Доля пациентов, перенесших гипогликемию на фоне приема комбинации вилдаглиптина и глимепирида была несколько выше, чем в группе плацебо, однако эпизоды гипогликемии не были тяжелыми и не требовали прекращения терапии. Показано, что частота и степень тяжести гипогликемий при комбинации Галвуса и инсулина была меньше таковой у лиц, получавших монотерапию инсулином или комбинацию инсулина с другими группами пероральных сахароснижаю-щих препаратов.
Таким образом, препараты Галвус и Галвус Мет благодаря своим положительным свойствам занимают в настоящее время ведущее место в арсенале современных пероральных сахароснижающих средств. К безусловным преимуществам применения данных препаратов хорошая переносимость, сходная с применением плацебо, а также физиологический глюкозозависимый характер влияния на углеводный обмен, что позволяет достичь целевых значений гликемии и HbA1c у большинства пациентов с минимальным риском гипогликемий, а также определяет благоприятный профиль безопасности, в том числе у лиц с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией и болезнями почек. Положительное влияние комбинации вилдаглиптин+метформин на все известные патофизиологические дефекты развития СД типа 2 потенциально способно замедлить прогрессирование и повлиять на естественное течение этого заболевания.
Халимов Юрий Шафкатович,
главный эндокринолог Комитета по здравоохранению Правительства г. Санкт-Петербурга, главный терапевт Министерства обороны РФ, начальник кафедры и клиники военно-полевой терапии ГБОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова»
30
