ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
Гипогликемия: управление рисками при сахарном диабете
Е.Н. Дудинская, О.Н. Ткачева
ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины», Москва
В данном обзоре приводятся определение гипогликемии, классификация согласно критериям Американской диабетической ассоциации, European Agency for Evaluation of Medicinal Products, Канадской диабетической ассоциации, Российским алгоритмам специализированной помощи больным
сахарным диабетом. Показана распространенность гипогликемий у больных сахарным диабетом типа 2 по данным крупных международных исследований. Освещены основные подходы к профилактике ги-погликемических эпизодов, снижению кардиовас-кулярного риска.
Ключевые слова:
гипогликемия, кардиоваскуляр-ный риск, профилактика, сахарный диабет
Ф
Hypoglycemia: risk management in diabetes mellitus
E.N. Dudinslaya, O.N. Tkacheva National Research Center for Preventive Medicine, Moscow
In this review definition of hypoglycemia and its classification are given according to criteria of the American Diabetic Association, European Agency for Evaluation of Medicinal Products, the Canadian Diabetic Association, the Russian Diabetes secondary
Care Algorithms. Prevalence of hypoglycemia in patients with type 2 diabetes according to large international researches is shown. The main approaches to prevent hypoglycemic episodes and lower risk for cardiovascular disease are enlightened.
Key words:
hypoglycemia, cardiovascular risk, prevention, diabetes
endocrinologia 2 2013.indd 101 W 21.02.2013 13:30:33
$
Известно, что высокий уровень смертности у больных с сахарным диабетом типа 2 (СД 2) связан с сердечно-сосудистой патологией [1]. До 80% пациентов с СД 2 умирают от сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего от инфаркта миокарда и инсульта, распространенность которых у лиц с СД 2 в 2-4 раза превышает таковую среди лиц без СД [2].
Безусловно, повышение уровня глюкозы самостоятельно увеличивает риск развития сердечно-сосудистых нарушений и традиционно все усилия по снижению смертности в этой популяции были направлены на снижение уровня гипергликемии (DCCT Trial) и улучшение гликемического контроля [3].
По данным длительного наблюдения пациентов в самом масштабном исследовании СД UKPDS было показано, что тактика интенсивного контроля гликемии обеспечивает пролонгированное снижение риска осложнений: риск развития микроангиопатий и любых клинических исходов, связанных с диабетом, в этой группе был достоверно ниже, чем у пациентов, получавших с момента диагностики СД традиционную терапию диетой. Более того, при увеличении периода наблюдения в группе интенсивной терапии без анамнеза сердечно-сосудистых заболеваний отмечалось достоверное снижение риска инфаркта миокарда и общей смертности [4].
Хотя многие эпидемиологические и популяцион-ные исследования прошлых лет убедительно доказали взаимосвязь между гипергликемией и риском сердечнососудистой заболеваемости и смертности, существуют убедительные данные о том, что снижение уровня гликемии не приводит к уменьшению сосудистых катастроф. Так, в исследованиях ACCORD и ADVANCE с различными схемами фармакотерапии показано, что строгий контроль гликемии не уменьшает риска микро- и макрососудистых осложнений и смертности [5].
Действительно, исследование ACCORD [6], где ставилась задача проверки гипотезы о снижении частоты инфаркта миокарда, инсультов и сердечно-сосудистой смертности на фоне активного снижения гликемии (HbA1c=6%), было досрочно завершено. Причиной тому стало увеличение смертности в группе интенсивного лечения. Одной из причин смертей были эпизоды тяжелой гипогликемии. Эти неутешительные результаты заставили задуматься о том, что тактика лечения СД 2 требует более щадящего подхода.
Цель проведения исследования ADVANCE - выяснение эффекта снижения гликированного гемоглобина до 6,5% и ниже на развитие сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД 2. Результаты продемонстрировали, что интенсивная сахароснижающая терапия уменьшает риск снижения почечной функции, но ценой увеличения числа гипогликемий. Кроме того, одна из основных целей - снижение макроангиопатий - достигнута не была [7].
Более того, результаты и других масштабных исследований не показали преимуществ более интенсивного гликемического контроля (HbA1c<6,5%) у больных СД 2. Средний уровень HbAlc в группах интенсивного контроля в исследованиях UKPDS, Veteran's Affairs Diabetes Trial of
Glycaemic Control and Complication in DM2 (VADT) составил 7,0 и 6,9 соответственно, но дополнительного положительного влияния интенсивной терапии на сердечнососудистую патологию получено не было. При этом в большинстве исследований интенсивные режимы терапии ассоциировались с достоверным увеличением риска гипогликемий [8, 9].
Длительное время гипогликемия у пациентов с СД расценивалось как неизбежное состояние, так называемая расплата за нормогликемию. Ее потенциальное жиз-неугрожающее влияние на сердечно-сосудистую систему недооценивалось или упускалось из виду вследствие ее несущественности [10]. Действительно, гипогликемия может выявляться и у здоровых людей без СД вследствие голодания, менструаций у женщин, чрезмерной физической нагрузки, при злоупотреблении алкоголем и т.д. Но, в отличие от больных СД, эпизоды гипогликемии у здоровых лиц редки, случайны и зачастую купируются самостоятельно, тогда как у пациентов с СД они могут привести не только к ухудшению контроля заболевания, но и к формированию страха перед гипогликемией, сердечно-сосудистых и многих других осложнений. Кроме того, результаты широкомасштабных исследований доказывают, что гипогликемия является независимым фактором риска сердечно-сосудистых событий [11-13].
ОПРЕДЕЛЕНИЕ И КЛАССИФИКАЦИЯ ГИПОГЛИКЕМИИ
Не существует единого подхода к определению гипогликемии, так же как нет единого уровня глюкозы плазмы, соответствующего гипогликемии [11, 14].
Есть данные, что у пациентов с хронически неудовлетворительным гликемическим контролем наблюдаются симптомы гипогликемии при уровне глюкозы плазмы >3,9 ммоль/л, что можно объяснить запуском системы контррегуляции при уровне глюкозы плазмы 3,6-3,9 ммоль/л [15].
В 2005 г. рабочая группа ADA [16] определила гипогликемию как «любое снижение уровня глюкозы крови, которое может принести потенциальный вред» организму не только с точки зрения прямого воздействия, но и приводящего к нарушению контррегуляции и нарушению чувствительности к гипогликемиям, и различила следующие ее виды:
■ тяжелая гипогликемия - событие, требующее помощи посторонних лиц для введения углеводов, глю-кагона или других действий. При этом измерение глюкозы плазмы может быть доступно/недоступно. Неврологическое восстановление, связанное с повышением уровня глюкозы до нормального, свидетельствует об эпизоде гипогликемии;
■ подтвержденная симптоматическая гипогликемия -случай, во время которого типичные симптомы гипогликемии сопровождаются плазменной концентрацией глюкозы менее 3,9 ммоль/л;
■ бессимптомная гипогликемия - измеренная глюкоза плазмы менее 3,9 ммоль/л при отсутствии симптомов гипогликемии;
90
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №1 2013
вилдаглиптин
Гадвус Мет
вилдаглиптин/метформин
Контроль диабета 2 типа без гипогликемий и увеличения массы тела1
для пациентов:
когда монотерапии метформином уже недостаточно7
етки 50 мг, Показания. Сахарный диабет 2 типа; в качестве мототерапии в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями; в комбинации с метформином в качестве начальной медикаментозной терапии при I производными сульфонил мочевины, тиазопвднндионом или с инсулином в случае неэффективности диетотерапии, физических упражнений и монотерапии этими препаратами; в составе тройной комбинированной терапии: i и метформином на фоне диетотерапии и физических упражнений и не достигших вдекватшга контроля гликемии; в составе тройной комбинированной терапии: в комбинации с инсулином и метформином, у пациентов ра»
терапию производными сульфонилмочевины и метформином на фоне диетотерапии и физических упражнений и не достигших адекватного контроля адекватного контроля гликемии. Противопоказан«. Повышенная чувствительность к вилдаглиптину и любым другим компонентам препарата; наслед препарат Галвус принимают внутрь независимо от приема пищи. Режим дозирования препарата следует подбирать индивидуально в зависимости
комбинации с метформином или без метформина), составляет 50 мг или 100 мг в суши. У пациентов с более тяжелым течением сахарного диабета 1.........
сульфонилмочевины + метформин) составляет 100 мг в сутки, Дозу 50 мг/суг следует назначать в один прием утром. Дозу 100 мг/суг следует назначать по 5 в суши утром. При назначении в комбинации с производными сульфонилмочевины эффективность терапии препаратом в дозе 100 мг/суг была сходной с raí
-----------------------------------------......................... ^........—-------------щиндиона или инсулина. Пациенту с нарушениями функции
1 раз в сутки. Пациенты в возрасте г 65 лет. У
недостаточной эффективности диетотерапии и физ^еских упражнений; в составе двухном i: в комбинации с производными сульфонилмочевины и - ------------------------------
мет|ю^!ином,упа1]
позирования препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от эффективности и переносимости. Рекомендуемая доза препарата при ...............г____________________________________________
100 мг в суши. У пациентов с более тяжелым течением сахарного диабета 2 та па, получающих лечение инсулином, препарат Галвус рекомендуется применять в дозе 100 мг/суг. Рекомендованная доза препарата Галвус в /сут следует назначать в один прием утром. Дозу 100 мгУсут следует назначать по 50 мг 2 раза в суши утром и вечером, При применении в составе двухкомпонентшй комбинированной терапии с производными сульфони
инсулином и метформином, у пациентов ранее получавших инсулин и метформин на фоне диетотерапии и физических упражнений и галакгозная мальабсорбция;Эффективностъ и безопасность применения препарата у детей до 18 лет не установлена. Способ примем .. и проведении монотерапии или в составе двухкомпонентиои комбинированной терапии с метформином, тиазолидиндионом или инсулином {в
......—.....|м —'— .............................■-—..........-*.....*......—.....*---------(виядатпттан + производные
Галвус составляет 50 мг 1 раз
й терапии с метформином ■ тройной комбинированной терапий (внлдашппин 1илмочевины рекомендуемая доза препарата Галвус составляет! Омг для лучшего контроля гликемии возможно дополнительное I
... . ... . ............... . , па. У пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями фун
г. У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата Галвус. Применение у пациентов в возрасте 518 лет. Поскольку опыта применения препарата Галвус у детей и подростков младше 18 лет ----------------------------*-----------------------------------Ц-------------------------— ........-------------------------------------------------------------двухкомпонентшй комби н и рованной терапии
. г суши утром и вечером, При применении в составе двухкомпонентшй комбинированной терапии с производными , . таковой в дозе 50 мг/суг. При недостаточном клиническом эффекте на фоне применения максимальной рекомендуемой суточной дозы 100 мг для лучшего контроля тликемии возможно дополнительное назначение
печени или почек. У пациентов с легкими нарушениями функции почек и печени не требуется коррекции режима дозирования препарата. У пациентов с умеренными----------------------------------*•..................
' ования препарата Галвус. Применение у пациентов в возрасте 5 18 лет. Поскольку опыта применения препарг эффективное™ и переносимости. Рекомендуемая доза препарата при проведении монотерапии или в составе, .....—...............-----------------------------------1озу 100 мг/«
При применении в составе двухкомпоненшой комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины рекомендуемая доза Галвуса составляет 50 мг 1 раз в суши утром. При назначении в комбинации с производными сульфонилмочевины эффективность терапии препаратом в дозе 100 мг/суг была сходной с таковой в дозе 50 мг/(^г. При недостаточном клиническом эффекте на фоне применения максимальной рекомендуемой суточной дозы 100 мг для лучшего контроля тикемии возможно дополнительное назначение других гапотикемических препаратов: метформина, производных сульфонилмочевины, тиазолидиндиона или инсулина. Пациенты с нарушениями функции печени или почек. У больных с легкими нарушениями функции почек и печени не требуется норрекции режима дозирования препарата. У больных с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (включая терминальную стадию ХПН на гемодиализе) препарат следует применять в дозе 50 мг 1 раз в сутки. Пациенты в возрасте ¿ 65 лет, У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования Галвуса. С осторожностью. Препарат Галвус не рекомендуется применять у пациентов; с тяжелыми нарушениями функции печени, включая повышенную активность «печеночных» ферментов (АлАт или АсАт > 2.5 раза выше верхней границы нормы, 2.5х ВГН); с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек; с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы; у пациентов с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза, Перед назначением препарата Галвуса, а также и регулярно в ходе первого года лечения препаратом (1 раз в 3 месяца) рекомендуется определять биохимические показатели функции печени. При развитии желтухи или других признаков нарушения печени на фоне применения препарата Галвуса терапию препаратом следует немедленно прекратить. После нормализации показателей функции печени лечение препаратом возобновлять нельзя. Не рекомендуется применение вилдаглитина у пациентов с застойной сердечной недостаточностью III класса по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), за исключением случаев, когда предполагаемая польза применения превышает потенциальный риск. Не рекомендуется применение вилдаглитина у пациентов с функциональным классом IV(NYHA). При необходимости инсулинотерапии препарат Галвус применяюттолько в комбинации с инсулино»" Беременность и период лактации. Достаточных данных по применению препарата Галвуса у беременных женщин нет, в связи с чем препарат не следует применять при беременности и в период лактации. Вэампдейпвне. Препарат Галвус обладает низким потенциалом лекарственного взаимодействия, Клинического значимого взаимодействия препарата Галвуса.
--------------—« часто испопьзуемыми при лечении сахарного диабета 2 та (глибенкламидом, пиотитазоном, метформином, амлодипином, дигоксином, рамиприлом, симвастатином, валсартаном, варфарином) не установлено. Побочные эффект. При применении препарата Галвуса в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами
" ■•■ ■ - ........... - . . и гепатит). Монотерапия,"--------------------—----------------§¡¡ ---------------------g¡¡¡----------------"-----|—-................— "—
Беременность и период лг препаратами, наиболее чг большинство нежелательн! . . головная боль, тремор, головокружение. В гастроэзофагальная рефлюксная болезнь.
панкреатит локализованное шелушение кожи или образование волдырей. Форш НОВАРТИС ФАРМА АГ, ПРОИЗВЕДЕНО НОВАРТИС ФАРМА ШТЕЙН АГ, ШВЕЙЦАРИЯ
слабо выражены, имели временный характер и не требовали отмены терапии, Редко отмечались антионевротический отек и нарушения функции печени (включая гепатит). Монотерапия, Часто: головокружение. ИнощаНечасто: головная боль, запоры, головная боль, периферические отеки. В комбинация с метформином, Часто: комбинации с сульфонилмочевиной. Часто: головная боль, тремор, головокружение, астения. В комбинации с тиазолидиндионом. Часто: увеличение массы тела, периферические отеки. ИногдаНечасто: головная боль. В комбинации с инсулином. Часто: гипогликемия, головная боль, тошнотаозноб, т
.........................п.—.........—1—------------------ами сульфонилмочевины. Часто: головокружение, тремор, утомляемость, гипогликемия, гапергидмз. По данным постмаркетинговых исследований: редко: гепатит (обратим при прекращении терапии); частота не известна: пани]
14 шт. в блистере. 2,4,8,12 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке. Примечание дня врача. Прежде, чем назначить препарат, пожалуйста, прочитайте также инструкцию по медицинскому применению.
Сахарный диабет 2 типа (в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями): при недостаточной эффективности монотерапии вилдаглигпином или метформином; у больных, ранее получающих комбинированную
.А*----------------------х---------------—..........х--------------------------------------------------"---------------- Повышенная чувствительность к вилдатлиптину ил и метформину ил и любым другим компонентам
..............рвоте), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания, состояния гипоксии
„м (включая диабетический кетоацидоз в сочетании с комой или без таковой).
.......................... .. .. , , ,. часов после их проведения; Беременность и период лактации; Сахарный диабет
безопасность применения препарата у детей до 18 лет не установлена. Поскольку у пациентов с нарушением функции печени в раде случаев отмечался лакгаацидоз, возможно являющийся одним из побочных эффектов метформина, -----------------Препарат применяют внутрь. Режим дозирования Галвуса Мет следует подбирать индивидуально в зависимости от элективное™ и переносимости. При применении Галвуса Мет не следует превышать рекомендованную
терапию вилдатлиптином и метформином в виде монопрепаратов; в качестве начальной терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при недостаточной эффективности диетотерапии, физических упражнений и необходимости улучшения контроля тикемии. Прстшопокашмя. Повышенная чувсп препарата; Почечная недостаточность или нарушения функции почек (при уровне креатинина сывороши крови ¿1,5 мгёб (>135 мкмол/л) для мужчин и мгй> (>110 мкмол/л) для женщин); Острые состояния, протекающие с риском развитая нарушения функции почек: дегидратация (при диарее, (шок, сепсис, инфекции почек, бронхо-легочные заболевания); Острая и хроническая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, острая сердечно-сосудистая недостаточность (шок), дыхательная недостаточность; Нарушения функции печени; Острый или хроническим метаболический ацидс
Диабетический кетоацидоз должен корректироваться инсулинотерапией. Лакгаацидоз (в том числе, и в анамнезе). Препарат не назначается за 48 часов перед хирургическими операциями, радиоизогапными, рентгенологическими исследованиями с введением контрастных средств и в--------- ™
1 типа; Хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем; Соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/суг). Эффективность и безопасность применения препарата у детей до 18 лет не установлена. Поскольку у пациентов с нарушением функции печени в раде случаев I
Галвтс Мет не следует применять у пациентов с заболеваниям и печени ил и нарушения ми печеночных биохимичесш показателей. йомбпр«»е«ения и дюы.Преларэт^ ...... ........ ................. . . ... ..
тачную дозу вилдатигпина (100 мг). Рекомендуемую начальную дозу Галвуса Мет следует подбирать, учитывая уже применявшиеся у пашента схемы лечения вилдаглигпином и/или метформином. Для уменьшения выраженности побочных эффектов со стороны пищеварительной системы, характерных для метформина, Галвус Мет принимают во время еды. Галвуса Мет при неэффективности монотерапии вилдаглитином, Лечение Галвусом Мет можно начинать с одной таблетки дозировкой 50 мг+500 мг 2 раза в сутки, а после оценки терапевтического эффекта дозу можно постепенно увеличивать. Начальная доза Галвуса Мет при неэффективное™ монотерапии метформином. В зависимое™ от дозы уже етформнна, лечение Галвусом Мет можно начинать с одной таблетки дозировкои 50 мг+500 мг, 50 мг+850 мг или 50 мг+1000 мг 2 раза в сутки. Начальная доза Галвуса Мету больных, ранее получающих комбинированную терапию вилдаглигпином и метформином в виде отдельных таблеток. В зависимое™ от доз уже принимаемых вилдаглитина или
(г следует назначать в начальной дозе 50
таблетки дозировкои 50 мг+500 мг, 50 мг+850 мг или 50 мг+1000 мг 2 раза в сутки. Начальная доза Галвуса Мет у больных, ранее получающих кои . . . .. . . .... .... ..
близкой по дозировке к существующему лечению 50 мг+500 мг, 50 мг+850 мг или 50 мг+1000 мг, и титровать гю эффекту. Стартовая доза Галвуса Мет в качестве начальной терапии у пациентов с сахарны м диабетом 2 типа при недостаточ ной эффективности диетотерапии и физических упражнений.
е 50 мг+500 мг однократно в суши и после оценки терапевтического эффекта постепенно титровать до 50 мг+1000 мг дважды в сутки. Пациенты с нарушением функции почек. Гаг— "-----------------— " ......—............я.....—......~...........—.........."............—
~ у пациентов в возрасте ¿65 лет, Метформин выводится почками. Поскош
с нарушением функции почек. Галвус Мет не следует применять у пациентов с почечной недостаточностью или с нарушениями функции почек, при у пациентов старше 65 лет часто отмечается снижение функции почек, данной категории больных Галвус Мет назначают в минимальной дозе, ---------------------------------------------------< 18 лет. Поскольку безопасность и эффективность Галвуса Мет у детей и-------------------
о почек. Применение у пациентов в в!
и подростков младше
1г однократно в сутки и после оценки терапевт гчин и 51,4 мг% (>110 мкмол/л) для женщин,
...............,......г...........,г„__......-,-...г_............—.,__________________.........КК для подтверждения нормальной функции почек. При применении препарата у этих пациентов необходимо регулярно контролировать ■„.......... .................................г_____ ________________„ ..................гт_________________....... ......................
18 лет не изучена, препарат не рекомендуется применять у данной категории бальных. С осторожностью. Препараты, содержащие метформин, рекомендуется применять с осторожностью у пациентов старше 60 лет, а также при выполнении тяжелой физической работы в связи с повышенной опасностью развития лактоацидоза. При применении препарата Галвус Мет следует регулярно проводить оценку почечной функции, следует соблюдать осторожность при одновременном применении лекарственных средств, способных оказывать влияние на функцию почек или фармакокинешку метформина. При проведении рентгенологических исследований, требующих внутрисосудистого введения йадсодержащих ренттеноконтрастных средств, Галвус мет следует временно отменить. При возникновении состояний, сопровождающихся гипоксией, препарат следует немедленно отменить. На время хирургических вмешательств Галвус Мет следует отменить. Пациентов следует предупреждать о недопусшмосш злоупотребления алкоголем на фоне применения препарата Галвус Мет; Препарат Галвус не рекомендуется применять у пациентов;с тяжелыми нарушениями функции печени, включая повышенную активность «печеночных» ферментов (АлАт или АсАт> 2,5 раза выше верхней границы нормы, 2,5х Вт); у пациентов с сахарным диабетом 1 ™па или для лечения диабетического кетоацидоза. Перед назначением препарата Галвус, а также и регулярно входе первого пода лечения препа| " в 3 месяца) рекомендуется определять биохимические показатели функции печени, При развитии желтухи или других признаков нарушения печени на фоне применения препарата Галвус терапию препаратом следует немедленно прекратить. После нормализации показателей функции печени лечение препаратом возобновлять нельзя, Применение препарата Галвус 1 с риском снижения сывороточной концентрации витамина В12, а также развития гипогликемии. Следует временно прекратить терапию препаратом Галвус Мет при невозможное™ контроля уровня гликемии. Беременность и период лактации. Достаточных данных по применению препарата Галвус у беременных женщин нет, в связи с чем препарат не следует пш
беременное™ и в период лактации. В экспериментальных исследованиях при назначении вилдаглигпина в дозах, в 200 раз превышающих рекомендуемые, препарат не вызывал нарушения фертильности и раннего развития эмбриона и не оказывал тератогенного действия на плед. При назначении вилдагл и тина в комбинации с метформином в соошошении 1: __________
было выявлено тератогенного действия на плод. Поскольку достаточных данных по применению Галвуса Мет у беременных женщин нет, препарат не следует применять при беременное™. При нарушениях оомена глюкозы у беременных женщин отмечается повышение риска развития врожденных аномалий, а так же частоты неонатальной заболеваемости и смертности. Для нормализации уровня глюкозы крови при беременное™ рекомендуется монотерапия инсулином. Поскольку неизвестно, выделяется ли вилдагттиптин или метформин с грудным молоком у человека, Галвус Мет не следует применять в период лактации, Взаимодействие. Вилдаглишин. Клинического значимого взаимодействия вилдаглишна с препаратами, наиболее часто ------------------------------------------------—'—--------------------------вА...........*------*---------------------------------------------азоном(амг—...........................—---------------------------------*.........[---------------Ца|........"-------------------тт......—..............................- --1------------------------
используемыми при лечении сахарного диабета 2 типа (глибенкламидом, пиоглитазоном, метформином) или обладающими узким терапевтическим диапазоном (а
к, рамиприлом, с
и, валсартаном.
i, варфарином), Галвус Мет не n
не установлено. Метформин, Установлено взаимодействие со следующими препаратами:
фуросемид,
"CHICíüüü
или образование волдырей, Часто: головная
ачестве монотерапии, часто: головокружение, печасп , кожные реакции (в частное™ эритема, зуд, крапива боль, головокружения, тремор, Побочные эффекты, а мина В12, лакгаацидоз, на рушение биохимических пон
известна: панкреатит, крапивница, локализованное шелушение кожи 1ея, боль в животе, потеря аппетита. Часто: металлический привес во ............Таблетки, покрытые пленочной
ц, крапивница). Комбинация вилдаглитина и метформина. Часто: головная боль, тремор, головокружение. Поданным постмаркетанговых исследований: Редко: гепатит (обратим при прекращении терапии).
.......г_______________________________________________г, -........г—-г.........— эффекты, связанные с приемом вилдатиптина. Часто: головокружение. Нечасто: головная боль, запор, периферические отеки. Побочные эффекты, связанные с приемом метформина. Очень часто: тошнота, рвота, диарея,
рту, Очень редко: снижение всасывания витамина В12, лакгаацидоз, нарушение биохимических показателей функции печени, кожные реакции (в частное™, эритема, зуд, крапивница). Поданным постмаркетинговых исследовании: редко: гепатит (обратим при прекращении терапии); частота не извета: панкреатит, крапивница, оболочкой, 50 мг+500 мг, 50 мг+850 мг или 50 мг+1000 мг по 10 шт. в блистере. 1,3,6,12,18 или 36 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке. Примечание дня врача. Прежде, чем назначить препарат, пожалуйста, прочитайте также инструкцию по медицинскому применению. НОВАРТИС ФАРМА АГ, ШВЕЙЦАРИЯ, ПРОИЗВЕДЕНО НОВАРТИС ФАРМА ШТЕЙН АГ, ШВЕЙЦАРИЯ
1. Femanini Е., et al. 52-week efficacy and safety of vildagliptin versus glimepiride in patietns with type 2 diabetes meiiitus inadequately connolled on metformin monotherapy. Diabetes Obes Metab. 2009; 11:157-166
2. Войчик Э.А. Терапия, основанная на инкретинах Опыт применения Галвус и Галвус Мет в российской клинической практике: предварительные данные, Эффективная фармакотерапия. Эндокринология 2011; 4: 30
3. Schweizer A, et al. Clinical experience with vildagliprtin in the management of type 2 diabetes in patient population > = 75 years: pooled analysis from a database of clinical trials. Diabetes, Obesity and Metabolism 13 (1): 55-64, 2011
4. Pratley R.E., et al. Management of Type 2 Diabetes in Treatment-Naive Elderly Patients, Diabetes Care 30: 3017-3022, 2007
5. Bosi E., et al. Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks in patients with type 2 Diabetes inadiquately controlled with metformin, Diabetes Care 2007; 30: 890-895
6. Rosenstock J., et al. Effects of the Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitor Vildagliptin on incretin hormones, Islet function and postprandial glycemia in subjects with impaired glucose tolerance, Diabetes Care 2008; 31: 30-35
7. Инструкция по применению препаратов Галвус и Галвус Мет
&
NOVARTIS
ООО «Новартис Фарма»: 115035, Москва, ул. Садовническая, д. 82, стр. 2; тел.: (495) 967 1270; факс: (495) 967 1268; www.novartis.ru
РУ Галвус АСР-008119/08 от 14.10.2008; РУ Галвус Мет ЛСР-001749/09 от 10.03.2009
endocrinologia_2_2013.indd 104
■ вероятная симптоматическая гипогликемия - случай, сопровождающийся симптомами гипогликемии без измерения уровня глюкозы, но, предположительно, симптомы гипогликемии вызваны уровнем глюкозы плазмы менее 3,9 ммоль/л;
■ относительная гипогликемия - случай, сопровождающийся симптомами гипогликемии, уровень глюкозы плазмы более 3,9 ммоль/л. Это состояние более характерно для пациентов с хронически плохим контролем гликемии, которые могут испытывать симптомы гипогликемии, когда уровень глюкозы снижается до нормального.
По данным ЕМЕА (2002 г.) [17], различают следующие виды гипогликемий:
■ большие гипогликемические эпизоды - симптоматические эпизоды, требующие посторонней помощи вследствие нарушения сознания или поведения с уровнем глюкозы крови менее 3,0 ммоль/л с восстановлением после введения глюкозы или глюка-гона;
■ малые гипогликемические эпизоды - симптоматические/бессимптомные эпизоды с уровнем глюкозы крови менее 3,0 ммоль/л, при этом нет необходимости в посторонней помощи;
■ предполагаемые гипогликемические эпизоды -эпизоды с невозможностью определения глюкозы крови.
По определению Канадской диабетической ассоциации, гипогликемия включает [18]:
■ развитие автономных или нейрогликопенических симптомов;
■ уровень глюкозы плазмы менее 4,0 ммоль/л у больных, получающих инсулин или секретагоги;
■ симптомы проходят после введения углеводов.
В «Алгоритмах специализированной помощи больным сахарным диабетом» (2011 г.), указано, что «гипогликемия -это снижение глюкозы плазмы до <2,8 ммоль/л, сопровождающееся определенной клинической симптоматикой, или до <2,2 ммоль/л, независимо от симптоматики» [19].
Также в Российских стандартах различают легкую гипогликемию, при которой не требуется помощь другого лица, и тяжелую, при которой потребовалась помощь другого лица (с потерей сознания или без нее). При этом отмечается, что мероприятия по купированию гипогликемии у больных СД при проведении медикаментозной сахароснижающей терапии следует начинать при уровне глюкозы плазмы 3,3-3,9 ммоль/л.
Как показали исследования DCCT и и^Б, нижние пределы уровня глюкозы в плазме крови у больных СД типов 1 и 2 должны быть ограничены значениями 4,0-4,2 ммоль/л. Это препятствует повышению высвобождения контринсулярных гормонов и развитию «рикошетной» гипергликемии, а также предупреждает развитие бессимптомной гипогликемии [20].
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ГИПОГЛИКЕМИЙ
Гипогликемия чаще встречается у пациентов с СД 1 и менее распространена при СД 2 [21, 22]. Однако вследствие большей распространенности СД 2 и немалого количества пациентов на инсулинотерапии большинство эпизодов ятрогенной гипогликемии происходит именно у больных СД 2.
Среди пациентов, получающих терапию пероральны-ми сахароснижающими препаратами группы секретагогов (препараты сульфонилмочевины, меглитиниды), эпизоды гипогликемии чаще наблюдаются при лечении глибури-
Ф
Рис. 1. Частота легких гипогликемий в зависимости от уровней глюкозы плазмы и ИЬЛ1с
91
Таблица 1. Провоцирующие факторы гипогликемии
$
Тип Фактор
Связанные с медикаментозной сахароснижающей терапией Передозировка инсулина
Передозировка препаратов сульфонилмочевины
Передозировка глинидов
Изменение фармакокинетики лекарственных препаратов
Смена препарата
Почечная или печеночная недостаточность
Лекарственные взаимодействия препаратов
Связанные с питанием Пропуск приема пищи или недостаточное количество углеводов
Прием алкоголя
Ограничение питания для снижения массы тела (без соответствующего уменьшения дозы сахароснижающих препаратов)
Замедление опорожнения желудка (при автономной нейропатии)
Рвота, синдром мальабсорбции
Связанные с повышением чувствительности к инсулину Длительная физическая нагрузка
Связанные с беременностью I триместр беременности
Кормление грудью
Ранний послеродовый период
Связанные с техническими проблемами и обучением больного Неправильная техника инъекций
Ошибка врача
Ошибка пациента
Неисправность шприц-ручки
Неисправность глюкометра
Отствие самоконтроля
Отствие обучения больного
дом (глибенкламидом) [23]. В начале инсулинотерапии у пациентов с СД 2 гипогликемия относительно редка, при увеличении длительности инсулинотерапии частота гипо-гликемий возрастает.
В отличие от стимуляторов секреции инсулина и инсулина, такие препараты, как метформин, ингибиторы альфа-глюкозидаз, тиазолидиндины, аналоги ГПП-1 и ингибиторы ДПП-4, не вызывают гипогликемию [24].
Распространенность гипогликемий напрямую зависит от выбранного уровня глюкозы. Чем ниже порог глюкозы для определения гипогликемии, тем меньше встречаемость гипогликемий. В то же время было доказано, что чем ниже порог глюкозы для гипогликемии, тем больше число симптоматических гипогликемий, имеющих клинические проявления. Б. Бш1'ппеп и соавт. (2009) определили взаимосвязь между
частотой возникновения гипогликемий в зависимости от выбранного уровня глюкозы плазмы для определения гипогликемии и уровня НЬА1с (рис. 1) [25].
Известно, что частота гипогликемий при СД 2 прогрессивно возрастает с увеличением длительности заболевания. Так, например, Исследовательская группа по гипогликемии в Великобритании сравнила пациентов с СД 2 на инсулинотерапии в течение до 2 лет и более 5 лет. И было выявлено, что распространенность тяжелой гипогликемии составляет 7 и 25%, а для легких гипогликемий -51 и 64% соответственно [21].
У больных с плохо компенсированным СД в зависимости от вида сахароснижающего препарата частота ночных гипогликемий составляет 21-56%. Однако большинство эпизодов гипогликемии протекает без клинически выраженной симптоматики и не относится к ургентным состояниям [21].
ПРИЧИНЫ ГИПОГЛИКЕМИИ
Основной причиной гипогликемии является избыток инсулина в организме по сравнению с поступлением углеводов с пищей или из эндогенных источников (продукция глюкозы печенью), а также при ускоренной утилизации углеводов. Основные провоцирующие факторы гипогликемии приведены в табл. 1 [26, 27].
Кроме того, есть данные о влиянии некоторых антиги-пертензивных препаратов на увеличение риска гипогликемий. Так, ингибиторы АПФ благодаря своему влиянию на ренин-ангиотензиновую систему, блокируя эффекты ангиотензина II, улучшают передачу внутриклеточного сигнала инсулина, повышая утилизацию глюкозы. Это может вызвать или усугубить гипогликемию [28, 29].
Потенциальная опасность гипогликемии возрастает при добавлении к терапии ингибиторами АПФ в-адреноблокаторов. Это связано с тем, что в-адреноблокаторы подавляют клинические симптомы гипогликемии. Это действие более выражено у неселективных, а не у селективных в-адреноблокаторов. Кроме того, неселективные в-адреноблокаторы способны препятствовать действию катехоламинов на в2-адренорецепторы, которые отвечают за стимуляцию глюконеогенеза и гликогенолиза, уменьшая поступление глюкозы из печени в кровяное русло. Эти данные диктуют необходимость более тщательного контроля гликемии у пациентов СД 2, получающих терапию ингибиторами АПФ и в-адреноблокаторами [30, 31].
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Симптомы гипогликемии очень неспецифичны, что может затруднить ее распознавание [32-35]; чем быстрее снижается уровень глюкозы, тем ярче выраженность проявлений гипогликемии. При этом когнитивные, физиологические и симптоматические изменения могут начинаться и в пределах порогового уровня гликемии, и при высоком уровне глюкозы у длительно декомпенсированных больных. Классификация симптомов гипогликемии приведена в табл. 2.
92
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №1 2013
Клинические последствия гипогликемии нельзя не учитывать. Частые эпизоды гипогликемии, даже легкой, быстро приводят к потере способности распознавать обычные симптомы гипогликемии и, соответственно, невозможности предотвратить надвигающуюся опасность. Даже одного эпизода относительно легкой гипогликемии может быть достаточно для ослабления физиологической защитной реакции при СД 2, а также для повышения риска развития тяжелых гипогликемий впоследствии. В результате развития порочного круга тяжелые гипогликемии становятся более частыми, с прогрессированием диабета и его осложнений [27].
ПОСЛЕДСТВИЯ ГИПОГЛИКЕМИИ
Актуальность проблемы гипогликемий в эндокринной практике не исчерпывается только лишь клинической значимостью. Гипогликемия связана со многими побочными эффектами, которые препятствуют достижению строгого гликемического контроля и развития серьезных микро- и макрососудистых нарушений [36].
Гипогликемия может быть пугающим, неприятным и потенциально смертельным осложнением СД, поэтому страх перед ней понятен. В своих лучших проявлениях это беспокойство должно побудить больного СД знать ранние признаки гипогликемии и принимать меры предупреждения ее прогрессирования. Однако страх перед гипогликемией может стать главным барьером для адекватного контроля гликемии. Известны случаи, кода пациенты, перенесшие эпизод тяжелой гипогликемии, стали испытывать настолько сильный страх перед ней, что намеренно удерживали уровень глюкозы чрезмерно высоким в течение нескольких месяцев или даже лет [37]. Поэтому важным моментом в улучшении комплайентно-сти пациента является тщательный сбор анамнеза в отношении гипогликемии.
Многие пациенты с СД 2 для предотвращения или из-за страха развития гипогликемии нарушают диету, увеличивают число приемов пищи и количество потребляемых углеводов, избегают физической нагрузки. Такое защитное поведение приводит к повышению массы тела, а это противоречит основной цели управления СД 2 - изменение образа жизни [38]. Терапия СД 2 балансирует между избеганием гипогликемий и стремлением предотвратить развитие поздних осложнений диабета, и в таких ситуациях пациентам более важно снижать частоту гипогликемий, даже за счет ослабления контроля гликемии и развития осложнений в будущем. Страх перед гипогли-кемиями значительно ухудшает самочувствие и качество жизни пациентов и снижает удовлетворенность терапией и эффективность лечения.
Известно, что по мере усиления гипогликемии наблюдается ухудшение когнитивной функции. Центральная нервная система имеет очень ограниченный запас глюкозы, а у нейронов довольно высокий уровень ее утилизации. Снижение доступности глюкозы может привести к нейрогликопении и значительному поражению головного мозга. У больных СД при снижении уровня
Таблица 2. Симптомы гипогликемии
Вид Симптом
Автономные (активация Дрожь
автономной нервной Потливость
системы) Учащенное сердцебиение
Мидриаз
Бледность кожи
Чувство голода
Беспокойство
Тошнота
Парестезии
Нейрогликопенические Слабость
(недостаточное снабжение Нарушение концентрации
головного мозга глюкозой) Головокружение
Головная боль
Затрудненная речь
Нарушение координации
Нарушение зрения
Чувство тепла
Нарушение поведения
Эмоциональная лабильность
Судороги
Спутанность сознания
Кома
глюкозы до 2,8 ммоль/л отмечено прогрессивное ухудшение нейропсихологических навыков (по данным 3-х психологических тестов). Глубокая гипогликемия может привести к нейрональному некрозу и инициировать характерные нейропатологические и нейрокогнитивные нарушения [39-41].
В целом, вопрос о влиянии гипогликемии на риск развития когнитивных нарушений все еще дискутабе-лен, так как результаты исследований остаются противоречивыми. Так, например, в работе Whitmer и соавт. доказано увеличение риска развития деменции при наличии множественных эпизодов гипогликемии [42]. А вот в исследовании ADVANCE, напротив, именно де-менция стала риском развития тяжелых гипогликемий -и это неудивительно, ведь контроль гликемии пациентом с нарушением когнитивной функции серьезно затруднен [43]. А в результатах исследования Fremantle diabetes Study, где деменция являлась самостоятельным риском гипогликемии, но не было доказано влияния гипогликемии как таковой на возникновение деменции [44]. Тем не менее большинство исследователей считают, что при СД 2 отмечаются снижение скорости психомоторных реакций, нарушение функции лобной доли, снижение вербальной памяти, комплексные моторные нарушения, визуальные задержки, снижение внимания.
Пожалуй, наиболее тяжелыми последствиями гипогликемии являются развитие сердечно-сосудистых событий. Как уже было сказано, недавние исследования
Ф
93
$
единодушно показали, что гипогликемия провоцирует развитие сердечно-сосудистых нарушений [11-13, 43].
В ответ на снижение уровня глюкозы в крови происходят активация симпатоадреналовой системы и стимуляция выброса катехоламинов [45]. Это увеличивает сократимость миокарда, сердечный выброс и вызывает раннюю и отсроченную деполяризацию кардиомио-цитов, что может спровоцировать развитие ишемии миокарда у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [46]. Гипогликемия провоцирует повышение концентрации таких маркеров воспаления, как С-реактивный белок, интерлейкин-6, интерлейкин-8, фактор некроза опухоли-а, и эндотелин-1, что способствует нарушению в системе гемостаза, усилению тромботической активности и, в конечном счете, увеличению риска развития сердечно-сосудистых событий [47].
Существует аргументированная точка зрения, что клиническая гипогликемия вызывает удлинение интервала QT. Данное предположение объяснило развитие так называемого dead in bed syndrome, который встречается у пациентов с СД без предшествующих сердечно-сосудистых заболеваний и приводит к полиморфной желудочковой тахикардии. Эти пациенты накануне не предъявляли никаких жалоб, а наутро были обнаружены в постели мертвыми. Удлинение интервала QT при гипогликемии связано с изменением длительности желудочковой реполяризации, которое многие исследователи связывают со снижением уровня калия и повышением уровня адреналина в результате контринсулярного ответа. В свою очередь снижение калия связывают с прямым эффектом инсулина на Na+/K+-АТФазу кардиомиоцитов. Кроме того, инсулин оказывает сильное и быстрое действие на трансмембранный потенциал, который увеличивается на несколько милливольт путем аккумуляции отрицательно заряженных ионов на внутренней стороне мембраны, что ведет к ее гиперполяризации, а это, в свою очередь, - к удлинению интервала QT [48].
С другой стороны, контринсулярные гормоны и пептиды, синтез которых усиливается в ответ на гипогликемию, увеличивают потребность миокарда в кислороде, усиливают вазоконстрикцию и ухудшают реологические свойства крови [49].
По мнению C. Nordin, гипогликемические эпизоды являются доказанным фактором риска развития острых сердечно-сосудистых катастроф, что свидетельствует о необходимости компенсации гликемии без гипогли-кемических эпизодов для снижения рисков сердечнососудистой летальности [50].
Данные клинических и экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что гипогликемия может приводить к нарушению электрической активности миокарда, ухудшению миокардиальной перфузии, нарушению процессов реполяризации, электрической негомогенности миокарда, что может привести к жизнеугрожаю-щим нарушениям ритма сердца, которые могут привести к смерти больного СД [51].
ГИПОГЛИКЕМИЯ В ГРУППЕ ПОЖИЛЫХ ПАЦИЕНТОВ
У пожилых пациентов старше 60-65 лет симптомы гипогликемии могут быть ослаблены. Это связано не только с когнитивными нарушениями, но и с длительностью диабета, прогрессированием полинейропатии и снижением способности распознавать симптомы гипогликемии. Это, возможно, объясняет высокую частоту тяжелых эпизодов гипогликемии у данной категории пациентов. Более того, эпизоды тяжелой гипогликемии обычно связаны с более тяжелыми ее последствиями: потерей сознания, падениями, переломами, что также повышает уровень смертности и сопутствующей заболеваемости у пожилых пациентов [52].
Накопленные данные наблюдения когорты пожилых пациентов с СД 2 типа в течение 27 лет показали, что один или несколько эпизодов тяжелой гипогликемии были связаны со значительным повышением риска развития деменции (соотношение риска ОР составило - 1, Х2=94, 95% ДИ, а ОР для пациентов с 3 и более эпизодами составил 2,64, независимо от уровня гликемического контроля, проводимой терапии и сопутствующих заболеваний) [36]. Поэтому особое внимание риску гипоглике-мий необходимо уделять при терапии пожилых пациентов с давно текущим СД 2 [53].
ПРИНЦИПЫ ПРОФИЛАКТИКИ ГИПОГЛИКЕМИИ
Общепринятые меры профилактики развития гипо-гликемических состояний - адекватное полноценное обучение пациента и его родственников, а также частный многократный контроль гликемии.
Не вызывает сомнения факт, что осторожная адекватная терапия должна начинаться на как можно более ранних стадиях заболевания. Однако, занимаясь лечением СД 2, необходимо осознавать, что эта группа пациентов крайне разнородна. Ранее принятый уровень НЬА1с=7,0% представлял своеобразную точку отсчета и был унифицированным критерием для всех пациентов без учета его индивидуальных особенностей.
В конце 2011 г. в РФ были приняты новые «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом», 5-й выпуск. Одним из основополагающих изменений в новых алгоритмах является изменение индивидуального целевого значения контроля гликемии по уровню НЬА1с. Для каждого пациента индивидуально устанавливается целевой уровень НЬА1с, который зависит от возраста пациента или ожидаемой продолжительности его жизни, длительности заболевания, наличия сосудистых осложнений, риска развития гипогликемий (табл. 3) [19].
К категории пациентов, которым показан целевой уровень НЬА1с < 7,0% и, возможно, ниже 6,5%, могут быть отнесены лица молодого и среднего возраста с впервые выявленным СД 2 или небольшой длительностью СД, высокой ожидаемой продолжительностью жизни, без микрососудистых осложнений и сердечно-сосудистой патологии [19].
94
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №1 2013
Таблица 3. Алгоритм индивидуализированного выбора целей терапии по HbAlc
Осложнения Возраст
молодой средний пожилой и/или ОПЖ* <5 лет
Нет тяжелых осложнений <6,5% <7,0% <7,5% и/или риска тяжелой гипогликемии
Есть тяжелые осложнения и/или риск тяжелой гипогликемии <7,0% <7,5% <8,0%
Примечание: * ОПЖ - ожидаемая продолжительность жизни.
И напротив, менее строгий целевой уровень НЬА1с может быть рекомендован пациентам пожилого возраста с длительным СД 2, небольшой ожидаемой продолжительностью жизни, тяжелыми гипогликемиями в анамнезе, выраженными микро- или макрососудистыми осложнениями, в том числе тяжелой сердечно-сосудистой патологией [19, 54].
Приоритет в этой клинической ситуации должен быть отдан средствам с минимальным риском гипогликемий. К таким препаратам относятся ингибиторы ДПП-4, которые ингибируют фермент ДПП-4 с повышением активности основных инкретинов организма человека: глюка-гоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). В настоящее время инкретинстимулирующая терапия достоверно связана с низким риском гипогликемий [55].
Ингибитор ДПП-4 вилдаглиптин - наиболее хорошо изученный препарат группы инкретинов с доказанной высокой эффективностью, достоверной безопасностью и хорошей переносимостью. Препарат улучшает гликеми-ческий контроль при назначении его как при монотерапии, так и в комбинации, обусловливая очень низкий риск гипогликемии [56].
Следует отметить, что терапия вилдаглиптином связана с низкой частотой гипогликемий у наиболее незащищен-
Ф
ных групп пациентов, в частности пожилых или получавших инсулин [55-63]. Такие результаты, подтвержденные на больших популяциях пациентов, демонстрируют, что терапия вилдаглиптином связана с улучшением регуляции и ответа глюкагона на гипогликемии [64].
Одним из важнейших эффектов ингибиторов ДПП-4 является их положительное влияние на развитие сердечнососудистых заболеваний. Так, в исследовании с участием 7000 пациентов с СД 2 была проанализирована связь длительной терапии вилдаглиптином с сердечно-сосудистым риском. Было показано, что терапия данным препаратом безопасна независимо от пола пациентов, предшествующего анамнеза кардиоваскулярных заболеваний, а также наличия факторов риска развития сердечно-сосудистых событий [65, 66].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Накопленные к настоящему времени клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о том, что гипогликемия может приводить не только к развитию де-задаптивного поведения, возникновению когнитивных нарушений, но и к увеличению риска кардиоваскулярных осложнений. Это реализуется через дисрегуляцию электрической активности миокарда, ухудшение его перфузии, нарушения в системе гемостаза, непосредственное влияние инсулина на кардиомиоциты и др. Все это способствует развитию различных, в том числе жизне-угрожающих нарушений деятельности сердца, которые могут привести к смерти больного СД. Это подтверждают результаты проведенных к настоящему времени клинических и экспериментальных исследований, в которых показана связь эпизодов гипогликемий с повышенной сердечно-сосудистой и общей смертностью.
Многочисленные исследования доказывают, что применение ингибиторов ДПП-4 у больных СД 2 является инновационной, эффективной и безопасной терапией, преимущества которой обусловлены не только воздействием на основные патогенетические механизмы развития СД 2, но и минимизацией кардиоваскулярного риска, сердечнососудистой смертности, особенно у пожилых пациентов.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Дудинская Екатерина Наильевна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела комплексного снижения риска неинфекционных заболеваний ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины», Москва
E-mail: katharina.gin@gmail.com
Ткачева Ольга Николаевна - доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» по научной и лечебной работе E-mail: tkacheva@rambler.ru
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей 95
ЛИТЕРАТУРА
$
1.
2.
3.
Morrish N.J., Wang S.L., Stevens L.K. et al. Mortality and causes of death in the WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes // Diabetologia. 2001 Sep. - Vol. 44, suppl. 2. -P. S14-S21.
4.
5.
6.
7.
9.
Budoff M.J. Not all diabetics cardiovascular risk) // Eur. Heart J. -P. 2193-2194. Epub 2008 Aug 7.
are created equal (in 2008 Sep. - Vol. 29(18). -
The Diabetes Control and Complications Trial Research Group: Hypoglycemia in the Diabetes Control and Complications Trial // Diabetes. - 1997. - Vol. 46. - P. 271-286.
Gore M.O., McGuire D.K. The 10-year posttrial follow-up of the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS): cardiovascular observations in context// Diab. Vasc. Dis. Res. -2009. - Vol. 6. - P. 53-55.
Skyler J.S., Bergenstal R., Bonow R.O. et al., American Diabetes Association, American College of Cardiology Foundation, American Heart Association. Intensive glycemic control and the prevention of cardiovascular events: implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA Diabetes Trials: a position statement of the American Diabetes Association and a Scientific Statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association // J. Am. Coll. Cardiol. -2009. - Vol. 53. - P. 298-304.
Bonds D.E., Miller M.E., Bergenstal R.M. et al. The association between symptomatic, severe hypoglycaemia and mortality in type 2 diabetes: retrospective epidemiological analysis of the ACCORD study // BMJ. - 2009. - Vol. 339. - P. b4909.
ADVANCE Collaborative Group, Patel A., MacMahon S., Chalmers J. et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2008. -Vol. 358. - P. 2560-2572.
U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) // Lancet. -1998. -Vol. 352. - P. 837-853.
Duckworth W., Abraira C., Moritz T. et al.; for the VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360. - P. 129-139.
10. Wright R.J., Frier B.M. Vascular disease and diabetes: is hypogly-caemia an aggravating factor? // Diabetes Metab. Res. Rev. - 2008 Jul-Aug. - Vol. 24(5). - P. 353-363.
11. Desouza C., Bolli G., Fonseca V. Hypoglycemia, Diabetes, and Cardiovascular Events // Diabetes Care. - 2010. - Vol. 33. -P. 1389-1394.
12. Graveling A., Frier B. Review: Does hypoglycaemia cause cardiovascular events? // Br. J. Diabetes Vasc. Dis. - 2010. -Vol. 10. - P. 5-13.
13. Yakubovich N., Gerstein H. Serious Cardiovascular Outcomes in Diabetes: The Role of Hypoglycemia // Circulation. - 2011. -Vol. 123. -P. 342-348.
14. AmielS.A., Dixon T., Mann R., Jameson K. Hypoglycaemia in type 2 diabetes // Diabet. Med. - 2008. - Vol. 25. - P. 245-254.
15. Zoungas S., Patel A., Chalmers J. Severe hypoglycemia and risk of vascular events and death // N. Engl. J. Med. - 2010. -Vol. 363. - P. 1410-1418.
16. Defining and reporting hypoglycemia in diabetes. A report from the American Diabetes Association Workgroup on Hypoglycemia // Diabetes Care. -2005. - Vol. 28. - Р. 1245-1249.
17. http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/108000en. pdf.
18. Canadian Diabetes Association 2008. Clinical practice guidelines for the prevention and management of diabetes in Canada // Can. J. Diabetes. - 2008. - Vol. 32, suppl. 1. -P. S62-S64
19. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. - 5-е изд. - М., 2011. - 116 с.
20. Kitsios K., Tsapas A., Karagianni P. Glycemis and cardiovascular risk: challenging evidence based medicine // Hippokratia. -2011. - Vol. 15, N 3. - P. 199-204.
21. U.K. Hypoglycaemia Study Group: Risk of hypoglycaemia in types 1 and 2 diabetes: effects of treatment modalities and their duration // Diabetologia. - 2007. - Vol. 50. -Р. 1140-1147.
22. Leese G.P., Wang J., Broomhall J. et al. Frequency of severe hypoglycemia requiring emergency treatment in type 1 and type 2 diabetes: a population-based study of health service resource use // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26. - P. 1176.
23. Szoke E., Gosmanov N.R., Sinkin J.C. et al. Effects of glimepiride and glyburide on glucose counterregulation and recovery from hypoglycemia // Metabolism. - 2006. - Vol. 55. - P. 78.
24. Murad M.H., Coto-Yglesias F., Wang A.T. et al. Clinical review: Drug-induced hypoglycemia: a systematic review // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol. 94. - P. 741.
25. Swinnen S.G.H.A., Mullins P., Miller M. et al. Changing the glucose cut-off values that define hypoglycaemia has a major effect on reported frequencies of hypoglycaemia // Diabetologia. - 2009. - Vol. 52. - Р. 38-41.
26. Старостина Е.Г. Гипогликемия и гипогликемическая кома. // В руководстве для врачей «Сахарный диабет» / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. - М.: Универсум Паблишинг, 2003. -С. 203-208.
27. Майоров А.Ю., Мельникова О.Г. Клинические и психологические аспекты гипогликемии при сахарном диабете // Сахарный диабет. - 2010. - № 3. - С. 46-50.
28. Marre M., Leye A. Effects of perindopril in hypertensive patients with or without type 2 diabetes mellitus, and with altered insulin sensitivity // Diabetes Vasc. Dis. Res. - 2007. -Vol. 4. -P. 163-173.
29. Александров Ан. А., Кухаренко С.С., Ядрихинская М.Н. Ингибиторы АПФ как фактор риска гипогликемии // Сахарный диабет. - 2011. - № 4. - С. 107-109.
30. Hoffman R., Sinkey C., Dopp J. System and local adrenergic regulation of muscle glucose utilization during hypoglycemia in healthy subjects // Diabetes. - 2002. - Vol. 51. -P. 734-742.
96
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №1 2013
31. Александров Ан. А, Шацкая О.А., Кухаренко С.С. Бета-адреноблокаторы при сердечной недостаточности у больных сахарным диабетом 2 типа: карведилол и риск гипогликемии // Сахарный диабет. - 2008. - № 1. - С. 51-54.
32. Hepburn D.A., Deary I.J., Frier B.M. et al. Symptoms of acute insulin-induced hypoglycemia in humans with and without IDDM. Factor-analysis approach // Diabetes Care. - 1991. -Vol. 14. - P. 949.
33. TowlerD.A., Havlin C.E., CraftS., CryerP. Mechanism of awareness of hypoglycemia. Perception of neurogenic (predominantly cholinergic) rather than neuroglycopenic symptoms // Diabetes. - 1993. - Vol. 42. - P. 1791.
34. DeRosaM.A., CryerP.E. Hypoglycemia and the sympathoadrenal system: neurogenic symptoms are largely the result of sympathetic neural, rather than adrenomedullary, activation // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 287. - P. E32.
35. Cryer P.E. Hypoglycemia, functional brain failure, and brain death // J. Clin. Invest. - 2007. - Vol. 117. - P. 868.
36. ACCORD Study Group. Long-term effect of intensive glucose lowering on cardiovascular outcomes // N. Engl. J. Med. -2011. - Vol. 364, N 9. - P. 818-828.
37. Cryer P.E. The barrier of hypoglycemia in diabetes // Diabetes. - 2008. - Vol. 57. - P. 3169.
38. Wild D., von Maltzahn R., Brohan E. et al. A critical review of the literature on fear of hypoglycemia in diabetes: implications for diabetes management and patient education // Patient Educ. Couns. - 2007. - Vol. 68. - P. 10-15.
39. Auer R.N., Wieloch T., Olsson Y., Siesjo B.K. The distribution of hypoglycemic brain damage // Acta Neuropathol. [Berl.]. -1984. - Vol. 64. - P. 177-191.
40. Auer R.N., Hugh J., Cosgrove E., Curry B. Neuropathologic findings in three cases of profound hypoglycemia // Clin. Neuropathol. - 1989. - Vol. 8. - P. 63-68.
41. Chalmers J., Risk M.T.A., Kean D.M. et al. Severe amnesia after hypoglycemia // Diabetes Care. - 1991. - Vol. 14. -P. 922-925.
42. Whitmer R.A., Karter A.J., Yaffe K. et al. Hypoglycemic episodes and risk of dementia in older patients with type 2 diabetes mellitus // JAMA. - 2009. - Vol. 301. - P. 1565.
43. Dluhy R. Intensive glycemic control in the ACCORD and ADVANCE trials // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358, N 24. -P. 2630-2633.
44. Bruce D.G., Harrington N., Davis W.A., Davis T.M.E. Demencia and its associations in type 2 diabetes mellitus: the Fremantle diabetes study // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2001. - Vol. 53. -P. 165-172.
45. Cryer P.E. Hypoglycemia in Diabetes: Pathophysiology, Prevalence and Prevention, American Diabetes Association. -Alexandria, VA, 2009.
46. Retnakaran R., Zinman B. Type 1 diabetes, hyperglycaemia, and the heart // Lancet. - 2008 May 24. - Vol. 371(9626). -P. 1790-1799.
47. Goyal A., Mehta S., Diaz R. Differential clinical outcomes associated with hypoglycemia and hyperglycemia in acute myocardial infarction // Circulation. - 2009. - Vol. 120. -P. 2429-2437.
48. Gill G.V., Woodward A., Casson I.F., Weston P.J. Cardiac arrhythmia and nocturnal hypoglycaemia in type 1 diabetes -the «dead in bed» syndrome revisited // Diabetologia. - 2009 Jan. - Vol. 52(1). - P. 42-45. Epub 2008 Oct 30.
49. Alzahrani S.H., Ajjan R.A. Coagulation and fibrinolysis in diabetes // Diabetes Vasc. Des. Res. - 2010. - Vol. 7(4). -P. 260-273.
50. Nordin C. // Diabetologia. - 2010. - Vol. 53. - P. 1552-1561.
51. Veglio M., Giunti S., Stevens L.K. et al.; EURODIAB IDDM Complications Study Group. Prevalence of Q-T interval dispersion in type 1 diabetes and its relation with cardiac isch-emia : the EURODIAB IDDM Complications Study Group // Dia-betes Care. - 2002 Apr. - Vol. 25(4). - P. 702-707.
52. Bethel M.A., Sloan F.A., Belsky D., Feinglos M.N. Longitudinal incidence and prevalence of adverse outcomes of diabetes mellitus in elderly patients // Arch. Intern. Med. - 2007. -Vol. 167. - P. 921.
53. Abbatecola A.M., Paolisso G. Diabetes care targets in older persons // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2009. - Vol. 86 Suppl. 1. -P. S35.
54. Brown A.F., Mangione C.M., Saliba D. et al. Guidelines for improving the care of the older person with diabetes mellitus // J. Am. Geriatr. Soc. - 2011. - Vol. 51. - P. S265.
55. Deacon C.F. Incretin-based treatment of type 2 diabetes: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors // Diabetes Obes. Metab. - 2007. - Vol. 9(suppl. 1). - P. 23-31.
56. Utzschneider K.M., Tong J., Montgomery B. et al. The dipeptidyl peptidase-4 inhibitor vildagliptin improves beta-cell function and insulin sensitivity in subjects with impaired fasting glucose // Diabetes Care. - 2008. - Vol. 31. - P. 108-113.
57. Rosenstock J., Baron M.A., Dejager S. et al. Comparison of vildagliptin and rosiglitazone monotherapy in patients with type 2 diabetes: a 24-week, double-blind, randomized trial // Diabetes Care. - 2007. - Vol. 30. - P. 217-223.
58. Rosenstock J., Kim S.W., Baron M.A. et al. Efficacy and tolerability of initial combination therapy with vildagliptin and pioglitazone compared with component monotherapy in patients with type 2 diabetes // Diabetes Obes. Metab. - 2007. -Vol. 9. - P. 175-185.
59. Pi-Sunyer F.X., Schweizer A., Mills D., Dejager S. Efficacy and tolerability of vildagliptin monotherapy in drug-naive patients with type 2 diabetes // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2007. -Vol. 76. - P. 132-138.
60. Pan C., Yang W., Barona J.P. et al. Comparison of vildagliptin and acarbose monotherapy in patients with type 2 diabetes: a 24-week, double-blind, randomized trial // Diabet. Med. -2008. - Vol. 25. - P. 435-441.
61. Goke B., Hershon K., Kerr D. et al. Efficacy and safety of vildagliptin monotherapy during 2-year treatment of drug-naive patients with type 2 diabetes: comparison with metformin // Horm. Metab. Res. - 2008. - Vol. 40. - P. 892-895.
62. Foley J.E., Sreenan S. Efficacy and safety comparison between the DPP-4 inhibitor vildagliptin and the sulfonylurea gliclazide after two years of monotherapy in drug-naive patients with type 2 diabetes // Horm. Metab. Res. - 2009. - Vol. 41. -P. 905-909.
#
97
#
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
63. Dejager S., Razac S., Foley J.E., Schweizer A. Vildagliptin in drug-naive patients with type 2 diabetes: a 24-week, doubleblind, randomized, placebo-controlled, multiple-dose study // Horm. Metab. Res. - 2007. - Vol. 39. - P. 218-223.
64. Schweizer A., Dejager S., Bosi E. Comparison of vildagliptin and metformin monotherapy in elderly patients with type 2 diabetes: a 24-week, double-blind, randomized trial // Diabetes Obes. Metab. - 2009. - Vol. 11. - P. 804-812.
65. Holst J.J., Vilsboll T., Deacon C.F. The incretin system and its role in type 2 diabetes mellitus // Mol. Cell. Endocrinol. -2009. - Vol. 297. - P. 127-13б.
66. Dejager S., Schweizer A. Minimizing the Risk of Hypoglycemia with Vildagliptin: Clinical Experience, Mechanistic Basis, and Importance in Type 2 Diabetes Management // Diabetes Ther. -2011. - Vol. 2(2). - P. 51-бб.
#
98
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №1 2Ü13