CC BY
27
Рекомендации по ведению больных
DOI: 10.24412/2071-5315-2022-12808
Современные возможности лечения тромбозов, ассоциированных с онкологическими заболеваниями
^ Т.В. Вавилова
Кафедра лабораторной медицины и генетики Института медицинского образования
ФГБУ"Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова"Минздрава России, Санкт-Петербург
Ассоциация тромбозов с онкологическими заболеваниями хорошо известна и составляет серьезную проблему современной медицины, определяя в значительной мере неблагоприятные исходы. Современные высокотехнологичные фундаментальные исследования, вновь полученные данные о связи активации системы гемостаза с онкологическими процессами и развитие фармакологии предоставляют новые возможности для эффективной профилактики и лечения таких тромбозов. Происходит смена парадигмы и смещение акцента с традиционно используемых и хорошо зарекомендовавших себя низкомолекулярных гепаринов на прямые ингибиторы факторов свертывания — прямые оральные антикоагулянты, патогенетическая основа действия которых напрямую связана с механизмами активации свертывания крови у онкологических больных. Накопленная доказательная база позволила включить препараты апиксабан и ривароксабан в клинические рекомендации и определить их нишу в лечении тромбозов при раке. В статье представлены результаты клинических исследований и рекомендации по принятию клинических решений.
Ключевые слова: тромбоз, онкологические заболевания, прямые оральные антикоагулянты.
Введение
Развитие тромбозов на фоне онкологических заболеваний представляет собой значительную клиническую и социальную проблему. О канцер-ассоциированных тромбозах известно давно. Еще в середине XIX века французским педиатром А. Трус-со был описан синдром, сопровождающий наличие злокачественных опухолей, — мигрирующие тромбофлебиты, — который впоследствии был назван его именем. Последующие клинические наблюдения подтвердили увеличение риска патологического тромбообразования, в основном в венозной системе, у онкологических больных.
Контактная информация: Вавилова Татьяна Владимировна, vtv.lab.spb@gmail.com
Факторы риска и механизмы тромбообразования при онкозаболеваниях
Факторы риска формирования тромбозов при онкозаболеваниях складываются из 3 групп причин: неспецифические факторы, присущие пациенту (возраст, избыточная масса тела, венозные тромбоэмбо-лические осложнения (ВТЭО) в анамнезе, иммобилизация, варикозная болезнь вен, соматические заболевания, воспалительные процессы, наследственная и приобретенная тромбофилия и др.), активность опухолевой ткани, агрессивная терапия (химиотерапия, лучевое воздействие, иммунологические или гормональные препараты). Все указанные факторы оказывают влияние на сосудистую стенку, изменяют количество и функцию тромбоцитов и плазменных факторов свертывания, сни-
жают антикоагулянтный и фибринолити-ческий потенциал.
Локализация рака определяет опасность ВТЭО и позволяет ранжировать опухоли по степени риска: высокий риск — поджелудочная железа, мозговая ткань, легкие, яичники, лимфомы, миеломы, опухоли почек, желудка и костной ткани; низкий риск — молочная железа, простата, мела-нома, рак яичек [1]. Наиболее опасные периоды — запущенные стадии и начальный период после постановки диагноза.
Молекулярные механизмы активации гемостаза при опухолях многоплановы. Часть из них связана непосредственно с опухолевой активностью и состоит в продукции и выделении в кровоток таких стимулирующих агентов, как тканевый фактор (ТФ), раковый прокоагулянт, гепариназа, провоспалительные цитокины, липополи-сахариды, факторы роста и микрочастицы опухолевых клеток, несущих ТФ [2]. Так, раковый прокоагулянт способен самостоятельно и напрямую активировать фактор Х, смещая гемостатический баланс в сторону гиперкоагуляции [3, 4]. Фактор Х, который и в физиологических условиях является ключевой фигурой коагуляцион-ного каскада на "перекрестке" внешнего и внутреннего путей активации, становится еще более значимым при онкопатоло-гии. Логичным является предположение, что прямое ингибирующее воздействие на фактор Ха принесет несомненную пользу в снижении активности коагуляции. Именно таким прямым ингибирующим свойством обладают прямые оральные антикоагулянты (ПОАК) — апиксабан и ривароксабан.
Еще одним патогенетическим механизмом, запускающим тромбообразование, является микровезикуляция клеток крови [5]. Частицы клеточной мембраны и экзосомы, сформированные в процессе экстернали-зации клеточного содержимого, несут на своей поверхности ТФ и фосфатидилсерин (ФС). Фосфатидилсерин-положительные микровезикулы тромбоцитарного происхождения детектируются у здоровых лиц в
достаточном количестве, в то время как количество ТФ-положительных микровезикул крайне мало и возрастает лишь при патологии. В последние 2 года доказательства этому получены и у пациентов с COVID-19 [6].
Данные, полученные на экспериментальных моделях, свидетельствуют о том, что микрочастицы (микровезикулы) образуются и из опухолевых клеток, напрямую запуская активность собственной системы свертывания крови хозяина, а также активируют тромбоциты с участием подопла-нина, способствуя не только тромбозам, но и неоангиогенезу [5, 7]. Особое значение участие подопланина приобретает при глиобластомах, создавая высокую тромбо-генность этого вида опухолей [8].
Микрочастицы влияют на различные аспекты клеточной биологии, формируя сигнальную систему межклеточного общения, регулируя ангиогенез и репарацию, миграцию клеток, метастазирование, баланс и регуляцию иммунного ответа и другие механизмы, тесно связанные с системой гемостаза и опухолевого роста [9].
Одновременно стимулируются (в том числе активированными тромбоцитами) процессы формирования NET (нейтро-фильные экстрацеллюлярные ловушки) за счет деконденсации хроматина нейтрофи-лов, "разборки" клеточной мембраны и выхода во внеклеточное пространство структуры ("хвоста") с высоким содержанием мие-лопероксидазы, ДНК, гистонов и протеаз, усиливающих процессы тромбообразова-ния [7]. Дополнительный вклад в дисбаланс системы свертывания и сдвиг в зону гиперкоагуляции вносит ингибирование фибри-нолиза за счет влияния на PAI-1 (ингибитор активатора плазминогена 1-го типа), что особенно актуально для пациентов с раком поджелудочной железы — одним из наиболее тромбогенных видов опухолей [10].
Влияние на тромбообразование терапии онкозаболеваний
Особые условия возникают при использовании современных консервативных ме-
тодов лечения или оказании паллиативной помощи онкологическим больным. Агрессивные химиотерапевтические препараты, иммунологические и лучевые воздействия, а также гормональная терапия и широкое использование для этих целей центрального венозного доступа с длительным нахождением в русле венозных катетеров увеличивают риск ВТЭО в 6—7 раз [11]. Увеличение риска тромбозов при химиотерапии связано как с возможным прямым токсическим воздействием на сосудистую стенку, так и с появлением в кровотоке продуктов распада опухолевых клеток, усиливающих влияние канцерогенных факторов на тром-богенез. Катетер-ассоциированные тромбозы и профилактика ВТЭО при химиотерапии особо учитываются среди факторов риска в клинических рекомендациях [6].
Сведения о механизмах тромбообразова-ния у онкологических пациентов получены на основании результатов фундаментальных исследований с применением высокотехнологичных молекулярно-генетических методов, проточной цитометрии, моделирования на экспериментальных животных или при экспериментальном лазерном повреждении сосудистой стенки. К сожалению, рутинные скрининговые лабораторные исследования неинформативны в отношении гиперкоагуляционных состояний. Маркеры активации свертывания, такие как D-димер, фибрин-мономер, фактор Виллебранда (свидетельствует об эндотелиальной дисфункции), активность фактора VIII, не всегда специфичны, они дорогостоящие, не являются широкодоступными и не включены в стандарты оказания медицинской помощи в силу отсутствия доказательной базы в отношении прямой корреляции с рисками и реализацией тромбозов. Выполняемые в лабораториях интегральные тесты, такие как тест генерации тромбина, тромбоэласто-метрия/тромбоэластография, тест тром-бодинамики, дорогостоящие и не являются высокоинформативными. Ни в общей клинической практике, ни в онкологии
результаты лабораторных исследований самостоятельно не являются показаниями к назначению или отмене антикоагулянт-ной терапии. Только D-димер в отдельных случаях может служить основанием для продления или возобновления терапии после месячной отмены препаратов в силу накопленных данных о его ассоциации с повторными эпизодами тромбозов, полученных в неонкологической популяции пациентов.
Лабораторные исследования более полезны в отношении суждения о достаточности дозы антикоагулянтов. В контексте профилактики и/или лечения тромбозов у онкологических пациентов полезным может быть определение анти-Ха-активности плазмы. Необходимо иметь в виду, что тест-системы для исследования анти-Ха-активности при введении низкомолекулярных гепаринов (НМГ) и ПОАК (апиксабана и ривароксабана) различаются между собой и не могут использоваться перекрестно. Обязательность проведения таких исследований не включена в клинические рекомендации и обсуждается только для определенных групп пациентов, в первую очередь с экстремально высокой/низкой массой тела и почечной недостаточностью.
Возможности антикоагулянтной терапии и профилактики при онкозаболеваниях
Все описанные тромбогенные механизмы реализуются высокой частотой тромбозов у онкологических больных. Риск тромбообразования может быть оценен индивидуально и с помощью соответствующих расчетных шкал, наиболее известной из которых и валидированной на большом количестве больных является шкала Khorana. Вероятность развития тромбоза у пациентов с низким риском по шкале Khorana составляет 0,3—0,8%, у пациентов с умеренным риском — 1,8—2,0%, а у пациентов с высоким риском — 6,7—7,0% [12, 13].
Несмотря на активную профилактику, у 10—25% онкологических больных раз-
виваются тромбозы со склонностью к рецидивированию и кровотечениям на фоне антикоагулянтной терапии и опухолевого процесса [14]. Частота возникновения симптомной ВТЭО у пациентов со злокачественными новообразованиями в 4—7 раз выше, чем в общей популяции, но данные разных авторов по кумулятивной 2-летней инцидентности разнятся от 0,6 до 7,8% [15].
Тяжесть течения и неблагоприятные исходы тромбоэмболии легочной артерии, связанные как с самим эпизодом, так и с кровотечениями, встречаются в онкологической популяции значительно чаще, чем у пациентов с теми же состояниями, но без злокачественных новообразований [16]. При этом распространенность ВТЭО в онкологической практике возрастает в связи с увеличением продолжительности жизни пациентов, противораковой терапией, улучшением прижизненной диагностики этих осложнений и широким использованием центральных венозных катетеров [17]. Таким образом, онкологам, специалистам по химиотерапии, врачам системы паллиативной помощи и даже врачам первичного звена часто приходится сталкиваться с состоявшимися ВТЭО у онкологических пациентов и необходимостью длительной терапии.
Начиная с 2000-х годов после публикации результатов исследования CLOT, в котором сравнивались эффективность и безопасность НМГ далтепарина и антагонистов витамина K (АВК) в профилактике рецидивов ВТЭО у онкологических пациентов [18], НМГ заняли прочное место в лечении канцер-ассоциированных тромбозов с рекомендацией длительной (от 3 до 6 мес) терапии данной группой препаратов и последующим решением о ее продлении с помощью АВК в зависимости от клинической ситуации. Начиная с 2016 г. в качестве возможной опции стали рассматриваться ПОАК, в первую очередь апиксабан и ри-вароксабан, на основании убедительных результатов хорошо организованных кли-
нических исследований [19, 20]. В исследованиях ADAM VTE, Caravaggio проводилось сравнение апиксабана с далтепарином в лечении состоявшихся тромбозов [21, 22]. Несколько исследований было посвящено сравнению ривароксабана с далтепарином, а также смешанной группы ПОАК против НМГ в лечении состоявшихся ВТЭО [23—26]. Общая характеристика выполненных исследований представлена в таблице.
Результаты проведенных исследований постепенно находят свое место в качестве обоснования клинических рекомендаций. Обращается внимание как на оценку риска тромбозов, так и на тактику лечения. В обновленных рекомендациях ASCO (American Society of Clinical Oncology — Американское общество клинической онкологии) 2019 г. подчеркивается важность стратификации риска ВТЭО, а также эффективного лечения первого эпизода для снижения риска рецидива и смертности [28]. В этом же документе выделяется 3 фазы антикоагулянтной терапии, которые имеют свои особенности при онкологическом заболевании: начальное лечение (5-21-й день), первичная или продленная терапия (от 3 до 6 мес) и вторичная профилактика, длительность которой зависит от наличия рецидива ВТЭО или опасности его возникновения.
Обоснованная результатами клинических исследований терапия с использованием ПОАК рассматривается в качестве разумной альтернативы НМГ у онкологических больных. Однако следует иметь в виду риски кровотечений, особенно желудочно-кишечных или из мочевыводящих путей, и обращать внимание на мониторинг этих состояний [29].
В субанализе базового исследования AMPLIFY (сравнение апиксабана и эно-ксапарина с последующим переходом на варфарин в лечении ВТЭО), включавшем 169 пациентов с активным раком и 365 пациентов с онкопатологией в анамнезе, были отмечены сходные результаты в обеих груп-
Основные клинические исследования по применению ПОАК в профилактике и лечении ВТЭО у онкологических больных (по [27], в модификации)
Исследование Показания к использованию Количество включенных пациентов, абс. Сравниваемые препараты Срок наблюдения, Основные результаты, % неблагоприятных событий; отношение шансов (доверительный интервал)
препаратов мес ВТЭО кровотечения
AVERT (2016) Профилактика 574 Апиксабан vs плацебо 6 4,2 vs 10,2 0,41 (0,26-0,65) 3,5 vs 1,8 2,00 (1,01-3,95)
ADAM VTE (2020) Лечение 300 Апиксабан vs далтепарин 6 0,7 vs 6,3 0,09 (0,01-0,78) 0 vs 1,4
Caravaggio (2020) Лечение 1155 Апиксабан vs далтепарин 6 5,6 vs 7,9 0,63 (0,37-1,07) 3,8 vs 4,0 0,82 (0,40-1,69)
CASSINI (2019) Профилактика 1080 Ривароксабан vs плацебо 6 6,0 vs 8,8 0,66 (0,40-1,09) 2,0 vs 1,0 1,96 (0,59-6,49)
SELECT-D (2018) Лечение 406 Ривароксабан vs далтепарин 6 4,0 vs 11,0 0,43 (0,19-0,99) 6,0 vs 4,0 1,83 (0,68-4,96)
CASTA-DIVA (2021) Лечение 158 Ривароксабан vs далтепарин 6 6,4 vs 10,1 0,75 (0,21-2,66) 12,2 vs 9,8 1,27 (0,49-3,26)
CANVAS (2021) Лечение 811 ПОАК vs НМГ 6 6,4 vs 7,8 -1,3 (-4,4-1,7) 5,4 vs 4,4 -1,0 (-1,5-3,6)
пах как по показателям эффективности, так и по показателям безопасности [30].
Исследование ADAM VTE было логично построено на сравнении эффективности и безопасности использования апиксаба-на при ВТЭО у онкологических больных именно с далтепарином как "золотым стандартом" в лечении таких пациентов. Отягощающие риск обстоятельства, такие как наличие отдаленных метастазов и активная химиотерапия, одинаково часто встречались в обеих группах. В сроки наблюдения 6 мес оценивались рецидивы тромбозов, большие и малые кровотечения. По результатам исследования были убедительно продемонстрированы преимущества апиксаба-на перед далтепарином по эффективности (0,7 против 6,3% рецидивов; р = 0,028) и безопасности (отсутствие больших кровотечений, сопоставимость по клинически незначимым малым кровотечениям) [21].
Еще одно исследование с использованием апиксабана — Caravaggio было обосновано необходимостью собрать более убедительную и обширную доказательную базу, подтвердить возможные преимущества
этого препарата перед НМГ и потенциально сопоставимую безопасность, особенно в отношении кровотечений из желудочно-кишечного и мочевыводящего тракта [22]. В исследование было включено 1155 пациентов с раком и с симптомным или случайно выявленным проксимальным тромбозом глубоких вен или тромбоэмболией легочной артерии, которых рандомизировали в группы апиксабана (п = 576) и далтепари-на (п = 579). Апиксабан назначался в дозе 10 мг 2 раза в день с 1-го дня постановки диагноза и включения в исследование сроком на 7 дней, а далее — в дозе 5 мг 2 раза в день сроком на 6 мес с последующим наблюдением в течение 30 дней. Далтепарин вводили подкожно в дозе 200 МЕ/кг 1 раз в день в течение 30 дней, далее — 150 МЕ/кг 1 раз в день. Сроки лечения и наблюдения были одинаковыми в обеих группах. За период наблюдения количество рецидивов ВТЭО у пациентов в группе апиксабана было меньшим, чем в группе далтепарина (5,6 vs 7,9%; р < 0,001), а количество больших кровотечений — одинаковым (3,8 vs 4,0%; р = 0,60) при некотором увеличении
частоты клинически значимых небольших кровотечений (9,0 vs 6,0%; отношение шансов 1,42; 95% доверительный интервал 0,88—2,30). Таким образом, в исследовании Caravaggio была подтверждена применимость стандартного дозирования апи-ксабана для эффективного лечения ВТЭО у пациентов с канцер-ассоциированным тромбозом, а также профиль безопасности апиксабана в популяции с высоким риском рецидива ВТЭО и кровотечений.
Результаты исследований и полученные оптимистичные данные легли в основу клинических рекомендаций, суммированных группой экспертов Международной инициативы по тромбозу и раку (International Initiative on Thrombosis and Cancer, ITAC) в 2022 г. и Национальной всеобщей онкологической сети (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) в 2021 г. [6, 31]. Для начальной терапии по-прежнему рекомендуется использование НМГ однократно в сутки при клиренсе креатинина >30 мл/мин (класс рекомендаций 1А). В случае умеренной почечной недостаточности или повышенном риске кровотечений может использоваться режим двукратного введения, но в рекомендации включен только эноксапарин в дозе 1 мг/кг 2 раза в сутки. У пациентов, не имеющих высокого риска желудочно-кишечных или урогенитальных кровотечений, могут также использоваться апиксабан или ривароксабан при клиренсе креатинина >30 мл/мин (класс рекомендаций 1А). При этом далтепарин и апиксабан в рекомендациях NCCN отмечены как препараты категории 1 [31].
Продленная терапия также может осуществляться с использованием апиксабана или ривароксабана при клиренсе креати-нина >30 мл/мин при отсутствии значимых лекарственных взаимодействий или нарушения всасывания в желудочно-кишечном тракте (класс рекомендаций 1А). Необходимо соблюдать осторожность у пациентов со злокачественными новообразованиями желудочно-кишечного тракта, особенно верхних его отделов. В этом отно-
шении более опасным является риварокса-бан. Американская коллегия торакальных специалистов (CHEST, 2021) рекомендует отдавать предпочтение ингибиторам фактора Ха (апиксабан, ривароксабан, эдокса-бан) перед НМГ для начальной и основной терапии острой венозной тромбоэмболии у онкологических пациентов, при этом, согласно указанным рекомендациям, апикса-бан или НМГ могут быть предпочтительной опцией у пациентов с внутрипросветными желудочно-кишечными опухолями [32].
Длительность терапии НМГ или ПОАК установленного ВТЭО у онкологических больных должна составлять как минимум 6 мес (класс рекомендаций 1А). Через 6 мес прекращение или продолжение использования антикоагулянтов (НМГ, ПОАК или АВК) должно основываться на индивидуальной оценке отношения польза/риск, переносимости, предпочтении пациентов и активности рака, а также на стоимости препаратов и их доступности.
Несомненным приоритетом и предупре-жающим осложнения мероприятием является профилактика ВТЭО у онкологических больных в случаях оперативных вмешательств на органах брюшной полости, малого таза, грудной полости, конечностях с большим объемом операции. В таком случае препаратами первой линии являются НМГ без предпочтения какого-либо из них (класс рекомендаций 1А). Возможно и подкожное введение нефракционированного гепарина [6]. Согласно этим же рекомендациям группы экспертов ITAC, в случае консервативной терапии при госпитализации пациента, малой подвижности и высоком риске тромбозов также рекомендуется использование НМГ (класс рекомендаций 1В).
Заключение
Необходимо отметить, что многолетний опыт наблюдения за пациентами, страдающими онкологическими заболеваниями, и результаты фундаментальных исследо-
ваний указывают на высокий риск ВТЭО у этой группы больных. Единственно верным решением в предупреждении и лечении этих жизнеугрожающих осложнений является использование антикоагулянтной терапии, которая должна назначаться как на этапе профилактики, так и на этапе начального и продленного лечения с учетом отношения польза/риск для конкретного пациента и на основании клинических рекомендаций, в которых максимально учтены все доступные сведения о таком отношении [33, 34]. В настоящее время представлен для обсуждения проект российских клинических рекомендаций "Тромбоз глубоких вен конечностей", в котором учтены современные тренды, в том числе для онкологических больных [35]. Алгоритм лечения с использованием ПОАК был приведен уже в рекомендациях 2019 г. [36]. Однако эти рекомендации носили общий характер и имели ограниченную доказательную базу. Сложность принятия клинического решения состоит в том, что именно онкологические больные подвержены высокому риску кровотечений на фоне антикоагулянтной терапии из-за локализации и общебиологических особенностей заболевания.
Таким образом, в последние годы наметилась смена парадигмы фармакологического обеспечения терапии канцер-ассо-циированных тромбозов с переключением акцента с использования НМГ по принципу "одна группа препаратов подходит всем" на применение стратегии использования ПОАК (апиксабана и ривароксаба-на) с индивидуальным решением. Эти препараты показали себя не хуже с точки зрения эффективности и продемонстрировали приемлемый профиль безопасности (более отчетливый у апиксабана) при соблюдении определенной осторожности при их назначении. Дальнейшие исследования и наблюдения клинической практики помогут определить место каждого из препаратов в управлении тромботическими и геморрагическими рисками у онкологических пациентов, разработать лабораторные инструменты для оценки эффективности антикоагулянтной терапии и послужат основанием для внесения дополнений и изменений в клинические рекомендации.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Modern Treatment Options in Cancer-associated Thromboses T.V. Vavilova
The association of thrombosis with oncological diseases is well known and constitutes a serious problem of modern medicine, determining to a large extent unfavorable outcomes. Modern options of fundamental research, newly obtained data on the relationship between the hemostasis activation and oncological processes, the development of pharmacology provide new opportunities for the effective prevention and treatment of cancer-associated thromboses. There is a paradigm shift and emphasis from traditionally used and well-established low molecular weight hep-arins to direct clotting factor inhibitors — direct oral anticoagulants, which pathogenetic basis of action is directly related to the mechanisms of blood coagulation activation in cancer patients. The accumulated evidence made it possible to include apixaban and rivaroxaban in guidelines and to determine their niche in the treatment of thrombosis in cancer. The results of clinical studies and recommendations for clinical decisions making are presented in this publication.
Key words: thrombosis, cancer, direct oral anticoagulants.
