CC BY
88
DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-178-6-173-185
Современные возможности лабораторной диагностики нарушений функций желудочно-кишечного тракта
Хавкин А. И.1, Гурина О. П.2, Дементьева Е. А.2, Блинов А. Е.2, Варламова О. Н.2
1 Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. академика Ю. Е. Вельтищева ФГАОУ ВО «Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н. И. Пирогова» МЗ РФ (125412, Москва, ул. Талдомская, 2)
2 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский Государственный Педиатрический Медицинский Университет» МЗ РФ (194100 Санкт-Петербург ул. Литовская д. 2 Литера Ж)
Modern possibilities of laboratory diagnosis of disorders of the gastrointestinal tract
A. I. Khavkin1, O. P. Gurina2, E. A. Dementieva2, A. E. Blinov 2, O. N. Varlamova2
1 Research and Clinical Institute of Pediatrics at the N. I. Pirogov Russian National Research Medical University (2 Taldomskaya str., Moscow, 125412, Russian Federation)
2 Saint-Petersburg State Pediatric Medical University (194100 St. Petersburg, Lithuanian Str., b.2, Letter F)
Для цитирования: Хавкин А. И., Гурина О. П., Дементьева Е. А., Блинов А. Е., Варламова О. Н. Современные возможности лабораторной диагностики нарушений функций желудочно-кишечного тракта. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2020;178(6): 173-185. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-178-6-173-185
For citation: Khavkin A. I., Gurina O. P., Dementieva E. A., Blinov A. E., Varlamova O. N. Modern possibilities of laboratory diagnosis of disorders of the gastrointestinal tract. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2020;178(6): 173-185. (In Russ.) DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-178-6-173-185
Хавкин Анатолий Ильич, доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник отдела гастроэнтерологии Гурина Ольга Петровна, к.м.н., с.н.с. лаборатории «Медико-социальных проблем в педиатрии» Блинов Александр Евгеньевич, н.с. лаборатории «Медико-социальных проблем в педиатрии» Варламова Ольга Николаевна н.с. лаборатории «Медико-социальных проблем в педиатрии» Дементьева Елена Александровна м.н.с. лаборатории «Медико-социальных проблем в педиатрии» Anatoly I. Khavkin, MD, PhD, DSci, professor, senior researcher of the department of gastroenterology, Academician Yu. E. Veltishchev; ORCID: 0000-0001-7308-7280
Olga P. Gurina, candidate of medical sciences, senior researcher Laboratory "Medical and Social Problems in Pediatrics"; ORCD: 0000-0002-10665423
Aleksandr E. Blinov, Researcher of Laboratory of Medical and Social Problems in Pediatrics; ORCID: 0000-0002-28957379 Olga N. Varlamova, Researcher of Laboratory of Medical and Social Problems in Pediatrics; ORCID: 0000-0002-21950756 Elena A. Dementieva, Researcher of Laboratory of Medical and Social Problems in Pediatrics; ORCID: 0000-0002-0467-9597
Резюме
Желудочно-кишечный тракта (ЖКТ) человека представляет собой сложней по своему строению и объёму выполняемых функций орган, а точнее, систему органов. Кроме того, в процесс реализации задач ЖКТ включена и кишечная микробиота, являющаяся, в свою очередь, частью оси мозг-кишка-микробиота. В этой связи актуальны не только инструментальные, такие как, радио-рентгенологические, ультразвуковые, эндоскопические, (с последующим изучением биопсийного материала) и пр. методы исследования, но и лабораторные, направленные на получение информации о микробиоме и сигнальных молекулах, участвующих в процессах регуляции деятельности ЖКТ. Настоящий обзор литературы посвящен анализу современных методов исследования нейротрансмиттеров, синтезирующихся органами пищеварительного тракта и имеющих диагностическое значение.
Ключевые слова: желудочно-кишечный тракт, регуляторные пептиды, нейропептиды, нейротрансмиттеры, лабораторная диагностика
Summary
The human gastrointestinal tract is more complex in its structure and volume of its functions, an organ, or rather, a system of organs. In addition, the intestinal microbiota, which, in turn, is part of the brain-intestine-microbiota axis, is also included in the process of implementing the tasks of the gastrointestinal tract. In this regard, not only instrumental, such as radio-radiological, ultrasound, endoscopic (with subsequent study of biopsy material) and other research methods are relevant, but also laboratory ones aimed at obtaining information about the microbiome and signal molecules involved in regulatory processes gastrointestinal tract. This literature review is devoted to the analysis of modern research methods for neurotransmitters synthesized by the digestive tract and of diagnostic value.
Keywords: gastrointestinal tract, regulatory peptides, neuropeptides, neurotransmitters, laboratory diagnostics
И Corresponding author: Хавкин Анатолий Ильич Anatoly I. Khavkin
gastropedclin@gmail.com
Нарушения функций желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) является отражением любого патологического процесс, протекающего в этом сложном по своему анатомическому строению и многогранному по стоящим перед ним задачами органом, а точнее, системе органов. Особую группу патологических состояний ЖКТ составляют, так называемые, функциональные нарушения, в основе которых дисбаланс в системе мозг-кишка-микро-биота. Они включают изменение моторной функции, соматической чувствительности, секреторной, всасывающей функций, композиции микрофлоры и иммунного ответа [1-6].
Исследования показали, что ряд функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта (ФНЖКТ) связан с проблемами саморегуляции кишечника - собственной нервной и эндокринной системами [7-9].
Эндокринная регуляция осуществляется клетками или скоплениями клеток ЖКТ, которые се-кретируют целый ряд гормонов и гормоноподоб-ных веществ - регуляторных пептидов. Некоторые из них также являются и нейротрансмиттерами. Изолировано и описано более 30 пептидов этой группы [10-13]. Эндокринные железы ЖКТ се-кретируют гастрин, гастрин-высвобождающий пептид, секретин, холецистокинин, соматостатин, вазоактивный интестинальный пептид, субстанцию Р, мотилин, галанин, пептиды гена глюкагона (глицентин, ксинтомодулин, глюкагоноподобный пептид 1 и 2), нейротензин, нейромедин N пептид YY, панкреатический полипептид, нейропептид Y, хромогранины (А, В и С) и др. (табл. 1).
Эти вещества регулируют моторику желудочно-кишечного тракта (мотилин, энтероглюкагон,
холецистокинин, панкреатический полипептид, пептид тирозин-тирозин), секреторную активность (гастрин, секретин, холецистокинин, панкреатический полипептид, желудочный ингибирующий пептид, нейротензин), болевую чувствительность (субстанция Р, опиоидные пептиды), пролиферацию эпителия кишечника (энтероглюкагон), а также осуществляют регуляцию выработки других гормональных веществ (соматостатин, бомбезин) [14-16].
В желудочно-кишечном тракте постоянно регулируется и поддерживается определенный баланс провоспалительных (субстанция Р - SP, вазоинтен-стинальный пептид - VIP, нейротензин - NT и др.) и противовоспалительных (CGPR, соматостатин, бомбезин и др.) пептидов [17-19].
В нервной регуляции функций ЖКТ основную роль играет собственная нервная система кишечника или висцеральная нервная система (НСК) [20-23]. Афферентные и эфферентные (внешние и внутренние) нейроны кишечника содержат множество нейропептидов, которые посредством сложных взаимодействий модулируют защитные процессы в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта - воспаление и восстановление в ответ на повреждение. Наличие множества нейропептидов в одном нейроне и интегральные взаимодействия с иммунной системой, которая сама по себе обладает способностью к синтезу нейропептидов, предоставляют большие возможности для идентификации и описания биологических свойств и функций каждого нейропептида [21-26].
Нейропептиды - это пептиды, высвобождаемые из нервных окончаний, которые служат межклеточными сигнальными молекулами. В этой
Таблица 1.
Регуляторные пептиды кишечника (А. Аynsley-Green, 1990)
Примечание:
* гормон,
# нейротрансмиттер
Пептид
Источник
Эффект
Гастрин* Антрум Стимулирует секрецию кислоты в желудке
Холецистокинин *# ЦНС, верхние отделы ЖКТ (выброс при ваго-вагальных рефлексах) Сокращение желчного пузыря и секреция панкреатических ферментов
Секретин* верхние отделы ЖКТ Повышает секрецию бикарбонатов поджелудочной железой
Панкреатический глюкагон* Поджелудочная железа Стимулирует распад гликогена в печени
Энтероглюкагон* Тощая кишка и толстая кишка Стимулирует пролиферацию слизистой кишечника, моторику
Панкреатический полипептид* Поджелудочная железа Угнетает секрецию энзимов поджелудочной железы и сокращения желчного пузыря
Желудочный ингибирующий пептид* верхние отделы ЖКТ Усиление секреции инсулина
Мотилин* верхние отделы ЖКТ Усиление моторики ЖКТ
Вазоактивный интестиналь-ный пептид# Все ткани Нейротрансмиттер в секретомоторных нейронах, стимулирует вазодилятацию и расслабление гладких мышц
Бомбезин *# Кишечник ЦНС, легкие Стимулирует высвобождение гормонов кишечника
Соматостатин*# Кишечник, ЦНС (выброс при ваго-вагальных рефлексах) Угнетает высвобождение гормонов кишечника
Нейротензин*# Тощая кишка, ЦНС Задерживает опорожнение желудка, снижает секрецию кислоты
Субстанция Р# Кишечник, ЦНС, кожа Передача болевых импульсов
Leu-энкефалин # met-энкефа-лин# Кишечник, ЦНС Опиатоподобное вещество
PYY (пептид тирозин тирозин)* К ишечник, ЦНС Угнетает моторику и секрецию кислоты в желудке
Таблица 2.
Нейротрансмиттеры висцеральной нервной системы (Epstein F. H. 1996)
Моноксид углерода (СО) Пептиды Кальцитонин-ген связанный пептид
Холецистокинин Галанин
Гастрин-высвобождающий пептид
Нейромедин U
Нейропептид Y
Нейротензин
Пептид YY
Пептид-активатор аденилат-циклазы гипофиза
Соматостатин
Субстанция Р
Тиротропин-релизинг фактор Эндотелин
Вазоактивный интестинальный полипептид (VIP) Опиоиды Динорфин
Энкефалины Эндорфины
Амины Ацетилхолин
Норадреналин
Серотонин (5-гидрокситриптамин 5-НТ) Аминокислоты у-аминобутировая кислота
Пурины_АТФ_
Газы Оксид азота (N0)
сложной системе на секрецию нейропептида могут влиять другие нейропептиды, нейротрансмиттеры, цитокины, гормоны и лекарственные препараты. Высвобождающиеся из нервных окончаний нейропептиды связываются с соответствующими рецепторами мышечных волокон, эпителия, эндотелия и иммунных клеток. Поэтому органы с высокой плотностью рецепторов к нейропептидам, как, например, кишечник, особенно чувствительны к их эффектам [27-31].
В настоящее время идентифицировано более 20 веществ, играющих роль нейротрансмиттеров. Основные нейротрансмиттеры кишечника представлены в таблице 2.
Использование современных технологий в лабораторной диагностике функциональных нарушений ЖКТ позволяет количественно определять содержание нейротрансмиттеров и регуляторных пептидов желудочно-кишечного тракта в плазме и сыворотке крови человека, а также в биоптатах ткани органов ЖКТ. Производители предлагают готовые наборы реагентов для иммунофермент-ного анализа (enzyme-linked immunosorbent assay -ELISA), основанного на специфической реакции антиген-антитело с использованием высокоочи-щенных моноклональных антител. Выявление образовавшегося комплекса проводят с помощью фермента в качестве метки для регистрации сигнала.
Ниже приведены краткие характеристики готовых иммуноферментных тест-систем лучших мировых производителей для исследования уровня нейропептидов и нейротрансмиттеров в образцах крови пациентов с подозрением на функциональные нарушения ЖКТ. Большая часть тест-систем пока используются только для научных целей. Идет накопление опыта и анализ полученных материалов. Дальнейшая цель - внедрение этих
лабораторных маркеров диагностики в медицинскую практику.
Гастрин. Определение гастрина в сыворотке крови проводится с использованием диагностической панели, которая включает в себя 4 тест-системы для определения сывороточного уровня: Пепсиногена I, Пепсиногена II, Гастрина-17, Антител к Helicobacter pylori.
Пепсиногены (PG) - предшественники протео-литического фермента пепсина. PGI секретируется главными клетками тела желудка (в отличие от PGII, который вырабатывается во всех отделах желудка и в 12-перстной кишке). Уровень PGI в крови коррелирует с количеством главных клеток в слизистой тела желудка. То есть, снижение концентрации в крови PGI (менее 25 мкг/л) является индикатором атрофических изменениях этой области желудка. Пепсиноген II (PGII) относится к группе аспарагиновых протеиназ проферментов (неактивная форма), которые активируются в кислой среде желудка и становятся активным ферментом-пепсином. PGII секретируется главными и шеечными клетками слизистой оболочки желудка, пилорическими железами антральной части желудка, а также Бруннеровыми железами проксимальной части двенадцатиперстной кишки. Концентрация PGII в норме приблизительно в 6 раз выше, чем концентрация PGI. При гастрите уровень PGII остается неизменным или слегка снижается, соотношение пепсиногена I к пепсиногену II снижается. Соотношение PGI/PGII менее 2,5 свидетельствует о выраженных атрофических изменениях в теле желудка, а также о повышенном риске развития рака желудка [12, 13, 15, 16].
Гастрин-17 (G-17) секретируется исключительно G-клетками антрального отдела желудка, уровень его снижается при атрофии слизистой в этом отделе. Гастрин стимулирует секрецию и выделение
Таблица 3
Интерпретация показателей уровня пепсиногенов и гастритна
Параметр Норма Патология
Пепсиноген-1 40-130 мг/л < 25 мг/л - тяжелая атрофия слизистой тела желудка 25-40 мг/л - атрофия слизистой тела желудка > 130 мг/л - высокая кислотность, пищевод Баррета, высокий риск развития язвы 12-перстной кишки
Гастрин-17 стимулированный 6-45 пмоль/л < 5 пмоль/л - атрофический гастрит антрального отдела желудка
Антитела к H. Pylori IgG < 30 Ед >=30 Ед - положительный
пепсина желудочными клетками, возбуждает моторику расслабленного желудка и двенадцатиперстной кишки, а также желчного пузыря. Для диагностики изменений необходимо провести тест с белковой нагрузкой. Через 20 мин. при атрофи-ческих изменениях уровень G-17 не увеличится, у здорового человека уровень стимулированного G-17 будет в 2-4-5 раз выше. Пробу применяют также для того, чтобы дифференцировать пациентов с атрофическим гастритом антрального отдела от тех, у которых низкий уровень гастри-на-17 связан с высокой кислотностью (в данном случае гиперхлоргидрия подавляет секрецию га-стрина-17 по принципу отрицательной обратной связи). С увеличением тяжести патологического процесса в теле желудка, снижаются концентрации PG I и PG II, а также их соотношения в анализе крови. Соответственно, с увеличением тяжести атрофического гастрита в антралъном отделе желудка, снижается концентрация гастрин-17 [32-37]. Сывороточные уровни PG (I и II) и гастрина-17 количественно отражают состояние всей слизистой оболочки желудка, ее функциональную активность и тяжесть атрофических изменений (Табл. 3).
Холецистокинина октапептид. Холецистокинин-панкреозимин (ССК) вырабатывается ^клетками тонкого кишечника. Возбуждает выход ферментов и в слабой степени стимулирует выход бикарбонатов поджелудочной железой, тормозит секрецию соляной кислоты в желудке, усиливает сокращение желчного пузыря и желчевыделение, усиливает моторику тонкой кишки. ССК, подобно гастрину, существует в нескольких различающихся по м.м. формах. В отличие от гастрина ССК обычно встречается в сульфатированной форме, которая нужна для проявления его биологической активности. ССК - это один гормон с двойным действием. Период полураспада ССК составляет 2,5-7 мин. ССК вызывает сокращение желчного пузыря и секрецию ферментов поджелудочной железы (ПЖЖ). Его уровень значительно повышен у пациентов с поражением экзокринной функции ПЖЖ и целиакией. Уровень ССК в плазме может быть повышен у больных язвой 12-перстной кишки и диабетом [35, 38, 39].
Секретин в основном вырабатывается в 12-пер-стной кишке, однако S-клетки, продуцирующие гормон, обнаруживаются в желудке и в тонкой кишке на протяжении 140-160см от привратника. Основным стимулом к выделению секретина является увеличение концентрации Н+. Торможение секреции гормона осуществляется по механизму обратной связи при защелачивании содержимого 12-перстной кишки секретом ПЖЖ. Главным местом действия секретина являются клетки
выводных протоков ПЖЖ. Если рН дуоденального содержимого становится выше 4,5, то стимуляции секреции ПЖЖ секретином не отмечается. В желудке секретин стимулирует секрецию пепсина и функцию пилорического сфинктера, ингиби-рует секрецию гастрина, прекращает его секрецию под влиянием пищи и ингибирует моторику желудка. В клинической практике определение секретина в крови необходимо для диагностики синдрома Вернера-Моррисона. Его уровень может быть значительно повышен у больных, страдающих язвенной болезнью 12-перстной кишки. Для проведения дифференциальной диагностики между этими заболеваниями иногда используют пробу с секретином. Введение больному секретина при синдроме Вернера-Моррисона вызывает увеличение содержания гастрина в крови, тогда как уровень гастрина в крови здоровых людей и больных язвенной болезнью снижается [35, 36, 39].
Глюкагон - пептидный гормон, синтезируемый а-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы (ПЖ). Глюкагон является одним из антагонистов инсулина, способствует образованию глюкозы в печени. Нормальная секреция гормона обеспечивает надежный контроль поддержания постоянства уровня глюкозы крови. Недостаток инсулина при СД сопровождается избытком глю-кагона, который, собственно, и является причиной гипергликемии. Значительное увеличение концентрации глюкагона в крови является признаком глюкагономы - опухоли а-клеток. Почти во всех случаях нарушается толерантность к глюкозе и развивается СД. Диагностика заболевания основана на обнаружении в плазме крови очень высокой концентрации глюкагона. У новорожденных, если мать больна СД, нарушена секреция глюкагона, что может играть важную роль в развитии неонаталь-ной гипогликемии. Гипогликемическая стимуляция выброса глюкагона отсутствует у больных СД I типа. Дефицит глюкагона может отражать общее снижение массы ткани ПЖ, вызванное воспалением, опухолью или панкреатэктомией. При дефиците глюкагона обнаруживают отсутствие подъема его уровня в тесте стимуляции аргинином. Кроме того, глюкагон тормозит секрецию желудка и поджелудочной железы, тормозит моторику желудка и кишечника [35,38,40].
Энтероглюкагон (глюкагоноподобный пептид-1, GLP-1) - пептидный гормон слизистой оболочки кишечника, который продуцируется из своего предшественника проглюкагона путем посттрансляционной модификации. У млекопитающих проглюкагон синтезируется в нейроэндокрин-ных L-клетках кишечника и альфа-клетках поджелудочной железы. Энтероглюкагон тормозит
секреторную активность желудка, снижает в желудочном соке содержание К+ и повышает содержание Са+, тормозит моторику желудка и тонкой кишки. В своей структуре он содержит последовательности глюкагона и два глюкагоноподобных пептида (GLP-1 и GLP-2), последовательно присоединенных сбоку их N- и C-концами через двухосновные остатки. GLP-1 представляет собой пептид из 37 аминокислотных остатков, продуцируемый в тонком кишечнике и поджелудочной железе человека в форме с амидированным C-концом или глицин - расширенной форме. Амид GLP-1 (7-36) и его рецептор присутствуют в нескольких отделах головного мозга и могут быть задействованы в физиологическом контроле питания. Амиды GLP-1 (7-36) и (7-37) известны как одни из самых сильных стимуляторов секреции инсулина. Предполагалось, что GLP-1 (7-36) амид усиливает контроль уровня глюкозы в крови у больных диабетом 2-го типа, повышая секрецию инсулина, при этом скорее замедляя секрецию глюкагона и эвакуацию содержимого желудка, а не изменяя экстрапанкреатический метаболизм глюкозы. Введенные внутривенно амиды GLP-1 (7-36) и (7-37) могут нормализовать гипергликемию натощак у больных диабетом 2-го типа. При парентеральном питании гипергликемию можно контролировать количеством экзогенного GLP-1, в то время как при продолжительной терапии диабета 2-го типа требуются производные GLP-1, обладающие более продолжительным периодом действия. Недавно было показано, что рекомбинантный амид GLP-1 (7-36) способствует значительному снижению массы тела у больных диабетом 2-го типа при проведении продолжительных подкожных инфузий в течение 6 недель; после 5-дневного курса лечения указанных больных с избыточной массой тела большими дозами GLP-1 в виде прандиальных подкожных инфузий эвакуация желудка сразу замедлилась, что, возможно, является механизмом действия растущего чувства насыщения, уменьшения чувства голода и сокращения объемов потребляемой пищи с последующим снижением массы тела. Сопряженный с G-белком рецептор GPR120, который в большом количестве экспрессируется в кишечнике, функционирует как рецептор для ненасыщенных длин-ноцепочечных свободных жирных кислот FFA. Стимуляция GPR120 свободными жирными кислотами способствует секреции GLP-1 in vitro (измерен с помощью YK160, Yanaihara Institute Inc) и in vivo, и повышает количество циркулирующего инсулина. Этот факт свидетельствует о том, что опосредованная GPR120 секреция GLP-1, индуцируемая свободными жирными кислотами, поступающими из пищи, играет важную роль в лечении диабета. Все обозначенные подходы продемонстрировали высокую эффективность в экспериментальных и клинических исследованиях. Таким образом, лечение диабета 2-го типа, основанное на GLP-1, представляет собой новый альтернативный подход. Yanaihara Institute Inc разработал набор для количественного определения GLP-1 с высокими специфичностью и чувствительностью [35, 38, 39].
Панкреатический полипетид (ПП вырабатывается D2-клетками поджелудочной железы. Более 90%
панкреатического полипептида (ПП) обнаруживается в поджелудочной железе. Этот пептид является антогонистом холецистокинин-панкреозимина, усиливает пролиферацию слизистой оболочки тонкой кишки, поджелудочной железы и печени, участвует в регуляции обмена углеводов и липи-дов. Концентрация белка в плазме крови резко повышается после приема пищи и гипогликемии, вызванной введением инсулина. Метаболизм ПП происходит главным образом в печени и почках. Основная роль ПП в организме - регуляция скорости и количества экзокринной секреции ПЖ и желчи. При СД в стадии декомпенсации уровень белка в крови повышается, а при компенсации углеводного обмена концентрация его в крови нормализуется. Повышение уровня ПП выявляется при доброкачественных и злокачественных опухолях, исходящих из островков ПЖ, а также при карци-ноидном синдроме [35, 39-41].
Гастроингибирующий полипептид - С!Р-1. Гастроингибирующий полипептид - гормональный полипептид с 42 аминокислотными остатками. Синтезируется К-клетками, располагающимися в слизистой оболочке двенадцатиперстной и тощей кишки, а также р-клетками поджелудочной железы.
GIP играет роль в нейтрализации желудочной кислоты для защиты тонкого кишечника от повреждения кислотой, снижая скорость, с которой пища передается через желудок, и ингибируя моторику желудка и секрецию кислоты. Кроме того, этот пептид возбуждает секрецию толстой кишки. В последнее время считается, что функция GIP заключается в индуцировании секреции инсулина, которая в первую очередь стимулируется гиперо-смолярностью глюкозы в двенадцатиперстной кишке. Кроме того, было сообщено, что GIP оказывает значительное влияние на метаболизм жирных кислот путем стимуляции активности липопротеино-вой липазы в адипоцитах. Высвобождение С1Р было продемонстрировано у жвачных животных и может играть роль в распределении питательных веществ в производстве молока (липидный обмен). GIP также имеет клинические применения. Сообщалось, что диабетики 2 типа не реагируют на GIP. Кроме того, исследования с нокаутированными мышами показали, что отсутствие рецепторов GIP коррелирует с устойчивостью к ожирению [36, 39, 40].
Уровень GIP оказывается повышенным у больных хроническим панкреатитом, при некоторых формах ожирения, связанных с гиперинсулиниз-мом. Дефицит GIP в патологических условиях наблюдается при целиакии.
Мотилин - белок-прокинетик, входящий в группу гастроинтестинальных гормонов - регуляторов пищеварения. Мотилин - один из самых важных гормонов, который отвечает за движение пищи по ЖКТ, то есть контролирует тонус нижнего сфинктера пищевода (привратника желудка), регулирует перистальтику гладкомышечной мускулатуры желудка и в большей степени тонкого кишечника, а также усиливает моторику толстой кишки.
Секреция гормона происходит не в железах эндокринной системы, а в периферийных клетках (Мо-клетках), расположенных в толще слизистой антрального отдела желудка (нижнего отдела
желудка), двенадцатиперстной, тощей кишки, сигмовидной кишки.
В большинстве функциональных кишечных расстройств просматривается связь с нарушениями (усилением или снижением) секреции мотилина. Некоторые гормоны могут блокировать секрецию мотилина, что вызывает дисфункции кишечника (половые гормоны, адреналин).
Так гормон ответственен за развитие атонии кишечника, появление колик, метеоризма, диареи, запора, абдоминальных болей. Отвечает за выработку пепсиногена в желудке, соматостатина, панкреатического полипептида, инсулина.
У мотилина есть и другие особенности. Он влияет на пролиферацию (разрастание) преадипоци-тов - предшественников жировых клеток, нарушение секреции мотилина объясняет развитие дискинезии желчевыводящих путей [35, 37, 39, 42].
Вазоинтестинальный пептид (VIP) образуется D-клетками во всех отделах желудочно-кишечного тракта. Он состоит из 28 аминокислот и относится к группе гастроинтестинальных гормонов. По химической структуре входит в семейство секре-тина-глюкагона. Впервые VIP был выделен из стенки толстой кишки. Максимальное его количество экстрагируется из тонкой и толстой кишки. VIP обладает наиболее выраженным среди гастроинтестинальных гормонов сосудорасширяющим и гипотензивным действием. Обнаружен VIP также в нервах кишечника, в нейронах ЦНС, в нервных образованиях легких, мочеполовой системы, что указывает на роль этого пептида в нейротрансмис-сивных процессах, помимо его основной роли в регуляции деятельности ЖКТ. В пищеварительной системе VIP ингибирует секрецию НС1, вызванную гастрином и гистамином; ингибирует секрецию пепсина и способствует релаксации мускулатуры желудка. Он также стимулирует секрецию воды и электролитов в поджелудочной железе (ПЖЖ) и образование желчи. Концентрация его в спинномозговой жидкости в 10 раз выше, чем в плазме. Определение содержания VIP в плазме имеет важное значение для диагностики синдрома Вернера-Моррисона (WDHA-синдром, панкреатическая холера) - тяжелой, иногда смертельной диареи c потерей жидкости, достигающей 10 л. в день, с ги-покалиемией и ахлоргидрией. Опухоль ПЖЖ, дающая клиническую картину этого заболевания, состоит из VIP-продуцирующих клеток. 25% опухолей, продуцирующих большое количество VIP, располагается вне ПЖЖ и имеет морфологические признаки ганглионейробластомы. Измерение концентрации VIP используется для скрининга VIP-секретирующих опухолей, для выявления скрытых метастазов и для повышения эффективности хирургического или лекарственного лечения. Повышение уровня VIP в плазме может быть обнаружено и при болезни Крона, однако степень его повышения значительно ниже.
Установлена причастность VIP к механизмам воспаления путем индукции иммунных клеток. Этот пептид индуцируется Т-хелперами 2 типа в ответ на антигенную стимуляцию и подавляет ответы Т-хелперов 1 типа посредством стимуляции синтеза цитокинов соответствующими
клетками-эффекторами. VIP подавляет миграцию лейкоцитов и лимфоцитов, уменьшает активность NK - клеток, способен индуцировать продукцию иммуноглобулина А1 и А2 и модулировать продукцию иммуноглобулина А лимфоцитами собственной пластинки слизистой кишечника [36, 43-47].
Бомбезин (гастринвысвобождающий пептид) продуцируется Р-клетки желудка и проксимального отдела тонкого кишечника. Наряду с этим бомбезин выявлен в легких, в нервной ткани ин-трамуральных сплетений, головного мозга, тала-мусе, гипоталамусе, в телах нервных клеток и их волокнах. По своему действию бомбезин является пептидергическим нейротрасмиттером и гормоном с паракринным механизмом действия. Гормон стимулирует панкреатическое соко- и ферменто-выделение. вызывает сокращение желчного пузыря, гладких мышц желудка, двенадцатиперстной и тонкой кишок. Усиливает высвобождение гастрина (являясь для него релизинг-гормоном). Это свойство бомбезина послужило основанием для использования его в клинике с целью определения чистоты резекции антральной части желудка. Вызывает секрецию кислого желудочного сока. Вместе с тем он повышает кровяное давление, принимает участие в терморегуляции. У человека в слизистой оболочке ЖКТ бомбезиноподоб-ная иммунореактивная субстанция обнаружена преимущественно в двенадцатиперстной кишке. Предполагается, что данный полипептид играет роль releasing- фактора для других гастроинтестинальных гормонов [35, 38-40].
Соматостатин продуцируется D-клетками желудка, проксимального отдела тонкой кишки, поджелудочной железы. Тормозит выделение инсулина и глюкагона, большинства известных желудочно-кишечных гормонов (секретина, гастроинги-бирующего пептида, мотилина, гастрина; тормозит активность париетальных клеток желудка и ацинар-ных клеток поджелудочной железы. Соматостатин, также известный как гормон роста ингибирующий гормон (GHIH), регулирует эндокринную систему и влияет на передачу нервного импульса и пролиферацию клеток через взаимодействие с G-протеин спаренными рецепторами соматостатина и инги-бирование секреции многочисленных вторичных гормонов. Соматостатин регулирует секрецию инсулина и глюкагона. Соматостатин имеет две активные формы, образуемые альтернативным расщеплением одного препробелка: один состоит из 14 аминокислотных остатков, а другой из 28 аминокислотных остатков. У всех позвоночных существуют шесть различных генов соматостатина, которые были названы SS1, SS2, SS3, SS4, SS5 и SS6. Шесть различных генов наряду с пятью различными рецепторами соматостатина обеспечивают большой диапазон функций соматостатина. Люди имеют только один ген соматостатина SST. Соматостатин обнаружен в гипоталамусе, а также секретируется в различных участках слизистой пищеварительного тракта: в желудке, кишечнике и дельта-клетками поджелудочной железы. Соматостатин служит мощным ингибитором гипо-физарных, панкреатических и желудочно-кишечных гормонов. В желудке соматостатин действует
на вырабатывающие кислоту париетальные клетки через G-спаренный рецептор, снижая ее секрецию. Соматостатин также непрямо снижает продукцию кислоты в желудке, предотвращая секрецию других гормонов, включая гастрин, секретин и гистамин, эффективно замедляя процесс пищеварения. В крови соматостатин быстро распадается, имея очень короткий период полужизни (1-4 минут). Время и частота выделения гормона роста регулируются соматостатином. Некоторые опухоли сочетаются с повышенными уровнями соматостатина в плазме. В клинической практике повышенная концентрация соматостатина наблюдается, в первую очередь, при опухоли D-клеток островков Лангерганса - со-матостатиноме, а также при нарушениях секреции соматотропного гормона. Уровень белка повышен также при медуллярном раке щитовидной железы, феохромоцитоме и др. [35, 38-40].
Нейротензин (М) - нейропептид, обладающий гормональным действием. Пептид состоит из 13 аминокислот, синтезируется в больших количествах на протяжении всего кишечника, а в меньшем количестве - в головном мозге. Он присутствует в гипоталамусе, желудке, в слизистой тонкого кишечника и тимусе. В желудке и подвздошной кишке N синтезируется ^клетками APUD-системы. По своим физиологическим свойствам близок к кини-нам. Обладает сильным гипотензивным действием, вызывает сокращение гладкой мускулатуры (что сопровождается усилением моторики тонкой и толстой кишки), повышает содержание в крови глюкозы и глюкагона, подавляет высвобождение инсулина, обладает способностью связываться с рецепторами тучных клеток, подавляет секрецию соляной кислоты желудком.
Нейротензин является мощным нейроим-муномодулятором. Он способен индуцировать высвобождение провоспалительных цитокинов лейкоцитами, тучными клетками и макрофагами и активировать их хемотаксис.
При патологии кишечника экспрессия эпите-лиоцитами и иммуноцитами нейротензина и его рецептора - NTR1 зависит от повреждающего агента. Например, в тонкой кишке больных целиакией происходит повышение секреции нейротензина. Нейротензин может влиять на процессы регенерации при колите.
При действии на гипофиз N стимулирует секрецию ЛГ и ФСГ. Секреция N стимулируется жирной пищей. Нарушение функции N может привести к развитию гастроэзофагеального рефлюкса, запоров и диареи, связанных с неадекватностью моторики ЖКТ. N участвует в терморегуляции -одновременно активирует и теплопродукцию и теплоотдачу. Нейротензин влияет на сердечный ритм и секреторную функцию поджелудочной железы [35, 38-40].
Субстанция Р (Вещество Р, БР) представляет собой пептид, состоящий из 11 аминокислот, полученный из белка-предшественника, про-таклинина-1. Это нейропептид, действующий как нейромедиатор и как нейромодулятор. SP выявлен в нейронах и нервных волокнах всего пищеварительного тракта, а также в вегетативных нервных образованиях поджелудочной железы.. Этот
нейропептид обладает выраженным сосудорасширяющим действием, вызывает гипергликемию, тормозит выделение инсулина и глюкагона, стимулирует эндокринную функцию поджелудочной и слюнных желез, стимулирует сокращение гладкой мускулатуры всего ЖКТ. В кишечнике наблюдается очень высокое содержание SP - в нервном сплетении, в ганглиях задних корешков, внешних и внутренних сенсорных нейронах. Иммунные клетки (моноциты, макрофаги собственной слизистой, эозинофилы и лимфоциты) также способны экспрессировать субстанцию Р [48-50].
Этот нейропептид находится в головном и спинном мозге и связан с воспалительными процессами и болью. Его рецептор, NK1R, распределяется по цитоплазматическим и ядерным мембранам многих типов клеток (нейроны, глия, эндотелий капилляров и лимфатических узлов, фибробла-стов, стволовых клеток, лейкоцитов) во многих тканях и органов. Субстанция Р была обнаружена в качестве первого основного ответчика для большинства экстремальные стимулов (стрессоров). Вещество Р участвует во многих биологических событиях, таких как расширение сосудов, воспаление, боль, настроение, тревога, обучение, рвота, рост клеток, пролиферация, ангиогенез и миграция. Повышение содержания вещества Р и/или его рецептора ^КШ) в сыворотке, плазме или ткани связан со многими заболеваниями.
По многим функциональным признакам вещество Р следует отнести к семейству тахикининов: сходный спектр физиологических функций, общая система рецепторов, родственные признаки структуры предшественников. Этот НП обладает широким спектром физиологической активности: изменение артериального давления, капиллярной проницаемости, сокращение гладкой мускулатуры, секретогенное действие, высвобождение пролак-тина и пищеварительных гормонов. В последнее время интенсивно изучается роль вещества Р и его аналогов в регуляции центральных процессов - порога болевого воздействия, обучения, сна, устойчивости к стрессу. В головном мозге вещество Р участвует в процессах, связанных с функцией другого нейрорегулятора - допамина. При повреждении допаминэргических волокон выявлено снижение экспресии мРНК, кодирующих образование вещества Р, энкефалинов, динорфина. В синовиальной жидкости при артрите отмечается высокий уровень вещества Р. Повышенный уровень вещества Р в синовиальной жидкости вызывает усиление продукции синовиоцитами коллагеназы и свободных радикалов кислорода. Такая местная секреция может быть достаточно интенсивна и приводить к локальному уменьшению вещества Р в нервных терминалях. Кроме того, микроокружение в синовиальной ткани содержит много молекул, способных стимулировать хемочувствительные нервы. К таким агентам относят брадикинин, гистамин, серотонин. Их действие усиливается веществом Р и воспалением. Эти прямые химические стимуляторы, возможно, ответственны за возникновение боли в покое. Воспалительные медиаторы (ИЛ-1, ФНО-а) приводят к выделению нейропептидов из сенсорных окончаний (увеличивается уровень
субстанции Р) и ускоряют деградацию хряща. Вещество Р стимулирует тучные клетки, которые в результате могут выделять вазоактивный инте-стинальный пептид и фактор роста нервов [51-53].
Пептид YY (PYY) представляет собой 36 аминокислотный пептид, высвобождаемый клетками в подвздошной и толстой кишке в ответ на питание. Он также известен как PYY, пептидный тирозин тирозин или панкреатический пептид УУ3-36. Существуют две основные формы пептида УУ: РУУ1-36 и РУУ3-36, который является наиболее распространенной формой циркулирующего РУУ. Пептид УУ3-36 (РУУ) представляет собой линейный полипептид, состоящий из 36 аминокислот со структурной гомологией к ОТУ и панкреатическому полипептиду. Концентрация циркулирующего РУУ увеличивается постпрандиально и уменьшается при голодании. РУУ оказывает свое действие через рецепторы ЫРУ, ингибирует моторику желудка и увеличивает абсорбцию воды и электролитов в толстой кишке. РУУ также может подавлять секрецию поджелудочной железы. РУУ работает путем замедления опорожнения желудка и, следовательно, повышает эффективность переваривания и усвоения питательных веществ после еды. Было показано, что РУУ играет важную роль в ожирении. Исследования на животных показали, что острое периферическое введение РУУ3-36 ингибирует питание грызунов и приматов. Исследования показали, что тучные люди выделяют меньше РУУ, чем люди без ожирения. Аноректический эффект РУУ представляет собой возможную терапию против ожирения в будущем [35, 39, 41, 54].
Хромогранин А - кислый белок с м. м. 49 кДа, он состоит из 439 аминокислотных остатков, ген локализован на хромосоме 14. Хромогранин А выявляется во многих нормальных и неопластических эндокринных тканях. Было показано, что повышенный уровень хромогранина А в крови может быть использован как маркер опухолей ней-роэндокринного происхождения, в том числе опухоли островковых клеток поджелудочной железы. Однако наиболее клинически значимым является использование хромогранина А в диагностике фе-охромоцитом [3, 35, 40].
Ниже приведены краткие рекомендации по использованию хромогранина А.
1. Очень чувствительный (83%) и высоко специфический (96%) маркер оценки уже диагностированной или предполагаемой феохромоцитомы. Препараты, обычно используемые в диагностике или лечении феохромоцитомы, оказывают очень незначительный эффект на уровень хромогранина А в плазме. Это означает большое преимущество измерения хромогранина А по сравнению с измерением катехоламинов.
2. Для подтверждения происхождения опухоли. Высокий уровень хромогранина А свидетельствует о нейроэндокринном происхождении опухоли.
3. При эндокринных опухолях, которые не продуцируют специфических для них маркеров, например, кальцитонин-негативной, но хромогранин А - положительной С-клеточной карциноме, карциноме паратиреоидной железы
Ацетилхолин образуется синтезом при участии фермента холинацетилтрансферазы из ацетил-ко-энзима А и холина в качестве субстратов для образования ацетилхолина. Холин и фосфатидилхо-лин, поступающие с пищей, служат источниками свободного холина для синтеза ацетилхолина. При секреции ацетилхолин метаболизируется в холин и ацетат ферментом ацетилхолинэсте-разой и другими неспецифическими эстеразами. Высвобождение ацетилхолина может обладать возбуждающим или ингибирующим действием в зависимости от типа ткани и природы рецептора, с которым он взаимодействует. Холинергические рецепторы могут быть разделены на два типа: му-скариновые и никотиновые на основе фармакологического действия различных агонистов и антагонистов. Мускариновые рецепторы первоначально были выделены из никотиновых рецепторов благодаря свойству селективного действия агонистов му-скарина и никотина, соответственно [20-23, 25, 26].
КАТ (адреналин, норадреналин, дофамин) - ка-техоламины синтезируются в мозговом веществе надпочечников, в симпатической нервной системе и в мозге. Они значительно влияют на все ткани организма, регулируя функции как гормональной, так и нервной систем в разнообразных физиологических процессах. Дофамин - нейромедиатор ЦНС, а также медиатор нервной локальной (паракрин-ной) регуляции в ряде периферических органов (в том числе слизистой ЖКТ, почках). Увеличение содержания дофамина чаще наблюдается при злокачественных вариантах опухолей. Поскольку при различных заболеваниях катехоламины и их метаболиты метанефрин и норметанефрин секре-тируются в повышенных количествах, их можно использовать в диагностических целях. В этом смысле особое значение приобретают диагностика, а также наблюдение за развитием опухолей нервной системы. Эти соединения применяют главным образом при феохромоцитомах, а также нейробластомах и ганглионевромах. В 10% случаев феохромоцитом наблюдается злокачественное перерождение опухоли. Кроме того, повышение уровня катехоламинов и их метаболитов мета-нефрина и норметанефрина можно наблюдать при карциноиде. Раздельное определение адреналина и норадреналина в моче позволяет получить ориентировочные данные о возможной локализации опухоли. Если опухоль происходит из мозгового вещества надпочечников, то более 20% выделяемых с мочой катехоламинов будет составлять адреналин. При преимущественной экскреции норадреналина возможна вненадпочечниковая локализация опухоли, наиболее часто речь идет о нейробластоме. Поскольку нейробластома гетерогенна и содержит как высоко-, так и низкодифференцированные клетки, определение степени «зрелости» опухоли по результатам соотношения катехоламинов и их метаболитов в моче имеет большое клиническое значение. Так, при относительно большом количестве «созревших» клеток уровень норадреналина и его метаболитов - норметанефринов в моче повышается, а при низкой степени дифференцирования клеток - снижается по отношению к содержанию адреналина и метанефринов. Снижение
концентрации катехоламинов в моче отмечается при падении фильтрационной способности почек; коллагенозах; острых лейкозах из-за дегенерации хромаффинной ткани (особенно у детей), симпатических кризах, вызванных поражением диэнцефальной области. Так как на первой стадии определения применяют процедуру экстракции, для анализа могут быть использованы образцы соответствующих биологических жидкостей любых животных. С помощью этого набора можно анализировать образцы, взятые у крыс, мышей и других животных [25, 55].
Серотонин является промежуточным продуктом метаболизма триптофана, образующегося в основном в энтерохромаффинных клетках тонкого кишечника, в серотонинэргических нейронах мозга, в тромбоцитах крови. Серотонин считается ней-ротрансмиттером центральной нервной системы. Он является сильным вазоконстриктором, а также оказывает различные другие воздействия: тормозит выделение соляной кислоты в желудке, стимулирует выделение пепсина, активирует секрецию поджелудочной железы, желчевыделение, кишечную секрецию. Почти весь серотонин циркулирующей крови сконцентрирован в тромбоцитах. Изменение концентрации циркулирующего серотонина наблюдалось в некоторых физиологических условиях, включая хроническую головную боль напряжения, шизофрению, гипертензию, болезнь Хантингтона или наследственную хордотомию, мышечную дистрофию Дюшенна и раннюю стадию острого аппендицита. Измерение уровня серотонина используется при исследовании аномальной пролиферации энтерохромаффинных клеток. Определение сывороточного серотонина имеет большое клиническое значение для диагностической оценки карцино-идного синдрома. Небольшое повышение наблюдается при демпинг-синдроме, острой кишечной непроходимости, фиброзно-кистозной дегенерации, остром инфаркте миокарда. Большой интерес вызывает определение серотонина в тромбоцитах, включая кинетику поступления серотонина в тромбоциты и выброса из клеток [20-23, 25, 26].
А-кальцитонин-ген родственный пептид (а-ССКР) -нейропептид, маркер функции нервной ткани. Он широко представлен в центральной и периферической нервной системах. a-CGRP принадлежит семейству кальцитониновых белков, таких как адреномедуллин и амилин. Рецепторы к пептиду найдены во многих тканях, иннервированных тройничным нервом. a-CGRP играет важную роль в контроле воспаления и ноцицептивных реакциях. Он вовлечен в патогенез мигрени, повышаясь во время приступов и возвращаясь к норме после их окончания. В экспериментах с участием добровольцев было показано, что введение a-CGRP само по себе вызывает приступы мигрени. Основываясь на этих данных, a-CGRP рассматривается как мишень при терапии этого заболевания (блокирование CGRP-рецепторов антагонистами). a-CGRP обладает свойствами сильнейшего вазо-дилататора, освобождаясь из активированных сенсорных нейронов. Было показано, что a-CGRP участвует в опосредовании нитроглицерин-инду-цированного снижения тонуса сосудов. Снижение
депрессирующего эффекта нитроглицерина ассоциировано со снижением секреции CGRP. Кроме того, a-CGRP оказывает хронотропный и инотроп-ный эффекты на сердце [35, 39, 56].
Галанин - пептид, содержащий 30 аминокислотных остатков. Первоначально галанин был выделен из гипофиза и толстой кишки. Галанин - нейропептид, маркер функции нервной ткани. Синтезируется в центральной и периферической нервной системе, ингибирует секрецию трансмиттеров из нейронов, влияет на сокращение гладких мышц в ЖКТ и мочеполовой системе, контролирует функции оси гипоталамус-аденогипо-физ, секрецию поджелудочной железы и желудка. Играет трофическую роль в нервной системе, улучшая выживаемость нейронов после повреждения, является нейропротектором. Галанин повышает пищевое потребление и усиливает анальгетические свойства опиатов [35, 39, 57].
Нейропептид У (НПУ) является одним из наиболее распространенных нейропептидов (НП). Он состоит из 36 аминокислот. Высокие концентрации пептида обнаруживают в мозге и периферической нервной системе. НПY обнаруживают, помимо по-стганглионарных симпатических волокон, также в мегакариоцитах и тромбоцитах. Действие НПY связано с угнетением выделения трансмиттера из окончаний симпатических и парасимпатических нервов, а также с постсинаптическим действием (ва-зоконстрикция). Существует множество подтипов рецепторов к НПУ, в том числе пресинаптические Y1 и постсинаптические Y2 рецепторы. Центральные эффекты этого НП - гипотензия, гипотермия, угнетение дыхания. Периферические эффекты - сужение мозговых сосудов, гипертензия. НПУ.
Повышенные концентрации НПУ в воспалительной синовиальной жидкости свидетельствуют об активном вовлечении симпатического компонента. НПУ присутствует в некоторых секрето-моторных нейронах нервной системы кишечника и может угнетать секрецию воды и электролитов в кишечнике [10, 41, 57-63].
Полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза (PACAP-38), представляет собой плей-отропный биоактивный пептид, который был впервые выделен из гипоталамуса овец в 1989 году, обнаружен в ЦНС, ЖКТ, мозговой части надпочечников, яичках. РАСАР стимулирует секрецию гормона роста, инсулина, катехоламинов. По своему аминокислотному составу PACAP относится к суперсемейству секретина / глюкагона / вазоактивного кишечного полипептида (VIP). PACAP широко распространен в центральной и периферической нервных системах и действует как нейротрансмит-тер, нейромодулятор и нейротрофический фактор через три основных рецептора (PAC1, VPAC1 и VPAC2). Рецепторы обнаружены в гипоталамусе, стволовой части головного мозга, гипофизе, поджелудочной железе, яичках. Кроме того, обнаружено нейропротективное действие PACAP [39, 55].
ЭЭндотелин 1-21 (ET-1) - пептид, состоящий из 21 аминокислотного остатка, представляет собой плейотропную молекулу, наиболее известную своим мощным вазоконстрикторным действием. Первоначально выделенный из эндотелиальных
клеток аорты свиньи, ET-1 является членом семейства, состоящего из трех белков, кодируемых отдельными генами, и включающего эндотелин-2 (ET-2) и Эндотелин-3 (ET-3). ET-2 и ET-3 отличаются от ET-1 по 2 и 6 аминокислотным остаткам, соответственно. Все члены семейства эндотелинов содержат два основных дисульфидных мостика и шесть консервативных аминокислотных остатков на С-конце. Человеческий ET-1 синтезируется как преполипептид, состоящий из 212 аминокислотных остатков (212 aa). Он протеолитически расщепляется сигнальной пептидазой, при этом образуется про-ET-!, который далее расщепляется фуринопо-добной протеазой, в результате образуется белок из 38 aa, так называемый Big ET-1. Затем Big ET-1 расщепляется мембраносвязанной металлопро-теиназой - ферментом, конвертирующим эндоте-лин-1 (ECE-1). При этом образуется зрелая форма эндотелина-1 (эндотелин 1-21) из 21 aa. С другой стороны, после расщепления Big ET-1 химазой, ET-1 может существовать в активной форме, состоящей из 31 aa (ET-1 (aa 1-31). Эндотелий сосудов является основным источником ET-1. Эндотелин-1 также может экспрессироваться лейкоцитами, гладко-мышечными клетками, мезангиальными клетками, кардиомиоцитами и астроцитами. Синтез ET-1 в эндотелиальных клетках может индуцироваться многими факторами, такими как механическое действие, различные гормоны и провоспалитель-ные цитокины. Синтез ингибируется оксидом азота (NO), простациклином и предсердным натрийу-ретическим пептидом (ANP). Были клонированы два рецептора для членов семейства эндотелина, обозначенных как ETA и ETB. ETA и ETB относятся к большому семейству рецепторов, связанных с семи-спиральным G-белком. ETA-рецептор обладает более высоким сродством к ET-1, нежели к ET-2, и низким сродством к ET-3, тогда как рецептор ETB имеет равное сродство к каждому из трех эндотелинов. ETA в первую очередь отвечает за вазоконстрикторные эффекты ET-1 и экспресси-руется гладкомышечными клетками кровеносных сосудов. Рецептор ETB также присутствует в глад-комышечных клетках и эндотелии кровеносных сосудов, почек, легких и головного мозга. ET-1 может активировать ряд каскадных сигналов, включая классический путь превращения фосфатидилино-зитола, приводящий к активации протеинкиназы С и мобилизации Ca2+. Другие потенциальные сигнальные медиаторы, активируемые или продуцируемые ET-1, включают PI 3-киназу/Ак1, NO, FAK и RhoGTP. Передача сигналов ET-1 также может быть прямой при трансактивации EGF-рецептора, с последующей передачей сигналов с помощью Ras-и MAP-киназ. Разовое введение дозы ET-1 приводит к первичному снижению системного артериального давления с последующим увеличением артериального давления. Блокада рецепторов эндотелина при системном введении антагониста ETA/ ETB вызывает прогрессирующую вазодилатацию, а повышенные уровни ET-1 обнаруживаются при некоторых формах гипертонии у человека. ET-1 стимулирует сердечное сокращение и рост кардио-миоцитов, регулирует выделение вазоактивных веществ и стимулирует митогенез гладкомышечных
клеток. Он также является фактором выживаемости эндотелиальных клеток и регулирует секрецию клетками гипоталамуса и гипофиза. ЕТ-1 может контролировать воспалительные реакции, способствуя адгезии и миграции нейтрофилов и стимулируя продукцию провоспалительных цитокинов. Он также участвует в прогрессирование рака на нескольких уровнях, включая регуляцию пролиферации и миграции опухолевых клеток и действие в качестве проангиогенного фактора. Кроме того, предполагают, что ЕТ-1 играет роль при других патологических состояниях, таких как септический шок, атеросклероз, сердечная недостаточность, почечная недостаточность, легочная гипертен-зия и цереброваскулярные состояния, связанные с субарахноидальным кровоизлиянием [39, 56, 63].
Динорфин А в большинстве нейронов присутствует вместе с орексином. Он связан с регуляцией синапсов и кодируется одним из «немедленных ранних генов», которые быстро экспрессируют-ся (активируются) в нейронах при повышении их метаболической активности. В числе прочих орексинергические нейроны проецируются и на норадренергические клетки синего пятна, вызывая их деполяризацию-активацию и «подбуживание». При недостаточной активации нейроны синего пятна могут внезапно «замолкать» не только во время парадоксального сна (как им положено), но и при бодрствовании, вызывая приступы нарколепсии. Эндогенный опиоид - динорфин А, может активировать также неопиоидные брадикинино-вые рецепторы, вызывая возбуждение нервов. Было обнаружено, что уровни динорфина А повышены в спинном мозге в экспериментальных моделях хронической боли [25,47,55].
Р-эндорфин. Эндорфины - нейропептиды, обладающие морфиноподобным действием. р-эн-дорфин, состоящий из 31 аминокислоты, является опиоидным пептидом. Образуется из проопиоме-ланокортина. Кроме того из этого предшественника образуются АКТГ, а-меланоцитстимулирующий гормон, р-липотропин и многие другие пептиды. Высокие концентрации р-эндорфина обнаружены в гипофизе и гипоталамусе. Уровни в плазме имеют циркадный ритм и синхронны с ритмом АКТГ. Будучи анальгетиком, р-эндорфин известен и как модулятор многих гормонов. Не выявлено четкой связи каких-либо болезней с изменением уровня р-эндорфина, однако его повышение может сопровождать гипофизарную болезнь Кушинга и депрессию. Эндорфины оказывают болеутоляющий и успокаивающий эффект, влияют на секрецию гормонов гипофиза. Эти пептиды обнаруживаются в повышенных концентрациях в воспаленных суставных тканях и синовиальной жидкости, что частично объясняет периферическое действие опиоидов. Обнаружено снижение уровня циркулирующих опиоидов, обратно коррелирующее с активностью ревматоидного артрита. В желудочно-кишечном тракте клетками-продуцентами эндорфина являются L-клетки проксимального отдела тонкой кишки и поджелудочной железы. Этот нейропептид тормозит секрецию ферментов поджелудочной железы, усиливает высвобождение гастрина, возбуждает моторику желудка [25, 47, 55].
Литература I References
1. Бельмер С.В., Волынец Г. В., Горелов А. В., Гурова М. М., Звягин А. А., Корниенко Е. А., Новикова В. П., Приворотский В. Ф., Файзуллина Р. А., Хавкин А. И., Эрдес С. И. Функциональные расстройства органов пищеварения у детей. В сборнике: Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей Материалы XXVII Конгресса детских гастроэнтерологов России и стран СНГ. 2020: 178-238. Belmer S. V., Volynets G. V., Gorelov A. V., et al. Functional disorders of the digestive system in children. In the collection: Actual problems of abdominal pathology in children. Materials of the XXVII Congress of Pediatric Gastroenterologists of Russia and the CIS. 2020: 178-238.
2. Новикова В.П., Хавкин А. И., Калинина Е. Ю., Аничков Н. М., Крылова Ю. С. Диагностическая значимость дифферонов при хронических дуоденитах у детей. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019; 1(161):124-128.
Novikova V. P., Khavkin A. I., Kalinina E. Yu., Anichkov N. M., Krylova Y. S. Diagnostic significance of differones in chronic duodenites in children. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2019;(1):124-128. (In Russ.) https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-161-1-124-128
3. Калинина Е.Ю., Аничков Н. М., Коржевский Д. Э., Кирик О. В., Новикова В. П., Листопадова А. П., Хавкин А. И. Хромогранин и морфологические изменения двенадцатиперстной кишки при атопическом дерматите у детей. Вопросы детской диетологии. 2018; 16(6): 45-52.
Kalinina E. Yu., Anichkov N. M., Korzhevsky D. E., et al. Chromogranin and morphological changes in the duodenum with atopic dermatitis in children. Vopr. det. dietol. (Pediatric Nutrition). 2018; 16(6): 45-52. (In Russian).
4. Захарова И.Н., Османов И. М., Пыков М. И. и др. Инструментальная диагностика функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта в практике педиатра и детского гастроэнтеролога. Педиатрия (Прил. к ж. Consilium Medicum). 2018; 1: 79-89. Zakharova I. N., Osmanov I. M., Pykov M. I. et al. Instrumental diagnosis of functional disorders of the gastrointestinal tract in the practice of a pediatrician and a children's gastroenterologist. Pediatrics (Suppl. Consilium Medicum). 2018; 1: 79-89. DOI: 10.26442/2413-8460_2018.1.79-89.
5. Швырев А. А. Анатомия и физиология человека с основами общей патологии. Феликс. 2007: 1-412 Shvyrev A. A. Anatomy and physiology of a person with new common pathology. Felix. 2007: 1-412.
6. Fox S. Human physiology. The Mc Graw-Hill. 2011: 1-837.
7. Климов П. К. Гормоны желудочно-кишечного тракта. Физиология эндокринной системы. 1979: 414-449. Klimov P. K. Hormones of the gastrointestinal tract. Physiology of the endocrine system. Moscow. Med., 1979, pp. 414-449.
8. Пичугина И.М., Образцова В. С., Фролов Д. И. Нейро-гастроэнтерология: преимущества междисциплинарного ведения пациентов. РМЖ Медицинское обозрение. 2018; 7(11): 92-96
Pichugina I. M., Obrazcova V. S., Frolov D. I. Neurogastro-enterology: advantages of interdisciplinary patient management. RMJ. Medical Review. 2018. № 7(II). P. 92-96.
9. Ткаченко Е.В., Варванина Г. Г. Гастроинтестинальные гормоны в клинической гастроэнтерологии. Тер. архив. 2009; 2: 87-90.
Tkachenko E. V., Vapvanina G. G., Tkachenko E. V., Varvanina G. G. Gastrointestinal hormones in clinical gastroenterologyK> Terapevticheskii arkhiv. 2009. vol. 81, no. 2, pp. 87-89.
10. Листопадова А.П., Петренко Ю. В. Нейропептид Y: физиологическая роль и клиническое значение. Медицина: теория и практика. 2018; 3(S): 157-162. Listopadova A. P., Petrenko Yu. V. Neuropeptide Y: physiological role and clinical significance. Medicine: theory and practice. 2018; 3 (S): 157-162.
11. Калинина Е.Ю., Аничков Н. М., Крылова Ю., Новикова В. П. Нейроэндокринные диффероны при дуоденитах различной этиологии у детей. Вопросы детской диетологии. 2017; 15(2): 49-50. Kalinina E. Yu., Anichkov N. M., Krylova Yu., Novikova V. P. Neuroendocrine differons with duodenitis of various etiologies in children. Questions of children's nutrition. 2017; 15 (2): 49-50.
12. Новикова В. П. Методы исследования органов пищеварения. В книге: Гастроэнтерология. Руководство для врачей. Санкт-Петербург, 2013: 16-84. Novikova V. P. Methods for the study of food organs jam. In the book: Gastroenterology. A guide for doctors. St. Petersburg, 2013: 16-84.
13. Азанчевская С.В., Новикова В. П., Аничков Н. М., Сидоркин А. О. Неморфологические маркеры атрофии слизистой оболочки желудка при хроническом гастрите. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2009; 2-3: М2.
Azanchevskaya S. V., Novikova V. P., Anichkov N. M., Sidorkin A. O. Non-morphological markers of atrophy of the gastric mucosa in chronic gastritis. Gastroenterology of St. Petersburg. 2009; 2-3: M2.
14. Бельмер С.В., Разумовский А. Ю., Хавкин А. И., Алхасов А. Б., Бехтерева М. К., Волынец Г. В. и др. Болезни кишечника у детей. Том 1. - М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2018:436 с.
Belmer S. V., Razumovsky A. Yu., Khavkin A. I. et al. Bowel diseases in children. Volume 1. - M.: Publishing House MEDPRAKTIKA-M, 2018: 436 p.
15. Бельмер С. В., Разумовский А. Ю., Хавкин А. И., Аверьянова Ю. В., Алхасов А. Б., Ашманов К. Ю. и др. Болезни желудка и двенадцатиперстной кишки у детей. М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2017:536 с. Belmer S. V., Razumovsky A. Yu., Khavkin A. I., Averyanova Yu. V., Alkhasov A. B., Ashmanov K. Yu. et al. Diseases of the stomach and duodenum in children. Moscow. Publishing House MEDPRAKTIKA-M, 2017: 536 p.
16. Волынец Г.В., Хавкин А. И., Филатов Ф. П., Ярославцева Н. Г., Гаранжа Т. А., Сперанский А. И. Этиологическая характеристика основных типов хронического гастрита у детей. РМЖ. 2005; 13(18): 1208-1213.
Volynets G. V., Khavkin A. I., Filatov F. P., Yaroslav-tseva N. G., Garanzha T. A., Speransky A. I. Etiological characteristics of the main types of chronic gastritis in children. Russian medical journal. 2005; 13 (18): 1208-1213.
17. Drucher D. J. Evolving concepts and translational relevance of enteroendocrine cell biology. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2016; 101(3): 778-786.
18. Engelstoft M.S., Egerod K. L., Lund M. L., Schwarts T. W. Enteroendocrine cell types revisited. Current Opinion in Pharmacology. 2013; 13(6): 912-921.
19. Gribble F.M., Reimann F. Enteroendocrine cells: chemo-sensors in the intestinal epithelium. Annual Review of Physiology. 2016; 78: 277-299.
20. Волынец Г.В., Хавкин А. И., Филатов Ф. П., Астахова Н. И., Мурашкин В. Ю., Гаранжа Т. А., Яро-славцева Н. Г. Заболевания верхних отделов органов пищеварения у детей с хронической Эпштейна-Барр вирусной инфекцией. Российский педиатрический журнал. 2004; 6: 49-51.
Volynets G. V., Khavkin A. I., Filatov F. P., Astakhova N. I., Murashkin V. Yu., Garanzh T. A., Yarotseva N. G. Diseases of the upper organs digestion in children with chronic Epstein-Barr viral infection. Russian pediatric magazine. 2004; 6: 49-51.
21. Капустин А.В., Хавкин А. И., Изачик Ю. А. Функциональные заболевания органов пищеварения у детей. Опыт альтернативного лечения. Алматы. Издательство: Коммерческий отдел газеты «Казахстанская правда». 1994: 191 с.
Kapustin A. V., Khavkin A. I., Isachik Yu. A. Fundigestive diseases in children. Alternative treatment experience. Almaty Publisher: Commercial Department of the newspaper "Kazakhstan truth". 1994: 191 p.
22. Щербаков П.Л., Потапов А. С., Хавкин А. И., Мизерницкий Ю. Л., Каган Ю. М. Терапия кислотоза-висимых заболеваний органов пищеварения у детей. Вопросы современной педиатрии. 2005; 4(1): 94-97.
Shcherbakov P. L., Potapov A. S., Khavkin A. I., Misernit-sky Yu. L., Kagan Yu. M. Acidosis therapy - dependent diseases of the digestive system in children. Questions of modern pediatrics. 2005; 4 (1): 94-97.
23. Бельмер С.В., Хавкин А. И., Печкуров Д. В. Функциональные расстройства органов пищеварения у детей (в свете Римских критериев IV). методическое пособие для врачей. Москва, Издательство Ремдер. 2016: 140 с.
Belmer S. V., Khavkin A. I., Pechkurov D. V. Functional disorders of the digestive system in children tei (in the light of the Roman criteria IV). Methodical allowance for doctors. Moscow, Remder Publishing House., 2016: 140 p.
24. Дмитриева В. А. Энтеральная нервная система и психосоматические аспекты заболеваний желудочно-кишечного тракта. Медицинский альманах. 2011; 1: 166-169.
Dmitrieva V. A. Enteral nervous system and psychosomatic aspects of diseases the intestinal tract. Medical almanac. 2011; 1: 166-169.
25. Bjerknes M., ChengH. Modulation of specific intestinal epithelial progenitors by enteric neurons. Proceedings the National Academy of Sciences Unites States of America. 2001; 98(22): 12497-12502.
26. Маев И.В., Хавкин А. И., Вьючнова Е. С. Функциональная (неязвенная) диспепсия. Учебно-методическое пособие. Москва. Издательство: Всероссийский учебно-научно-методический центр по непрерывному медицинскому и фармацевтическому образованию. 2004: 44 с.
Mayev I. V., Khavkin A. I., Vyuchnova E. S. Functional (non-ulcer) dyspepsia. Educational Toolkit. Moscow. Publisher: All-Russian Educational-Scientific-Methodological Center on continuous medical and pharmaceutical education. 2004: 44 p.
27. Волынец Г.В., Хавкин А. И., Никонов Е. Л., Мурашкин В. Ю. Особенности морфологических изменений слизистой оболочки желудка у детей в зависимости от инфекции Helicobacter pylori и Эпштейна-Барр-вирусной инфекции. Вопросы дет-
ской диетологии. 2018; 16(4). 5-12. DOI: 10.20953/17275784-2018-4-5-12
Volynets G. V., Khavkin A. I., Nikonov Ye. L., Murashkin V. Yu. Specificities of morphological changes in gastric mucosa in children depending on Helicobacter pylori and Epstein-Barr virus infections. Vopr. det. dietol. (Pediatric Nutrition). 2018; 16(4): 5-12. (In Russian). DOI: 10.20953/1727-5784-2018-4-5-12
28. Хавкин А.И., Ипполитов Ю. А., Алешина Е. О., Комарова О. Н. Микробиота и болезни полости рта. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015;6(118): 78-81.
Khavkin AI, Ippolitov YA, Aleshina EO, Komarova O N. Eksp Klin Gastroenterol. 2015;(6):78-81.
29. Хавкин А.И., Волынец Г. В., Никитин А. В. Взаимосвязь кишечного микробиома и метаболизма желчных кислот. Вопросы практической педиатрии. 2020; 15(1): 53-60. DOI: 10.20953/1817-7646-2020-1-53-60 Khavkin A. I., Volynets G. V., Nikitin A. V. The relationship of the gut microbiome and metabolism of bile acids. Vopr. prakt. pediatr. (Clinical Practice in Pediatrics). 2020; 15(1): 53-60. (In Russian). DOI: 10.20953/18177646-2020-1-53-60
30. Хавкин А. И. Микрофлора пищеварительного тракта. - М.: Фонд социальной педиатрии, 2006: 416 с. DOI: 10.18565/pharmateca.2019.2.89-92.
Khavkin A. I., Bogdanova N. M., Belova E. M. Role of neuropeptides in the genesis of intestinal colic. Farmateka. 2019; 26(2):89-92. (in Russian). DOI: https://dx.doi. org/10.18565/pharmateca.2019.2.89-92
31. Rettenbacher M., Reubi J. C. Localization and Characterization of neuropeptide receptors in human colon. Vaunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2001; 354: 291-304.
32. Алиев А. А. Гастрин-рилизинг пептид - потенциальный участник бульбарных механизмов регуляции дыхания. Вестник Самарского государственного университета. 2011; 2(83): 209-215.
Aliev A. A. Gastrin-releasing peptide - a potential participant in the bulbar mechanisms of regulation of respiration. Bulletin of Samara State University. 2011; 2 (83): 209-215.
33. World J., Burkitt M., Varro A., Pritchard M. Importance of gastrin in the pathogenesis and treatment of gastric tumors. Gastroenterol. 2009; 15(1): 1-16.
34. Панков Ю. А. Революционные перемены в эндокринологии. Проблемы эндокринологии. 2005; 51(6): 3-8:
Pankov Yu. A. Revolutionary changes in endocrinology. The problems of endocrinology. 2005; 51 (6): 3-8.
35. Хомутов А.Е., Пурсанов К. А., Перепелюк З. В. Регуля-торные пептиды. Учебно-методическое. 2014: 1-74. Khomutov A. E., Pursanov K. A., Perepelyuk Z. V. Regulatory peptides. Educational-methodical. 2014: 1-74.
36. Abdalla E. E. Gastrin, secretin, GIP and VIP alter levels of IL-2 and mononuclear cells under various culture conditions. Iran. J. Immunol. 2008; 5(2): 107-114.
37. Zhang Z.H., Wu S. D., Su Y. et al. Differences and significance of motilin, vasoactive intestinal peptide and gastrin in blood and gallbladder tissues of patients with gallstones. Hepatobiliary Pancreat. Dis. Int. 2008; 7(1): 58-64.
38. Нейропептиды. URL: https://biochemmack.ru/upload/ uf/744/74d7873beaf4d2docb62d4fc017b1d66. pdf. Neuropeptides. Available at: https://biochemmack.ru/ upload/uf/744/74d7873beaf4d2docb62d4fc017b1d66.pdf (accessed 7 February 2020)
39. Соловьев В. Б. Нейропептиды: структурно-функциональная классификация. Actual science. 2015; 1(4): 22-35.
Soloviev V. B. Neuropeptides: structural and functional classification. Actual science. 2015; 1 (4): 22-35.
40. Mathias Hallberg. Neiropeptides: Metabolism to Bioactive Fragments and the Pharmacology of Their Receptors. Medicinal Research Reviews. 2014; 00(0): 1-57.
41. Acuna-Goycolea C., Tamamaki N., Yanagawa Y., ObataK., van den Pol A. N. Mechanisms of neuropeptide Y, peptide YY and pancreatic polypeptide inhibition of identified green fluorescent protein-expresing GABA neurons in the hypothalamic neuroendocrine arcuate nucleus. J. Neurosci. 2005; 25: 7406-7419
42. Hansen M. B. Neurohumoral control of gastrointestinal motility. Physiol. Res. 2003; 52: 1-30.
43. Bouer L., Sidpra D., Jevon G. et al. Differential responses of VIPergic and nit ergic neurons in paediatric patients with Crohns disease. Auton. Neurosci. 2007; 134(1-2): 106-114.
44. Delgado M. et al. Vasoactive intestinal peptide in the immune system: potential Therapeutic role in inflammatory and autoimmune diseases. J Mol. Med. 2002; 80: 16-24.
45. Delgado M., Pozo D., Ganea D. The significance of vasoactive intestinal peptide in immunomodulation. Pharmacol. Rev. 2004; 56: 249-290.
46. Ekblad E., Bauer A. J. Vasoactive intestinal peptide and inflammatory mediators in entertic neuronal plasticity. Neurogastroenterol. Motil. 2004; 15: 123-128.
47. Drewes A.M., Dimcevski G., Sami S. A. et al. The "human visceral homunculus" to pain evoked in the oesophagus, stomach, duodenum and sigmoid colon. Exp.Britan Res. 2006; 174: 443-452.
48. Feistritzer C. et al. Natural killer cell functions mediated by the neuropeptide substance P. Regul. Pept. 2003; 116: 119-126.
49. Hokfelt T., Pernow B., Wahron J. Substance P: a pioneer amongst neuropeptides. J. Int. Med. 2001; 249: 27-40.
50. Koon H. W., Pothoulakis C. Immunomodulatory Properties of Substance P. The Gastrointestinal Systemas a Model. N. Y. Am. Acad.Sci. 2006; 1088: 23-40.
51. Lai J. P. et al. Detection of substance P and its receptor in human fetal microglia. Neuroscience. 2000; 101: 1137-1144.
52. Marriott I., Bost K. L. Substance P receptor mediated macrophage responses. Adv. Exp. Med. Biol. 2001; 493: 247-254.
53. Metwali F., Blum A. M., Elliott D. E. et al. Cutting edge: hemokinin has substance P-like function and expression in inflammation. J. Immunol. 2004; 172: 6528-6532.
54. Brumovsky P., Shi T. S., Landry M., Villar M. J., Hokfelt T. Neuropeptide tyrosine and pain. Trendt Pharmacol Sci. 2007; 28: 93-102.
55. Незнанов Н.Г., Мазо Г. Э., Кибитов А. О. Депрессия и риск развития соматических заболеваний. Руководство для врачей. М. Спец. из-во мед. кн. 2018: 1-248.
Neznanov N. G., Maso G. E., Kibitov A. O. Depression and risk of somatic diseases. A guide for doctors. Moscow. Special. because of honey. Prince. 2018: 1-248.
56. Панков Ю. А. Все органы, ткани и клетки животных и человека являются эндокринными. Вестник Российской академии медицинских наук. 2001; 5: 14.
Pankov Yu. A. All organs, tissues and cells of animals and humans are endocrine. Bulletin of the Russian Academy of Medical Sciences. 2001; 5: 14.
57. Jung S.J., Chag J. W., Won R., Cha M. N., Nom T. S., Lee H. J. Modulation of neuropatic pain by galanin and neuropeptide Y at the level of the medulla in rats. Int of Neurosci. 2009; 119: 1941-1955.
58. Cox H. M. Neuropeptide Y receptors; antisecretory control of intestinal epithelial function. Auton Neurosci. 2007; 133: 76-85.
59. Eaton K., Sallee F. R., Sah R. Relevance of neuropeptide Y (NPY) in psychiatry. Curr Top Med Chem. 2007; 7: 1645-1659.
60. HeilingM. The NPY system in stress, anxiety and depression. Neiropeptides. 2004; 38: 213-224.
61. Lee N.J., Herzog H. NPY regulation of bone remodeling. Neuropeptides. 2009; 43: 457-463.
62. Sato N., Ogino Y., Mashiko S., Ando M. Modulation of neuropeptide Y receptors for the treatment of obesity. Expert Opin Ther. 2009; 19: 1401-1415.
63. Vona-Devis L.C., Mc Fadden D. W. NPY family of hormones: clinical elivance and potential use in gastrointestinal disease. Curr Top Med Chem. 2007; 7: 1710-1720.
