ЕДИНЫЙ МЕХАНИЗМ ПЕПТИДНОЙ РЕГУЛЯЦИИ МОЗГАИ КИШКИ

Марьянович Александр Тимурович; Андреевская Марина Владиленовна

reviews i обзоры

УДК 616.34+577.171/.175+577.112.3/.6+612.3+612.824

ЕДИНЫЙ МЕХАНИЗМ ПЕПТИДНОЙ РЕГУЛЯЦИИ МОЗГА И КИШКИ

Северо-Западный Государственный Медицинский Университет имени И.И.Мечникова, 191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д.41; 195067, Санкт-Петербург, Пискаревский пр., д. 47

Контактная информация: Александр Тимурович Марьянович — к.м.н., д.б.н., проф., зав. кафедрой нормальной физиологии. E-mail: atm52@mail.ru

Аннотация. В обзоре представлены современные данные по проблеме воздействия кишечных гормонов на головной мозг (холецистокинин, гастрин, грелин, мотилин, лептин, секретин, глюкагон, вазоактивный интестинальный полипептид, соматостатин, опиоидные пептиды, вазопрессин и окситоцин, кальцитонин). Рассмотрены перспективы и ограничения применения кишечных пептидов в лечении заболеваний системы пищеварения.

Ключевые слова: пищеварение, пептиды, гормоны, кишечный барьер, гематоэнцефалический барьер.

COMMON MECHANISM OF BRAIN AND INTESTINE PEPTID REGULATION

North-West State Medical University named after I.I. Mechnikov, 191015, St. Petersburg, ul. Kirochnaya, d.41; 195067, St. Petersburg, Piskarevsky pr., d. 47

Contact Information: Alexander T. Maryanovich — Candidate of Medical Sciences, Doctor of Biological Sciences, Professor, Head of the Department of Normal Physiology. E-mail: atm52@mail.ru

Abstract: The review presents up-today data on the effects of intestinal hormones upon brain (cholecystokynin, gastrin, grelin, motilin, leptin, secretin, glucagon, vasoactive intestinal polypeptide, somatostatin, opioid peptides, vasopressin and oxitocin, calciotonin). Prospects and limitations of intestinal peptides application in treatment of gastrointestinal ailments are scrutinized.

Keywords: digestion, peptides, hormones, intestinal barrier, hematoencephalic barrier

Участие в гуморальной регуляции в организме человека на сегодняшний день установлено для более чем 150 регу-ляторных пептидов, принадлежащих к более чем 30 структурным семействам [6], и число это быстро растет.

Кишечные пептидные гормоны являются мощными регуляторами пищевого поведения и рассматриваются в качестве средств, способных ограничивать потребление пищи. В качестве потенциальных лекарственных препаратов регу-ляторные пептиды обладают важными достоинствами: (а) в конечном счете все они расщепляются до аминокислот, что делает их передозировку невозможной; и (б) короткие регу-ляторные пептиды применимы и перорально. Тем не менее эти вещества, известные на протяжении уже четырех десяти-

летий, широкого применения в медицине не получили. Столь длительный застой в практической области требует теоретического осмысления проблемы пептидной регуляции.

ПЕПТИДНАЯ КОММУНИКАЦИЯ МЕЖДУ ОРГАНАМИ ПИЩЕВАРЕНИЯ И МОЗГОМ

Филогенез пептидной коммуникации между системой пищеварения и мозгом

За немногими исключениями, регуляторные пептиды образуются как продукты частичного протеолиза, а белковый синтез возник на самой заре жизни — более 4 млрд лет назад. Первичная структура (последовательность аминокислотных

остатков в молекуле) регуляторных пептидов, как и структура белков в целом, весьма консервативна: изменения ее на 1% происходят в среднем за 100 млн лет (со значительными колебаниями в обе стороны).

Регуляторные пептиды и рецепторы к ним (белки, встроенные в клеточную мембрану) могли появиться как последовательно (в любом порядке), так и одновременно — путем закрепления в генотипе пар из случайно подошедших друг другу по конфигурации двух молекул: (а) мембранного белка, ставшего пептидным рецептором, и (б) фрагмента другого белка, превратившегося в лиганд для данного рецептора. Закреплению способствовало включение пары в регуляцию какой-либо жизненно важной физиологической функции: например, пищевого поведения или моторики пищеварительного тракта [6].

Система пищеварения — наиболее древняя из всех: сформированная пищеварительная трубка, архэнтерон, обнаруживается уже у червей (круглых, плоских, кольчатых), с которыми ветвь эволюции, ведущая к человеку (для краткости мы будем называть ее «нашей» ветвью), разошлась примерно 850 млн лет назад. Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), защищающий особо строгий гомеостаз развитого мозга, — более позднее приобретение эволюции: в нашей ветви он впервые обнаруживается у миног и миксин, расхождение с которыми произошло примерно 630 млн лет назад. И это уже весьма совершенный барьер: его изолирующая способность не меньшая, чем у ГЭБ крысы [6].

К моменту возникновения ГЭБ, разделившего «центр» (мозг) и «периферию» (внутренние органы), уже существовала развитая система пептидной регуляции — обильные двусторонние гуморальные связи между (а) эндокринными клетками пищеварительного тракта и (б) нейросекреторными клетками, превратившимися в нейроны мозга. Ради сохранения этих ценных регуляторных коммуникаций в формировавшемся ГЭБ были заложены специальные каналы связи, устройство которых будет рассмотрено ниже.

Источники кишечных пептидов: пища, эпителий и микробиота

Секретируемая пищеварительным трактом в кровь молекула пептидного гормона является результатом частичного протеолиза белка, синтезированного (i) эпителиоци-тами стенки или (ii) микробиотой, либо (iii) поступившего с пищей.

Первому из названных механизмов — синтезу гормонов клетками слизистой оболочки желудка и кишки — посвящена необъятная по объему литература. Последний механизм (iii) изучен крайне мало; имеющиеся данные, на наш взгляд, пока недостаточны для обобщений. Здесь мы кратко остановимся на вопросах синтеза регуляторных пептидов микробиотой и возможном участии этих пептидов в гуморальной регуляции макроорганизма.

Лактобактерии, когда присутствуют в кишке, продуцируют (рибосомальным путем) антимикробные пептиды (AMP) —

часть механизмов естественной защиты, привлекающая интерес создателей лекарств [9].

Специализированные эпителиоциты кишки — клетки Па-нета — также продуцируют AMP и через них формируют микробную среду кишки. Выработка AMP клетками Панета зависит от присутствия инсулина [39].

Микробиота участвует в двустороннем взаимодействии мозга и кишки, и нарушения этого могут быть причинами некоторых мозговых расстройств [15].

Регуляторные пептиды участвуют во взаимодействии ми-кробиоты и организма-хозяина [20]:

а) микробиота регулирует доступность наличия аминокислот и через это — синтез регуляторных пептидов стенкой кишки;

б) зависимые от микробиоты антитела ограничивают активность регуляторных пептидов;

в) кишечная микробиота участвует в регуляции гематоэнце-фалического барьера и тем самым изменяет обмен сигналами между периферией и мозгом;

г) гормоны, продуцируемые кишкой под влиянием микроби-оты и проникшие в мозг, участвуют в регуляции его функций;

д) продуцируемые мозгом пептиды участвуют в организации его ответов на сигналы, поступающие от микрофлоры кишки.

Способы коммуникации: с проникновением и без проникновения пептида в мозг

Одни и те же регуляторные пептиды — гастрин, секретин, холецистокинин и многие другие — продуцируются и эндокринными клетками слизистой оболочки кишки, и нейронами головного мозга. Эти пептиды участвуют в гуморальной регуляции в органах пищеварения и мозге, соответственно, но есть ли связь между кишечным холецистокинином и мозговым холецистокинином, между секретинами периферическим и мозговым и т.д.? Существует ли вообще взаимодействие «периферических» и «центральных» одноименных пептидов, или это — две независимые системы регуляции? И если взаимодействие существует, то как оно осуществляется, если мозг отделен от периферии мало- или непроницаемым для пептидов ГЭБ? — От ответов на эти вопросы зависит выбор стратегии поиска пептидных лекарственных средств.

Проникновение диффузией. Низкая липофиль-ность пептидов — главный фактор, ограничивающий их проходимость сквозь ГЭБ простой диффузией (по градиенту концентрации). Влияют также: размеры и электрический заряд молекулы пептида, связывание ее с белками плазмы, устойчивость к действию пептидаз, поглощение тканями-немишенями, выведение с мочой. С той же скоростью, что и сахароза, поглощаются мозгом дипептиды, хотя и медленнее, чем составляющие их аминокислоты по отдельности. Проходимость более крупных пептидов в 100-1000 раз ниже, чем у глюкозы и аминокислот, но в 100 раз выше, чем у альбумина [6].

RUSSIAN BIOMEDICAL RESEARCH

VOL 5 N 1 2020

ISSN 2079-7850

Проникновение активным транспортом. Существуют системы активного транспорта из крови в мозг регуляторных пептидов, в том числе грелина (мощного орек-сигена), лептина (важнейшего анорексигена) и инсулина [6]. Однако роль пептидов, активным транспортом проникающих из крови сквозь ГЭБ, сомнительна: например, скорость проникновения грелина слишком мала для создания в мозге концентрации, достаточной для связывания со специфическими грелиновыми рецепторами [16].

Воздействие на мозг без проникновения в него

Наиболее распространенный в организме человека механизм воздействия кишечных гормонов на мозг — связывание со специфическими пептидными рецепторами, расположенными вне мозга. К большинству кишечных гормонов есть рецепторы на: (а) вагусных афферентах (окончаниях чувствительных волокон, входящих в состав блуждающих нервов) [13], и (б) наружной (обращенной в сторону крови) поверхности ГЭБ — в так называемых цир-кумвентрикулярных органах. Это особым образом организованные участки нервной ткани, расположенные по периферии желудочковой системы мозга. Среди них как хорошо известные врачам сосудистые внутрижелудочковые сплетения (продуценты ликвора), шишковидное тело (эпифиз мозга) и нейрогипофиз, так и менее известные: самое заднее поле (area postrema); субфорникальный орган, или парафиз (organum subfornical, paraphysis); сосудистый орган конечной пластинки (organum vasculosum laminae terminalis); срединное возвышение (eminentia medialis) и субкомиссуральный орган (organum subcommissuralis). В этих органах ГЭБ устроен несколько иначе, но не менее эффективен, чем в других местах; все еще популярные в медицинской среде поверья о «дефектах в барьере» действительности не соответствуют. Результатом связывания кишечного гормона с рецепторами вне ЦНС является передача информации в мозг в виде потенциалов действия — по аксонам чувствительных нейронов.

Рецепторное и нерецепторное взаимодействие пептидов с клеткой-мишенью

Связывание со специфическими рецепторами на поверхности клеточной мембраны — не единственный способ взаимодействия регуляторных пептидов с клеткой-мишенью. Оно характерно для пептидов, состоящих из пяти-шести и более аминокислот: такая длина позволяет молекуле пептида принять псевдоциклическую конфигурацию, необходимую для связывания со специфическим рецептором [6].

Более короткие молекулы (от двух до четырех аминокислот) способны проникать сквозь биологические мембраны (кишечный барьер, оболочки клеток-мишеней и их ядер) и там, связываясь ван-дер-ваальсовыми силами с малой бороздкой молекулы ДНК, воздействовать на нее, вызывая эпигенетические эффекты. Так короткие пептиды регулируют экспрессию генов, кодирующих синтез факторов транскрипции дифференцировки, пролиферации и апоптоза [8, 23].

ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ И ЦЕНТРАЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ НАИБОЛЕЕ ИЗВЕСТНЫХ КИШЕЧНЫХ ГОРМОНОВ

1. Холецистокинин

Периферический холецистокинин (ХЦК) синтезируется клетками слизистой оболочки тонкой кишки. Стимулом к высвобождению пептида служит попадание белковой и жирной пищи в верхнюю часть кишки. Уровень ХЦК достигает максимума через несколько минут после начала приема пищи [28]. Через специфические рецепторы в клетках желудка ХЦК подавляет секрецию HCl и эвакуацию желудочного содержимого [11]. ХЦК усиливает моторику толстой кишки, запускает процесс сокращения желчного пузыря и стимулирует секрецию ферментов поджелудочной железой.

Через специфические рецепторы в гладких мышцах стенки желудка и сфинктера привратника ХЦК непосредственно тормозит моторику желудка. Задержка пищи приводит к возбуждению механорецепторов, передаче соответствующей информации по чувствительным нервным волокнам в мозг, где формируется ощущение сытости [11]; на счет торможения эвакуации желудочного содержимого относят примерно две трети анорексического действия периферического ХЦК.

Связываясь с рецепторами на вагусных афферентах, периферический ХЦК снижает потребление пищи [37]. Блокирование периферических ХЦК-рецепторов повышает количество потребляемых животным килокалорий [28]. Разрушение ядра одиночного пучка — коллектора вагусных аффе-рентов — полностью блокирует ответ аппетита на системное введение ХЦК.

ХЦК связывается и с рецепторами на наружной поверхности ГЭБ. ХЦК не способен проходить из крови в мозг в заметных количествах, в ГЭБ переносчика для него нет [6].

В регуляции потребления пищи периферическим ХЦК физиологическое значение имеют только механизмы, запускаемые связыванием пептида с рецепторами в гладких мышцах стенки желудка и на вагусных афферентах.

ХЦК продуцируется и в мозге. Прием пищи вызывает высвобождение ХЦК в гипоталамусе. Центральное введение ХЦК сокращает потребление пищи, а антагонисты ХЦК, наоборот, повышают аппетит. Через вагусные эфференты мозговой ХЦК подавляет моторику желудка [35].

2. Гастрин

Экспрессия гена гастрина в клетках ЖКТ усиливается при попадании пищи в желудок и ослабевает при повышении кислотности желудочного содержимого. Холецистокининовые рецепторы CCK2R связывают и гастрин. Через них гастрин стимулирует высвобождение гистамина из энтерохромаффинных клеток, что вызывает секрецию HCl. При системном введении пентагастрин усиливает панкреатическую секрецию [5].

Прием пищи повышает уровень гастрина в венозной крови [2] либо не изменяет его, но пентагастрин, введенный системно, снижает потребление пищи примерно на 40%.

Гастрин продуцируется и в мозге, а инъекция его в мозг снижает потребление пищи. Мозговой гастрин G17 стимулирует секрецию HCl в желудке [10].

3. Грелин

Его находят в эндокринных ЛУА-клетках мышечного слоя дна желудка [34], а также в тонкой и толстой кишках [11], но наибольшая концентрация наблюдается в стенке дна желудка. Уровень грелина в плазме крови снижают: прием пищи; избыточная масса тела; парентеральное питание; введение длинноцепочечных (С>12) жирных кислот в двенадцатиперстную кишку; глюкоза и жиры (но не белки). Его повышают: голод, похудение и лишение сна.

Рецепторы к грелину есть в желудке, нейронах ауэрбахо-ва сплетения и толстой кишке. Грелин участвует в регуляции потребления пищи: (а) краткосрочной — уровень пептида повышается перед едой и снижается после нее; и (б) долгосрочной — грелин увеличивает количество жира в теле. Введенный внутривенно грелин стимулирует образование HCl в желудке [36].

Поскольку периферический грелин непосредственно воздействует на функции ЖКТ, информация о происходящих изменениях поступает в мозг, который соответственно регулирует пищевое поведение. Через ваго-вагальный рефлекс грелин стимулирует моторику желудка [31].

Грелин усиливает аппетит при внутривенном и подкожном введении. Эффект подтвержден на пациентах, как анорексич-ных [32], так и ожиревших [14].

Через вагусные афференты периферический грелин усиливает моторику antrum pyloricum и deodenum [17], усиливает выброс норадреналина в мозге, чем усиливает аппетит. Не только грелин участвует в передаче по блуждающему нерву «голодных» сигналов в мозг, но грелин — единственный кишечный гормон, способный передавать этим путем такие сигналы.

Грелин воздействует на мозг и через рецепторы в суб-форникальном органе (на внешней стороне ГЭБ) и дугообразном ядре (видимо, для этого пептида доступном). У мышей, нокаутных по гену GHS-R, периферический грелин аппетита не стимулирует [40].

Системное введение грелина здоровым молодым добровольцам увеличивало долю 5-сна. По этому поводу замечено, что вечернюю работу следует заканчивать не слишком поздно — так, чтобы грелин успел навеять глубокий сон, но не успел позвать к холодильнику [33].

У человека обнаружена система для транспорта грелина из крови в мозг, но системно введенный грелин проходит сквозь ГЭБ слишком медленно по сравнению с оказываемым им орексигенным действием. Ожиревшие и старые мыши и вовсе теряют способность транспортировать грелин из крови в мозг. Триглицериды плазмы, наоборот, способствуют транспорту грелина [6].

Парентеральное питание, снижающее уровень грелина, не ослабляет чувства голода [29], следовательно, грелин —

не единственный медиатор голода (ту же роль выполняет и снижение концентраций многочисленных «гормонов сытости»).

Рецепторы к грелину GHS-R присутствуют в мозге. У нормально питающихся крыс центральное введение грелина вызывает голодную двигательную активность двенадцатиперстной кишки и усиливает аппетит более мощно, чем при системном введении, а хроническое центральное введение вызывает у крыс повышение массы тела и количества жира в теле. Грелин, введенный в мозг, снижает физическую активность, что способствует увеличению массы тела [6].

4. Мотилин

Мотилин синтезируется в верхней части двенадцатиперстной кишки. При отсутствии пищи уровень мотилина в плазме крови достигает максимума каждые 100 мин и падает вскоре после приема пищи. Мотилиновые рецепторы обнаружены в энтеральной нервной системе. Мотилин расширяет сосуды желудка и способствует запуску желудочных мигрирующих двигательных комплексов. Возможно, он играет роль регулятора моторики ЖКТ в перерывах между приемами пищи [11].

При периферическом введении мотилин стимулирует: (а) секрецию пепсина желудком, (б) моторику кишки, (в) сокращения желчного пузыря и (г) секрецию панкреатических ферментов.

Не ясно, действует ли периферический мотилин на потребление пищи [11]. Центральное введение мотилина стимулирует аппетит [6].

5. Лептин

Назначение лептиновой системы — контроль запасов энергии на случай голода. Возможно, лептин — главный регулятор ожирения. Он участвует в ответе на воспаление (подавляет аппетит). Этот важнейший гормон сытости высвобождается в кровь жировой тканью [30]. Именно длительный процесс накопления жира, а не скоропреходящее состояние насыщения повышает уровень лептина в плазме крови [21].

Адипоциты, синтезирующие лептин, более чувствительны к увеличению, чем к уменьшению массы жировой ткани: 10% прирост массы тела повышает уровень лептина в крови в три раза. Голодание у людей и грызунов приводит к значительному снижению концентрации лептина в плазме крови, а переедание, даже не связанное с повышением массы тела, повышает уровень лептина. У здоровых молодых добровольцев ограничение сна подавляло выброс лептина [6].

При развитии инфекции микробные продукты высвобождают в кровь провоспалительные цитокины (интерлейки-ны, TNF-a, интерфероны), которые, воздействуя на жировую ткань, способствуют выбросу ею лептина, а он участвует в подавлении аппетита [24].

Периферические эффекты у периферического лептина не обнаружены. На мозг периферический лептин воздействует через ObRb рецепторы на вагусных афферентах, снижая

аппетит. Рецепторы к лептину есть и в дугообразном ядре, через них периферический лептин передает в мозг информацию о количестве энергии, запасенной в виде жира [18].

Лептин проникает из крови в мозг, для него в структуре ГЭБ есть система активного транспорта. У особей, склонных к ожирению, либо нарушена работа лептинового переносчика, либо снижена чувствительность рецепторов мозга к лептину [26].

Введение лептина в мозг крысы снижает потребление пищи, даже при свободном доступе к пище масса тела снижается. У ожиревших крыс анорексический эффект центрально вводимого лептина ослаблен. Лептин, введенный центрально, действует синергично ХЦК в подавлении потребления пищи и снижении массы тела у тощих мышей и крыс. Если дозы лептина слишком малы, чтобы снизить потребление пищи, они и в этом случае повышают чувствительность мозга к ХЦК [6].

Анорексиген лептин, введенный в мозг, через усиление симпатической импульсации вызывает на периферии эффекты, которые способствуют выбросу орексигена грелина, то есть он запускает отрицательную обратную связь.

У лиц, страдающих ожирением, уровень лептина в крови высокий, но это не приводит к подавлению аппетита. Нарушения лептинового механизма ограничения тучности могут (с разной степенью вероятности) происходить в любом из его звеньев. Рассмотрим их последовательно — от синтеза на периферии до действия на центр голода в гипоталамусе: (а) мутация гена, обусловливающая недостаточный синтез леп-тина в адипоцитах; (б) недостаточность транспорта лептина из крови в мозг из-за низкой чувствительности расположенных на внешней стороне ГЭБ лептиновых рецепторов и/или из-за нарушения работы специфического переносчика; и (в) дефект гена лептиновых рецепторов в гипоталамусе и нарушение связывания пептида [21].

6. Секретин

Секретин продуцируется клетками слизистой оболочки тонкой кишки, и прием пищи повышает его уровень в венозной крови. Через рецепторы в периферических органах он стимулирует секрецию панкреатического сока и подавляет продукцию HCl в желудке.

Секретин-чувствительные нейроны есть в слизистой оболочке тонкой кишки. Через рецепторы на вагусных аф-ферентах периферический секретин запускает центральные механизмы, подавляющие аппетит и опорожнение желудка. Секретин проходит в мозг простой диффузией, системы для его активного транспорта из крови в мозг нет. Секретин, продуцируемый мозгом, в регуляции потребления пищи не участвует [6].

7. Глюкагон

Глюкагон продуцируется не только в островках Лангер-ганса, но и в клетках слизистой оболочки пищеварительного тракта [19]. Он тормозит желудочную секрецию [2] и секрецию

амилазы поджелудочной железой, снижает тонус сфинктера Одди [5].

Периферически введенный глюкагон задерживает опорожнение желудка. Наркоз полностью этот эффект подавляет. Через рецепторы в вагусных афферентах в печени глюкагон снижает потребление пищи. Доза пептида для этого требуется в 1000 раз большая, чем при центральном введении. Проникновение глюкагона в мозг изучено слабо [6].

В мозге глюкагон продуцируется тоже, но функция его не ясна: центрально введенный, он подавляет аппетит по одним сообщениям и не влияет на него — по другим [12].

8. Вазоактивный интестинальный полипептид (VIP)

VIP присутствует в нейронах энтеральной нервной системы. Потребление пищи и голодание не изменяют уровня VIP в плазме крови взрослого человека, но сосание материнского молока повышает концентрацию VIP в крови грудных детей [6].

Периферический VIP, возможно, участвует в парасимпатической стимуляции слюноотделения и в контроле желчеотделения. VIP снижает тонус гладкомышечных клеток в стенке кишки и усиливает секрецию воды тонкой и толстой кишкой. Интраперитонеальное введение VIP снижает потребление пищи [27].

VIP проходит простой диффузией сквозь ГЭБ целой молекулой и в обоих направлениях. В мозге есть и сам VIP, и рецепторы к нему. Центральное введение VIP снижает аппетит [27], даже длительное голодание не снижает выработки мозгового VIP [6].

9. Инсулин

Часть инсулина, содержащегося в пище, возможно, всасывается в кровь. Снижая концентрацию глюкозы в плазме крови, периферический инсулин усиливает аппетит.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

На наружной стороне ГЭБ есть рецепторы к инсулину, они контролируют поступление аминокислот из крови в мозг [7], но оказывает ли это влияние на потребление пищи, неизвестно. На проницаемость ГЭБ для глюкозы периферический инсулин практически не влияет.

Инсулин проникает из крови в мозг активным транспортом [22] в виде целой молекулы, но в малых количествах. Глюкоза регулирует поступление периферического инсулина в мозг. Инсулин может действовать на мозг через слизистую оболочку полости носа: хроническое интраназальное введение инсулина приводит к снижению массы тела [6].

Секреция периферического инсулина прямо пропорциональна массе белой жировой ткани; инсулин передает в мозг информацию о запасах жира в организме. Периферический инсулин повышает чувствительность мозга к сигналам сытости, а это снижает потребление пищи [38].

В мозге синтезируется и собственный инсулин; он и рецепторы к нему широко распространены в ЦНС. Высвобождение

инсулина в гипоталамусе регулируется уровнем глюкозы. Мозговой инсулин большой роли в регуляции аппетита не играет [6].

10. Гастрин-рилизинг пептид (GRP)

Бомбезины (к числу которых принадлежит GRP) продуцируются клетками слизистой оболочки от желудка до толстой кишки.

Прием пищи не изменяет концентрации GRP в плазме крови [25]. Периферические бомбезины стимулируют моторику нижней части пищевода, но одновременно повышают тонус нижнего пищеводного сфинктера. Бомбезины тормозят эвакуацию желудочного содержимого [4], но усиливают моторику кишки. Периферический GRP стимулирует секрецию гастри-на, а действуя непосредственно на париетальные клетки, стимулирует выброс HCl. Внутривенно введенные бомбезины резко увеличивают объем панкреатического сока, количество бикарбонатов в нем и его амилолитическую активность [5].

Внутрибрюшинная инъекция бомбезинов снижает потребление пищи, а в хронических опытах на собаках тормозит секрецию желудочного сока и HCl, стимулированную поеданием мяса [1].

Системно введенные бомбезины снижают потребление пищи. Через рецепторы на вагусных афферентах и наружной поверхности ГЭБ периферический GRP передает в мозг сигналы сытости. Проникновение бомбезинов из крови в мозг не описано и вряд ли возможно. Бомбезины продуцируются и в мозге. Через ослабление парасимпатических и усиление симпатических влияний на желудок мозговой GRP снижает выработку HCl. Через вагусные эфференты мозговые бомбезины усиливают моторику ЖКТ, но тормозят транзит кишечного содержимого. Мозговой GRP, связываясь там со специфическими рецепторами, оказывает анорексигенное действие. Голод подавляет синтез мозгового GRP. Центральное введение бом-безинов подавляет аппетит даже у голодных крыс [6].

11. Соматостатин

Соматостатин синтезируется слизистой оболочкой antrum pyloricum, кишки и б-клетками поджелудочной железы [11], присутствует и в нейронах энтеральной нервной системы. Голод стимулирует секрецию соматостатина.

Введенный системно, соматостатин подавляет желудочную секрецию, стимулированную инъекцией пентагастрина [3, 5], моторику кишки и высвобождение в кровь гастрина, ХЦК, инсулина и глюкагона [11]. Периферический соматоста-тин снижает аппетит, но механизм эффекта неясен.

При центральном введении соматостатины стимулируют секрецию HCl в желудке и панкреатическую секрецию [5]. Соматостатин, продуцируемый в мозге, определенного действия на потребление пищи не оказывает.

12. Опиоидные пептиды

ß-казоморфин, содержащийся в молоке (фрагмент ß-казеина), стимулирует секрецию слизи и тормозит моторику кишки. Опиоидные пептиды, продуцируемые нервными и эн-

докринными клетками ЖКТ, на местном уровне тормозят моторику кишки. Они не действуют на мозговые центры голода через рецепторы ни на вагусных афферентах, ни на внешней стороне ГЭБ. Они проникают из крови в мозг активным транспортом и простой диффузией, но на мозговые центры регуляции аппетита однонаправленного влияния не оказывают. Динорфины, продуцируемые в самом мозге, усиливают аппетит [6].

13. Вазопрессин и окситоцин

Мозговой окситоцин, связываясь со специфическими рецепторами в гипоталамусе, оказывает анорексигенное действие и через вагусные эфференты подавляет моторику желудка. Влияние мозгового вазопрессина на аппетит не доказано [6].

14. Кальцитонин

Периферический кальцитонин вызывает появление голодного паттерна в моторике тонкой кишки, но через рецепторы на внешней стороне ГЭБ снижает потребление пищи. Мозговой кальцитонин снижает потребление пищи и выработку HCl в желудке [6].

15. Тахикинины

На потребление пищи ни периферические, ни мозговые тахикинины (и, в частности, субстанция P) существенного влияния не оказывают. Мозговые тахикинины подавляют секрецию и моторику желудка, а некоторые и тормозят перистальтику толстой кишки [6].

ПЕРСПЕКТИВЫ И ОГРАНИЧЕНИЯ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ КИШЕЧНЫХ ПЕПТИДОВ

Органы пищеварения и мозг связаны разветвленной и мощной системой двусторонних гуморальных связей. Агентами этой системы являются регуляторные пептиды, продуцируемые эндокринными клетками слизистой оболочки желудка и кишки. Немногие из них проникают из крови в мозг (чаще активным, реже пассивным транспортом) и вызывают центральные эффекты. Большая часть кишечных пептидных гормонов действует на мозг, не проникая в него — связываясь со специфическими рецепторами на чувствительных волокнах блуждающего нерва и внешней стороне ГЭБ.

Кишечная микробиота может как задерживать, так и ускорять развитие различных заболеваний, например сахарного диабета 1 типа. Профилактическое и лечебное значение лак-тобактерий общеизвестны.

Среди кишечных гормонов — несколько десятков анорек-сигенов (самый известный из них — лептин) и только один орексиген — грелин. Разработка лекарственных средств на основе пептидов (прежде всего, для лечения ожирения) возможна, и для этого они не обязательно должны обладать способностью проникать сквозь ГЭБ. Для перорального

применения более подходят короткие пептиды (молекула которых состоит не более чем из четырех аминокислот). Сдерживающими факторами для применения пептидных лекарственных средств могут стать: (а) недостаточное количество и/или чувствительность рецепторов к данному пептиду в организме больного; (б) недостаточная устойчивость пептидов к действию пептидаз; и, в меньшей степени, (в) дефекты транспортных систем, переносящих пептиды сквозь ГЭБ в мозг.

ЛИТЕРАТУРА

1. Барашкова Г.М., Климов П.К., Куранова И.Л. и соавт. Влияние бомбезина и его аналогов на секрецию желудочного сока и содержание в нем пепсина и хлористоводородной кислоты. Физи-ол. журн. СССР. 1990; 76(7): 903-12.

2. Климов П.К. Пептиды и пищеварительная система. Гормональная регуляция функций органов пищеварительной системы. Л.: Наука; 1983.

3. Климов П.К., Барашкова Г.М. Физиология желудка: Проблемы регуляции. Л.: Наука; 1991.

4. Климов П.К., Марьянович А.Т., Поляков Е.Л. и соавт. Физиологические эффекты бомбезина. Физиол. журн. СССР. 1985; 71(2): 145-70.

5. Климов П.К., Фокина А.А. Физиология поджелудочной железы. Регуляция внешнесекреторной функции. Л.: Наука; 1987.

6. Марьянович А.Т. Общая теория пептидной регуляции физиологических функций. Гематоэнцефалический барьер и эволюция связей между периферией и мозгом. СПб.: Изд-во СЗГМУ им. И.И. Мечникова; 2014.

7. Марьянович А.Т., Поляков Е.Л. Нейропептиды и гематоэнцефа-лический барьер. Успехи физиол. наук. 1991; 22(2): 33-51.

8. Anisimov V.N., Khavinson V.Kh. Peptide bioregulation of aging: results and prospects. Biogerontology. 2010; 11: 139-49.

9. Arbulu S., Jiménez J.J., Gútiez L., Campanero C., Del Campo R., Cintas L.M., Herranz C., Hernández P.E. Evaluation of bacteriocino-genic activity, safety traits and biotechnological potential of fecal lactic acid bacteria (LAB), isolated from Griffon Vultures (Gyps fulvus subsp. Fulvus). BMC Microbiol. 2016; 16(1): 228.

10. Beinfeld M.C. CCK. Gastrin. In: Kastin A.J., editor. Handbook of Biologically Active Peptides. Amsterdam: Academic Press; 2006: 71520.

11. Chaudhri O., Small C., Bloom S. Gastrointestinal hormones regulating appetite. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2006; 361(1471): 1187-1209.

12. Dakin C.L., Gunn I., Small C.J., Edwards C.M., Hay D.L., Smith D.M. et al. Oxyntomodulin inhibits food intake in the rat. Endocrinology. 2001; 142(10): 4244-50.

13. de Lartigue G., de La Serre C.B., Raybould H.E. Vagal afferent neurons in high fat diet-induced obesity; intestinal microflora, gut inflammation and cholecystokinin. Physiol. Behav. 2011; 105(1): 100-5.

14. Druce M.R., Wren A.M., Park A.J., Milton J.E., Patterson M., Frost G. et al. Ghrelin increases food intake in obese as well as lean subjects. Int. J. Obes. (Lond.). 2005; 29(9): 1130-6.

15. Elisei C., de Castro A.P. Insight into role of microbiota-gut-brain peptides as a target for biotechnology innovations. Front. Biosci. (Elite ed.). 2017; 9: 76-88.

16. Fry M., Ferguson A.V. Ghrelin: central nervous system sites of action in regulation of energy balance. Int. J. Pept. 2010; 2010: 616-757.

17. Fujimiya M., Asakawa A., Ataka K., Kato I., Inui A. Different effects of ghrelin, des-acyl ghrelin and obestatin on gastroduodenal motility in conscious rats. World J. Gastroenterol. 2008; 14(41): 6318-26.

18. Hallschmid M., Benedict C., Born J., Fehm H.L., Kern W. Manipulating central nervous mechanisms of food intake and body weight regulation by intranasal administration of neuropeptides in man. Physiol. Behav. 2004; 83(1): 55-64.

19. Holst J.J. Glucagonlike peptides 1 and 2, enteroglucagon, glicentin, and oxyntomodulin. In: Kastin A.J., editor. Handbook of Biologically Active Peptides. Amsterdam: Academic Press; 2006: 1057-64.

20. Holzer P. Neuropeptides, microbiota, and behavior. Int. Rev. Neuro-biol. 2016; 131: 67-89.

21. Jequier E. Leptin signaling, adiposity, and energy balance. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002; 967: 379-88.

22. Kastin A.J., Pan W. Brain influx of endogenous peptides affecting food intake. In: Sharma H.S., Westman J., editors. Blood — Spinal Cord and Brain Barriers in the Health and Disease. Amsterdam: Elsevier; 2004.

23. Khavinson V.Kh., Linkova N.S., Polyakova V.O., Kheifets O.V., Tar-novskaya S.I., Kvetnoy I.M. Peptide tissue-specifically stimulate cell differentiation during their aging. Cell Technol. Biol. Med. 2012; 1(5): 148-51.

24. Langhans W. Anorexia of infection: current prospects. Nutrition. 2000; 16(10): 996-1005.

25. Lehmann F.S., Beglinger C. Gastrin-releasing peptide. In: Kastin A.J., editor. Handbook of Biologically Active Peptides. Amsterdam: Academic Press; 2006: 1047-56.

26. Levin B.E., Dunn-Meynell A.A., Banks W.A. Obesity-prone rats have normal blood-brain barrier transport but defective central leptin signaling before obesity onset. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2004; 286(1): R143-50.

27. Matsuda K., Maruyama K., Nakamachi T., Miura T., Shioda S. Effects of pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide and vasoactive intestinal polypeptide on food intake and locomotor activity in the goldfish, Carassius auratus. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2006; 1070: 417-21.

28. Moran T.H., Chen J., Bi S. Cholecystokinin and satiety. In: Kastin AJ, editor. Handbook of Biologically Active Peptides. Amsterdam: Academic Press; 2006: 961-8.

29. Murray C.D., le Roux C.W., Gouveia C., Bassett P., Ghatei M.A., Bloom S.R. et al. The effect of different macronutrient infusions on appetite, ghrelin and peptide YY in parenterally fed patients. Clin. Nutr. 2006; 25(4): 626-33.

30. Myers M.G. Leptin and the regulation of feeding. In: Kastin A.J., editor. Handbook of Biologically Active Peptides. Amsterdam: Academic Press; 2006: 987-92.

31. Nakamura T., Onaga T., Kitazawa T. Ghrelin stimulates gastric motility of the guinea pig through activation of a capsaicin-sensitive neural pathway: in vivo and in vitro functional studies. Neurogastroenterol. Motil. 2010; 22(4): 446-52.

32. Nonogaki K. Ghrelin and feedback systems. Vitam. Horm. 2008; 77: 149-70.

33. Peeters T.L. Ghrelin: a new player in the control of gastrointestinal functions. Gut. 2005; 54(11): 1638-49.

34. St-Pierre D.H., Wang L., Taché Y. Ghrelin: a novel player in the gut-brain regulation of growth hormone and energy balance. News Phys-iol. Sci. 2003; 18: 242-6.

35. Taché Y., Garrick T., Raybould H. Central nervous system action of peptides to influence gastrointestinal motor function. Gastroenterol-ogy. 1990; 98(2): 517-28.

36. Takayama K., Johno Y., Hayashi K., Yakabi K., Tanaka T., Ro S. Expression of c-Fos protein in the brain after intravenous injection of ghrelin in rats. Neurosci. Lett. 2007; 417(3): 292-6.

37. Verberne A.J., Saita M., Sartor D.M. Chemical stimulation of vagal afferent neurons and sympathetic vasomotor tone. Brain Res. Brain Res. Rev. 2003; 41(2-3): 288-305.

38. Woods S.C., Lutz T.A., Geary N., Langhans W. Pancreatic signals controlling food intake; insulin, glucagon and amylin. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2006; 361(1471): 1219-35.

39. Yu T., Yang H.S., Lu X.J., Xia Z.S., Ouyang H., Shan T.D., Huang C.Z, Chen Q.K. Association of bactericidal dysfunction of Paneth cells in streptozocin-induced diabetic mice with insulin deficiency. Med. Sci. Monit. 2016; 22: 3062-72.

40. Zigman J.M., Nakano Y., Coppari R., Balthasar N., Marcus J.N., Lee C.E. et al. Mice lacking ghrelin receptors resist the development of diet-induced obesity. J. Clin. Invest. 2005; 115(12): 3564-72.

REFERENCES

1. Barashkova G.M., Klimov P.K., Kuranova I.L. i soavt. Vliyaniye bombezina i yego analogov na sekretsiyu zheludochnogo soka i soderzhaniye v nem pepsina i khloristovodorodnoy kisloty. [The effect of bombesin and its analogues on the secretion of gastric juice and its content of pepsin and hydrochloric acid]. Fiziol. zhurn. SSSR. 1990; 76(7): 903-12. (in Russian).

2. Klimov P.K. Peptidy i pishchevaritel'naya sistema. Gormonal'naya regulyatsiya funktsiy organov pishchevaritel'noy sistemy. [Peptides and the digestive system. Hormonal regulation of the functions of the digestive system]. L.: Nauka; 1983. (in Russian).

3. Klimov P.K., Barashkova G.M. Fiziologiya zheludka: Problemy reg-ulyatsii. [Gastric Physiology: Regulation Issues]. L.: Nauka; 1991. (in Russian).

4. Klimov P.K., Maryanovich A.T., Polyakov Ye.L. i soavt. Fiziologiches-kiye effekty bombezina. [Physiological effects of bombesin]. Fiziol. zhurn. SSSR. 1985; 71(2): 145-70. (in Russian).

5. Klimov P.K., Fokina A.A. Fiziologiya podzheludochnoy zhelezy. Reg-ulyatsiya vneshnesekretornoy funktsii. [Physiology of the pancreas. Regulation of exocrine function]. L.: Nauka; 1987. (in Russian).

6. Maryanovich A.T. Obshchaya teoriya peptidnoy regulyatsii fiziologicheskikh funktsiy. Gematoentsefalicheskiy bar'yer i evolyutsiya svyazey mezhdu periferiyey i mozgom. [The blood-brain barrier and the evolution of the connections between the periphery and the brain]. St.Petersburg: SZGMU im. I.I. Mechnikova Publisher; 2014. (in Russian).

7. Maryanovich A.T., Polyakov Ye.L. Neyropeptidy i gematoentsefalicheskiy bar'yer. [Neuropeptides and the blood-brain barrier]. Uspekhi fiziol. nauk. 1991; 22(2): 33-51. (in Russian).

8. Anisimov V.N., Khavinson V.Kh. Peptide bioregulation of aging: results and prospects. Biogerontology. 2010; 11: 139-49.

9. Arbulu S., Jiménez J.J., Gútiez L., Campanero C., Del Campo R., Cintas L.M., Herranz C., Hernández P.E. Evaluation of bacteriocino-genic activity, safety traits and biotechnological potential of fecal lactic acid bacteria (LAB), isolated from Griffon Vultures (Gyps fulvus subsp. Fulvus). BMC Microbiol. 2016; 16(1): 228.

10. Beinfeld M.C. CCK. Gastrin. In: Kastin A.J., editor. Handbook of Biologically Active Peptides. Amsterdam: Academic Press; 2006: 71520.

11. Chaudhri O., Small C., Bloom S. Gastrointestinal hormones regulating appetite. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2006; 361(1471): 1187-1209.

12. Dakin C.L., Gunn I., Small C.J., Edwards C.M., Hay D.L., Smith D.M. et al. Oxyntomodulin inhibits food intake in the rat. Endocrinology. 2001; 142(10): 4244-50.

13. de Lartigue G., de La Serre C.B., Raybould H.E. Vagal afferent neurons in high fat diet-induced obesity; intestinal microflora, gut inflammation and cholecystokinin. Physiol. Behav. 2011; 105(1): 100-5.

14. Druce M.R., Wren A.M., Park A.J., Milton J.E., Patterson M., Frost G. et al. Ghrelin increases food intake in obese as well as lean subjects. Int. J. Obes. (Lond.). 2005; 29(9): 1130-6.

15. Elisei C., de Castro A.P. Insight into role of microbiota-gut-brain pep-tides as a target for biotechnology innovations. Front. Biosci. (Elite ed.). 2017; 9: 76-88.

16. Fry M., Ferguson A.V. Ghrelin: central nervous system sites of action in regulation of energy balance. Int. J. Pept. 2010; 2010: 616-757.

17. Fujimiya M., Asakawa A., Ataka K., Kato I., Inui A. Different effects of ghrelin, des-acyl ghrelin and obestatin on gastroduodenal motility in conscious rats. World J. Gastroenterol. 2008; 14(41): 6318-26.

18. Hallschmid M., Benedict C., Born J., Fehm H.L., Kern W. Manipulating central nervous mechanisms of food intake and body weight regulation by intranasal administration of neuropeptides in man. Physiol. Behav. 2004; 83(1): 55-64.

19. Holst J.J. Glucagonlike peptides 1 and 2, enteroglucagon, glicentin, and oxyntomodulin. In: Kastin A.J., editor. Handbook of Biologically Active Peptides. Amsterdam: Academic Press; 2006: 1057-64.

20. Holzer P. Neuropeptides, microbiota, and behavior. Int. Rev. Neuro-biol. 2016; 131: 67-89.

21. Jéquier E. Leptin signaling, adiposity, and energy balance. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2002; 967: 379-88.

22. Kastin A.J., Pan W. Brain influx of endogenous peptides affecting food intake. In: Sharma H.S., Westman J., editors. Blood — Spinal Cord and Brain Barriers in the Health and Disease. Amsterdam: Elsevier; 2004.

23. Khavinson V.Kh., Linkova N.S., Polyakova V.O., Kheifets O.V., Tar-novskaya S.I., Kvetnoy I.M. Peptide tissue-specifically stimulate cell differentiation during their aging. Cell Technol. Biol. Med. 2012; 1(5): 148-51.

24. Langhans W. Anorexia of infection: current prospects. Nutrition. 2000; 16(10): 996-1005.

25. Lehmann F.S., Beglinger C. Gastrin-releasing peptide. In: Kastin A.J., editor. Handbook of Biologically Active Peptides. Amsterdam: Academic Press; 2006: 1047-56.

26. Levin B.E., Dunn-Meynell A.A., Banks W.A. Obesity-prone rats have normal blood-brain barrier transport but defective central leptin signaling before obesity onset. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2004; 286(1): R143-50.

27. Matsuda K., Maruyama K., Nakamachi T., Miura T., Shioda S. Effects of pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide and vaso-active intestinal polypeptide on food intake and locomotor activity in the goldfish, Carassius auratus. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2006; 1070: 417-21.