CC BY
554
ГОРМОНЫ ПИЩЕВОГО ПОВЕДЕНИЯ В ПАТОГЕНЕЗЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА
Ткаченко Е. В., Варванина Г. Г.
Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва
Метаболический синдром, или синдром Х, — комплекс метаболических, гормональных и клинических нарушений, в основе которых лежит инсулинорезис-тентность — недостаточный биологический ответ клеток на действие инсулина при его достаточной концентрации в крови. Основанием для выделения синдрома послужили исследования, показавшие патогенетическую связь и частое сочетание центрального ожирения, эссенциальной гипертонии, инсулинорезистентности, нарушения липидного обмена. В патогенезе метаболического синдрома важную роль играют такие факторы, как неправильное питание, сниженная физическая активность, стресс, курение, алкоголь, а также факторы окружающей среды. Впервые термин был предложен профессором G. M. Reaven в 1988 году, а в 1989-м году J. Kaplan ввел термин «смертельный квартет», который объединил абдоминальное ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, гиперинсулинемию и артериальную гипертензию. Термин подчеркивал значение сочетания артериальной гипертонии, ожирения, сахарного диабета и повышения уровня холестерина крови, приводящих к высокому риску развития сердечно-сосудистых заболеваний. В последние годы ряд исследователей дополнили понятие метаболического синдрома такими характеристиками, как гипертрофия левого желудочка, гиперфибриногенемия, высокий уровень С-пептида, и другими [3, 4].
Процессы питания и пищевого поведения организма контролируются сложной системой, центральным звеном которой является гуморальная регуляция. Ведущую роль в регуляции играют же-луд очно-кишечные, или гастроинтестинальные, гормоны, представляющие собой полипептиды и амины. Источником этих соединений служат эндокринные клетки слизистой оболочки желудка, 12-перстной кишки, поджелудочной железы и кишечника. В отличие от клеток эндокринных желез эти клетки не объединены в железистую структуру, а расположены среди других клеток слизистого слоя [33]. В настоящее время известно более 20 гастроинтестинальных гормонов и биологически активных веществ, отвечающих за поддержание метаболического и энергетического баланса организма. К наиболее важным гормонам относят
грелин, лептин, холецистокинин, адипонектин, нейропептид YY, обестатин и др. [1, 14, 31, 34]. Перечень гастроинтестинальных гормонов непрерывно пополняется, появление новых гормонов открывает перспективы для дальнейших клинических исследований.
Желудочно-кишечные гормоны оказывают регуляторное влияние на клетки-мишени различными способами: эндокринным (доставляются к органам-мишеням общим и региональным кровотоком), па-ракринным (диффундируют через интерстициальную ткань к рядом расположенной клетке), все они продуцируются также нервными клетками и играют роль нейротрансмиттеров [21].
Рассмотрим основные гормоны пищевого поведения и их эффекты.
Грелин — пептидный гормон, состоящий из 28 аминокислотных остатков. Открыт в 1999 году японскими учеными [26]. Гормон секретируется желудком и тонким кишечником, а затем поступает в кровеносное русло [15]. Он способен преодолевать гематоэнцефалический барьер, воздействуя на гипоталамус [12, 16, 29]. Эффект грелина опосредуется через рецептор, стимулирующий секрецию гормона роста, который широко распространен в тканях организма человека [30, 34).
Грелин — гормон, вызывающий чувство голода, участвующий в адаптивном ответе организма на потерю веса [6, 14, 22]. Во время воздержания от еды уровень этого биологически активного вещества в крови начинает повышаться и падает сразу после приема пищи [13, 24]. Повышенный уровень грелина в организме вызывает активацию ферментов, отвечающих за отложение жировых запасов, и уменьшает потребление уже имеющихся жировых отложений, таким образом, стабилизируя их [36]. Повышение уровня грелина в плазме крови после снижения веса, вызванного диетой, согласуется с гипотезой, что грелин играет роль в долгосрочной регуляции веса тела [14, 38]. В эксперименте введение глюкозы снижает концентрацию грелина в плазме крови [19]. Предполагается, что грелин может также влиять на показатели кровяного давления. Низкий уровень грелина рассматривается как фактор риска диабета второго типа и гипертензии [38].
СЧ
У
Г-v
Ю
Лептин — первые сведения об этом гормоне появились в 1995 году. Лептин — пептид, состоящий из 145 аминокислотных остатков и имеющий внутримолекулярную дисульфидную связь между С-концевым остатком цистеина и цистеином в положении 117. Лептин является секретируемым продуктом ОВ-гена, он продуцируется адипоцитами подкожной жировой клетчатки. Лептин синтезируется также в плаценте и желудке. По своей структуре он близок к первому классу цитокинов [1, 8].
Основная роль лептина — обеспечение афферентной сигнализации в центральную нервную систему (ЦНС) о количестве жировой ткани [33]. Специфическая транспортная система лептина позволяет этому белку легко проходить гемато-энцефалический барьер, оказывая свое влияние как в ЦНС, так и на периферии. Лептин находится в крови в свободной и связанной формах, играет ведущую роль в коррекции энергетического баланса организма, принимая участие в снижении веса тела и регуляции аппетита, ингибируя по механизму отрицательной обратной связи синтез гипоталамичес-кого нейропептида Y, продуцируемого нейронами дугообразного ядра, что приводит к повышению тонуса симпатической нервной системы и расходу энергии, а также изменению обмена веществ в периферических органах и тканях [1, 33]. Лептиновые рецепторы находятся в ядрах гипоталамуса, а также в периферических тканях и органах. Форма рецептора лептина принадлежит к классу цитокиновых рецепторов, отсюда понятно влияние большинства цитокинов на уровень лептина [18].
Концентрация лептина в крови находится в прямой зависимости от количества жировой ткани в организме [8]. Уровень лептина зависит от пола, возраста, состояния развития организма как в норме, так и при патологии. При ожирении уровень плазменного лептина значительно повышается, причем у женщин гораздо выше, чем у мужчин [27]. Сравнительно низкое содержание лептина у мужчин коррелирует с циркуляцией в крови тестостерона, в то время как эстрогены осуществляют стимуляцию продукции лептина у женщин. Другими словами, половой диморфизм однозначно определяет повышенное содержание жировых клеток в организме женщины. Печальным доказательством этого является целлюлит большинства женщин с нарушениями гормональной регуляции. Установлена прямая корреляция между объемом бедер у женщин и концентрацией лептина. Интересно, что окружность талии не является показателем, отражающим концентрацию лептина в крови как у мужчин, так и у женщин. Научные разработки показали, что ни уровень плазменного лептина, ни его секреция никак не изменялись в процессе интенсивных занятий аэробикой или других активных энергоемких действий. Экспрессия лептина увеличивается после приема пищи и уменьшается при диабете и голодании. Инсулин
и глюкокортикоиды усиливают экспрессию, в то время как катехоламины, цАМФ и длинноцепочечные жирные кислоты ингибируют экспрессию лептина.
Повышение уровня циркулирующего в крови лептина стимулируют такие патологические состояния, как ожирение и гипертензия [1, 14,
27]. Парадоксально, но ожирение у человека связано в первую очередь не с недостатком лептина, а с устойчивостью к нему, наблюдается устойчивость к эндогенному лептину у людей, страдающих ожирением, который секретируется у них в избытке. Молекулярные аспекты устойчивости к лептину — одна из основных задач, решение которой приведет к управлению энергетическим балансом у людей с ожирением. Несмотря на повышенную концентрацию в плазме крови, лептин либо в силу каких-то причин не попадает в ЦНС, либо из-за мутации в рецепторе не способен вызвать нормальный клеточный ответ, в результате чего отсутствует сигнализация в центре насыщения — гипоталамусе. Наблюдается лептинорезистентность [31].
Лептин обладает мощным инсулин-ингибитор-ным действием, а также механизмом, благодаря которому существенно изменяется метаболизм углеводов. Таким образом, можно говорить о наличии молекулярного синергизма в функционировании двух важнейших регуляторов углеводного обмена — инсулина и лептина. Лептин является гормоном стресса и может быть вовлечен в общий стрессовый ответ [33]. Уровень его в плазме крови колеблется в зависимости от времени суток, его концентрация в ночное время примерно на 20-30% ниже по сравнению с дневным. Кроме того, лептин подавляет активность гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, являясь, таким образом, необходимым сигналом эндокринного ответа, способствующим своеобразной защите организма от стресса и, следовательно, от возникновения стресс-индуцирован-ных заболеваний (например, язвенной болезни).
В последних научных исследованиях показано, что даже умеренное недосыпание быстро нарушает обмен грелина и лептина [38]. Генетически человеческий организм запрограммирован на то, чтобы бодрствовать ночью только в двух случаях: при необходимости поиска пищи и защиты от опасности. Чтобы запастись энергией, человеку необходимо усиленное питание. Поэтому, по последним научным данным, недосыпающий современный человек часто оказывается ночью у холодильника с непреодолимым желанием поесть.
Холецистокинин (ХЦК-ПЗ) — это полипептид, первоначально изолированный в виде 33 аминокислот, а затем в форме 39, образующийся в хромафинных клетках двенадцатиперстной кишки, а также, но в меньших количествах, в тощей
обзоры
reviews
00
ю
и подвздошной кишке. Действие холецистокинина, обусловленное активным фрагментом его молекулы — карбоксилтерминальной группой, является физиологическим [8, 27].
Поступающий в кровоток из двенадцатиперстной кишки холецистокинин стимулирует секрецию поджелудочной железы, а также сокращение гладкой мускулатуры желчного пузыря и поступление его содержимого в кишечник. Наряду с сокращением желчного пузыря ХЦК-ПЗ способствует расслаблению сфинктера Одди. В норме ХЦК-ПЗ приводит к уменьшению объема желчного пузыря на 30-80% [28]. Холецистокинин, как и другие гастроинтестинальные гормоны, является нейротрансмиттером. Определены два вида рецепторов холецистокинина, первый тип рецепторов находится в желудочнокишечном тракте и называется алиментарным (РЦ-1), а второй тип рецепторов, или РЦ-2, обнаружен в мозге [14]. Нейроэндокринные функции гормона позволяют регулировать многие функции желудочно-кишечного тракта, включая чувство сытости. Если грелин играет роль в долгосрочной регуляции веса тела, то холецистокинин является ключевым гормоном, обеспечивающим краткосрочную регуляцию веса тела. Этот гормон регулирует потребление пищи человеком, он выделяется после еды в тонком кишечнике и подавляет чувство голода, воздействуя на специфические рецепторы [33, 37].
Адипонектин — пептидный гормон, так же как лептин, синтезируется в адипоцитах жировой ткани. Адипонектин регулирует энергетический гомеостаз и оказывает противовоспалительный и антиатерогенный эффекты [40]. Уровень адипо-нектина снижается при ожирении в отличие от других адипокинов, которые при этом повышаются (лептин, резистин) [41]. Показано, что снижение экспрессии адипонектина коррелирует с инсулино-резистентностью и что гормон связан с метаболизмом глюкозы. Адипонектин оказывает антагонистический эффект на активность ФНО-а, выполняет протективную функцию против гипергликемии, инсулинорезистентности и атеросклероза, то есть противодействует формированию метаболического синдрома. Похудание сопровождается увеличением уровня адипонектина в крови [2, 41].
Нейропептид YY — гормон вырабатывается в кишечнике по всей его длине, однако в дистальных отделах он синтезируется в значительно больших количествах. Гормон имеет целый ряд рецепторов. Он выделяется в кровоток после еды, а при голодании уровень гормона падает. По литературным данным, этот пептид уменьшает чувство голода и количество потребляемой пищи. У людей, страдающих ожирением, в отличие от лептина сохраняется чувствительность к подавляющему аппетит действию нейропептида YY, что может оказаться полезным при создании лекарственных препаратов от ожирения [35].
Амилин и панкреатический полипептид YY —
пептидные гормоны, секретируются В-клетками поджелудочной железы и ингибируют опорожнение желудка и секрецию соляной кислоты в желудке [9, 33]. Гормоны выделяются после приема пищи, подавляют аппетит и снижают массу тела. Аноректический эффект этих гормонов может частично объясняться замедлением опорожнения желудка. Данные гормоны регулируют гомеостаз глюкозы в организме человека [5, 14, 32].
Глюкагонподобные пептиды-1 и -2 и оксимоду-лин. Клетками кишечника вырабатывается крупный белок-предшественник, из которого под воздействием специальных ферментов образуются оксимодулин и глюкагонподобные пептиды-1 и -2 (GLPs). GLP-1 выделяется после еды и стимулирует выработку инсулина [5, 7, 39]. Периферическое введение этих гормонов приводит к снижению аппетита у людей и животных [17, 20]. Агонисты рецепторов используют в качестве регуляторов гомеостаза глюкозы в крови у больных диабетом второго типа [11, 25]. В эксперименте с участием добровольцев, страдающих ожирением, было доказано, что прием этих веществ вызывает повышение расхода энергии, причем эффект становится заметным уже в течение первых четырех дней [23].
Обестатин — пептид, состоящий из 23 аминокислотных остатков. Гормон был открыт в 2005 году. Является родственным гормоном грелина и образуется из общего с ним предшественника в кишечнике. В литературе известен как «антигрелин». В настоящее время изучение гормона находится на стадии экспериментальных исследований. Продемонстрировано, что он снижает аппетит и соответственно количество употребляемой пищи и вес тела. Обестатин при введении крысам замедляет процесс опорожнения желудка и продвижение пищи по кишечнику. Если возложенные на гормон ожидания оправдаются, то его открытие может лечь в основу нового средства для подавления аппетита [10].
За последние годы появилось много работ о роли гормонов пищевого поведения в физиологических и патофизиологических процессах, однако целый ряд вопросов остается нерешенным. Предполагается, что дальнейшие исследования откроют новые биологические активные вещества, участвующие в механизмах, которые регулируют аппетит и расход энергии.
Изучение механизмов действия и содержания гормонов, регулирующих пищевое поведение, будет способствовать разработке новых подходов в создании лекарственных препаратов, направленных на лечение ожирения как диетиндуцированного, так и связанного с различными патологическими состояниями, при которых имеют место метаболические, гормональные и энергетические нарушения. В связи с этим вполне оптимистичным представляется использование гормонов пищевого поведения или их аналогов для регуляции и коррекции патогенетических механизмов метаболических расстройств.
СЧ
ЛИТЕРАТУРА
1. Манцорос, Х. С. Современные представления о роли лептина в развитии ожирения и связанных с ним заболеваний человека/Х. С. Манцорос//Междун. журн. мед. практики. — 2000. — № 9. — С. 57-67.
2. Селиванова, А. В. Ожирение и сахарный диабет/А.В. Селиванова, Н. Г. Ракова, М. М. Федорова и др.//Лаборатория. — 2005. — № 1. — С. 12-15.
3. Ткачева, О. Н. Метаболический синдром у женщин/О. Н. Ткаче-ва//Медико-социальные аспекты отечественного здравоохранения. Актуальные вопросы диагностики и лечения в клинике внутренних
болезней. — 2007. — С. 216-227.
4. Чазова, И. Е. Метаболический синдром/И. Е. Чазова, В. Б. Мыч-ка//СошШиш medicum. — 2002. — Т. 4, № 11. — С. 12-15.
5. Abbott, C. R. The inhibitory affects of peripheral administration of peptide YY (3-36) and glucagons-like peptide-1 on food intake are attenuated by ablation of the vaqal-brainstem-hypothalamic pathway/C. R. Abbott et al.//Brain Res. — 2005. — Vol. 1044. — P. 127-131.
6. Abizaid, A. Ghrelin modulates the activity and synaptic input organization of midbrain dopamine neurons while promoting appetite/A. Abizaid, Z. B. Liu, Z. B. Andrews et al.//J. Clin. Invest. — 2006. — Vol. 116. — P. 3229-3239.
7. Baggio, L. L. Oxyntomodulin and glucagons-like peptide-1 differentially regulate murine food intake and energy expenditure/L. L. Baggio, Q. Huang, T. J. Brown et al.//Gastroenterology. — 2004. — Vol. 127. — P. 546- 558.
8. Barrachina, M. D. Synergistic interaction between leptin and chole-cystokinin term food intake in lean mice/M. D. Barrachina, V. Martinez, L. Wang et al.//J. List. — 1997. — Vol. 94, № 19. — P. 10455-10460.
9. Batterham, R. L. Gut hormone PYY (3-36) physiologically inhibits food intake/R. L. Batterham [et al. ]//Nature. — 2002. — Vol. 418. — P. 650 - 654.
10. Chartrel, N. Comment on ‘Obestatin? A peptide encoded by the ghelin gene, opposes ghrelin’ s effects on food intake’/N. Chartrel, R. Alvear-
Peres, J. Leprince et al.//Sciense. — 2007. — Vol. 315. — P. 766.
11. Cohen, M. A. Oxyntomodulin suppresses appetite and reduce food intake in humans/M. A. Cohen [et. al. ]//J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2003. — Vol. 88. — P. 4696-4701.
12. Cowley, M. A. The distribution and mechanism of action of ghrelin in the CNS demonstrates a novel hypothalamic circuit regulating energy homeostasis/M. A. Cowley, R. G., Smith S. Diano et al.//Neuron. — 2003. — Vol. 37. — P. 649-661.
13. Cummings, D. E. Plasma ghrelin levels after diet-induced weight loss or gastric bypass surgery/D. E. Cummings [et al. ]//N. Engl. J. Med. —
2002. — Vol. 346. — P. 1623-1630.
14. Cummings, D. E. Gastrointestinal regulation of food intake/D. E. Cummings, J. Overduin//J. Clin. Invest. — 2007. — Vol. 117, № 1. — P. 13-23.
15. Date, Y. Ghrelin, a novel growth hormone-releasing acylated peptide, is synthesized in distinct endocrine cell type in the gastrointestinal tracts of rats and humans/Y. Date, M. Kojima, H. Nosoda et al.//Endocrinolo-gy. — 2000. — Vol. 141. — P. 4255-4261.
16. Date, Y. Ghrelin acts in the central nervous system to stimulate gastric acid secretion/Y. Date, M. Nakazato, N. Murakami et al.//Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2001. — Vol. 280. — P. 904-907.
17. Degen,L. Effect of peptide YY3-36 on by food intake in humans/L. Degen [et al. ]//Gastroenterology. — 2005. — Vol. 129. — Р. 1430-1436.
18. Dixit, V. D. Ghrelin inhibits leptin- and activation-induced proinflam-matory cytokine expression by human monocytes and T cells/V. D. Dixit, E.M. Schaffer, R. S. Pyle et al.//J. Clin. Invest. — 2004. — Vol. 114. — P. 57 - 66.
19. Doi, A. IA2-beta, but not IA2, is induced by ghrelin and inhibits glucose-stimulated insulin secretion/A. Doi, T. Shono, M. Nishi et al.//Pros. Nat. Acad. Sci. — 2006. — Vol. 103. — P. 885-890.
20. Drucker, D. J. Biological actions and therapeutic potential of the glucagons-like peptides / D.J. Drucker // Gastroenterology. —2002. —Vol. 122. — P. 531-544.
21. Drucker, D. J. The biology of incretin hormones/D. J. Druck-er//Cell Metab. — 2006. — Vol. 3. — P. 153-165.
22. Grove, K. L. Is ghrelin a signal for the development of metabolic systems? / K. L. Grove, M. A. Cowley// J. Clin. Invest. —Vol.
115. — P. 3393-3397.
23. Gutzwiller, J. P. Glucagon-like peptide-1: a potent regulator of food intake in humans/J. P. Gutzwiller [et al. ]//Gut. —
1999. — Vol. 44. — P. 81-86.
24. Hagg, A. Serum ghrelin levels are inversely correlated with body mass index, age, and insulin concentrations in normal children and are markedly increased in Prader-Willi syndrjme/A. Hagg, A. Hoch, F. Geler et al.//J. Clin. Endocr. —
2003. — Vol. 88. — P. 174-178.
25. Katsuura, G. Roles of pancreatic polypeptide in the regulation of food intake/G. Katsuura, A. Asakawa, A. Inui//Pep-tides. — 2002. — Vol. 23. — P. 323-329.
26. Kojima, M. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach/M. Kojima, H. Nosoda, Y. Date et al.//Nature. — 1999. — Vol. 402. — P. 656-660.
27. Matson, C. A. Cholecystokinin and leptin act synergitically to reduce body weight/C. A. Matson, D. F. Reid, T. A. Cannon et al.//Am. J. Psysiol. — 2000. — Vol. 278. — P. 1275-1278.
28. Moran, T. H. Gastrointestinal safiety signals II. Cholecystokinin/T. H. Moran, K. P. Kinzig//Am. J. Physiol. — 2004. — Vol.
286. — P. 383-395.
29. Nakazato, M. A role for ghrelin in central regulation of feeding/M. Nakazato, N. Murakami, Y. Date et al.//Nature. —
2001. — Vol. 409. — P.194-198.
30. Popovic, V. Chrelin main action on the regulation of growth gormone release is exerted at hypothalamic level/V. Popovic, D. Miljic, D. Micic et al.//J. Clin. Endocrin.
Metabol. — 2003. — Vol. 88. — P. 3450-3453.
31. Ritter, R. C. Gastrointestinal mechanisms of satiation for
food/R. C. Ritter//Physiol. Behav. — 2004. — Vol. 84. — P. 249-273.
32. Rushing, P. A. Amylin: a novel action in the brain to reduce body weight /P. A. Rushing, M.M., Hagan R.J. Seeley et al. // Endocrinol.—
2000. — Vol. 141. — P. 850-853.
33. Strader, A. D. Gastrointestinal hormones and food intake/A. D. Strader, S. C. Woods//Gastroenterology. — 2005. — Vol. 128. — P. 175-191.
34. Takaya, K. Ghrelin strongly stimulates growth hormone (GH) release inhumans — 2000/ K. Takaya, H.Ariyasu,N.Kanamoto//J. Clin. Endocr. Metab. — Vol. 85. — P. 4908-4911.
35. Tebbe, J. J. Central neuropeptide Y receptors are involved in 3rd ghrelin induced alteration of cjlonic traansit time in rats/J. J. Tebbe, C. G. Tebbe, S. Mronga et al.//BMC Gastroenterol. — Vol. 5. — P. 5.
36. Theander-Carrillo, C. Ghrelin action in brain controls adipocyne metabolism/C. Theander-Carrillo, P. Wiedmer, P. Cettour-Rose et al.//J. Clin. Invest. — 2006. — Vol. 116. — P. 1983-1993.
37. Tsunoda, Y. Cholecystokinin synthesizes and secretes leptin in isolated canine gastric chief cells/Y. Tsunoda, H. Yao, J. Park et al.//Biochem. Biophys. Res Commun. — 2003. — Vol. 310. — P. 681-684.
38. Wu, J. T. Ghrelin. Integrative neuroendocrine peptide in health
and disease/J. T. Wu, J. G. Kral//Ann. Surg. — 2004. — Vol. 239, № 4. — P. 464 - 474.
39. Wynne, K. Oxyntomodulin reduces body weight in overweight in overweight and obese subjects: a double-blind, randomised,
controlled trial/K. Wynne [et. al. ]//Diabets. — 2005. — Vol. 54. — P. 2390-2395.
40. Yalniz, M. Serum adipokine and ghrelin levels in nonalcoholic steatohepatites/M. Yalniz, I. H. Bahcecioglu, H. Ataseven et al.//Mediators of inflammation. — 2006. — Vol. 6. — P. 34295.
41. Yildiz, B. O. Alterations in the dynamics of circulating ghrelin,
adiponectin, and leptin in human obesity/B. O. Yildiz, M. A. Suchard, M. L. Wong et. al.//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2004. — Vol. 101, № 28. — P. 10434-10439.
Ф
обзоры
reviews
