CC BY
61
Кардиология
Сахарный диабет
Сахарный диабет и гормональная энтерология: путь в прекрасное далеко
Александров А.А.
ФГУЭндокринологический научный центр, Москва (директор — академик РАН и РАМН И.И.Дедов)
Желудочно-кишечный тракт способен вырабатывать гормоны, определяющие секрецию инсулина из поджелудочной железы под воздействием глюкозы. Одним из них является глюкагоноподобный пептид-1. Искусственный аналог этого гормона — лираглутид — обладает рядом свойств, помогающих контролировать углеводный обмен у больных сахарным диабетом 2 типа и имеет подтвержденные положительные эффекты на факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
Ключевые слова: сахарный диабет, диффузная пептидергическая нейроэндокринная система, инкретины, глюкогоноподобный пептид 1, сердечно-сосудистые осложнения
Diabetes mellitus and hormonal enterology: a way to the fine future
Aleksandrov A.A.
Endocrinological Research Centre, Moscow
The gastrointestinal tract produces hormones that influence glucose-induced pancreatic insulin secretion. One of them is glucagon-like peptide 1. Its synthetic analog, liraglutide, has properties that promote metabolic control in patients with type 2 diabetes mellitus and have beneficial effect on the risk factors of cardiovascular complications.
Key words: diabetes mellitus, diffuse peptidergic neuroendocrine system, incretins, glucagon-like peptide 1, cardiovascular complications
В следующем году исполняется 110 лет «выдающемуся эксперименту», проведенному 16 января 1902 года Bayliss и Starling, в котором было показано, что при перерезке всех нервных связей между органами желудочнокишечного тракта введение кислоты в тонкий кишечник стимулирует секрецию поджелудочной железы [1]. Позже авторы, модифицировав эксперимент, обнаружили, что экстракт слизистой оболочки тонкого кишечника также стимулирует секрецию поджелудочной железы. В результате Bayliss и Starling не только открыли новое вещество — секретин, но и ввели новое понятие о регуляции деятельности организма посредством «хи-
мической информации из крови». Таким образом, родилась новая наука эндокринология, в частности эндокринология пищеварения.
В дальнейшем из экстрактов слизистой оболочки желудка и кишечника, помимо секретина, были выделены и изучены другие пептиды, которые секретировались специальными эн-докриноподобными клетками, разбросанными среди эпителиальных клеток слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
В настоящее время используется классификация эндо-криноподобных клеток, принятая в 1980 г. в Санта-Моника, согласно которой выделяют 19 типов эндокриноцитов [2],
Таблица 1
Классификация гастро-энтеропанкреатических эндокринных клеток [4]
Клетки Основной продукт Поджелудочная железа Желудок Кишечник
Тонкий Толстый
Железы Антрум 12-п. кишка Тощая кишка Тонкая кишка Черв. отросток Ободочная кишка Прямая кишка
P Неизвестен0 F + + + F F F F
EC 5-гидрокситриптамин + пептиды F + + + + + + + +
D Соматостатин + + + + F F + F +
L Энтероглюкагон F + + + + +
A Глюкагон + A
PP Панкреатический пептид + A
B Инсулин +
X Неизвестен +
ELC Гистамин +
G Гастрин + +
CCK Холецистокинин + + F
S Секретин + +
GIP Глюкозозависимый инсулинотропный пептид + + F
M Мотилин + + F
N Нейротензин F + +
а Субстанция P, нейрокинины, опиоиды, гуанилин и другие пептиды F - мало, A - у плода и новорожденного.
^Ш/201^^ 41
Таблица 2
Эффекты ГПП-1 на органы и системы организма
Орган или система организма Эффекты ГПП-1
Желудок Тормозит секрецию соляной кислоты
Ослабляет моторную активность
Поджелудочная железа Усиливает секрецию инсулина
Стимулирует транскрипцию гена инсулина мРНК
Ингибирует секрецию соматостатина и глюкагона
Регулирует экспрессию К+АТФ-каналов Р-клеток
Вызывает пролиферацию и неогенез в-клеток
Усиливает реакцию в-клеток на глюкозу
Сердечно-сосудистая система Увеличивает частоту сердечных сокращений
Щитовидная железа Стимулирует выведение тиреокальцитонина из железы
Легкие Усиливает релаксацию легочных мышц
Усиливает мукозную секрецию
Почки Способствует диурезу и натрийурезу
Центральная нервная система Стимулирует секрецию ЛГ-рилизинг-гормона в гипоталамусе
Стимулирует секрецию ТТГ, ЛГ, кортикостероидов
Подавляет поступление пищи и воды
основанная на предыдущей Лозаннской классификации 1977 г., выделяющей 15 типов эндокринных клеток [3]. Один из последних вариантов классификации представлен в таблице 1 [4].
Количество гормонов, выделяющееся в ЖКТ, превращает эту систему в важнейший орган внутренней секреции. Большинство эндокринных клеток и пептидергических нейронов желудочно-кишечного тракта располагается в желудке, тонкой кишке и поджелудочной железе, некоторое их количество имеется в пищеводе и толстой кишке.
Позднее выяснилось, что эндокринные клетки ЖКТ способны вырабатывать такие типичные гипоталамо-гипо-физарные гормоны, как тиреотропный гормон (ТТГ) и адре-нокортикотропный гормон (АКТГ), а клетки гипоталамуса и гипофиза продуцируют типичный гормон желудочно-кишечного тракта — гастрон. Таким образом, гипоталамо-гипофизар-ная и желудочно-кишечная гормональные системы оказались во многом похожими.
Инфузия
Время (мин) * p<0,05; пациенты с СД (п=10)
Рис. 1. Глюкозозависимое влияние ГПП-1 на секрецию инсулина
Обобщая представление о гормонах ЖКТ, австрийский патолог Friedrich Feyrter в 1938 году сформулировал концепцию о существовании диффузной эндокринной системы, являющейся, по-видимому, наиболее древним звеном между нейрогенными и эндокринными механизмами управления структурами и функциями практически всех систем организма [5].
В 1968 г. A.G.E. Pearse удалось биохимически идентифицировать эндокринные клетки. Это дало возможность широко изучить локализацию эндокринных клеток в различных частях организма.
В 1975 г. после открытия диффузных эндокринных клеток в ЦНС, островках Лангерганса, сердце, бронхах, кишечнике, мочеполовых органах, почках, эндокринных железах и других органах A.G.E. Pearse создает новую эндокринологическую концепцию [6] и выступает с предложением объединить различные эндокринные клетки, способные вырабатывать полипептид-ные гормоны и биогенные амины в единую функционально активную клеточную систему, которую предложено назвать APUD-системой (Amine Pecursare Uptake and Decarboxylation).
В 70-80-е годы прошлого века усилиями многих исследователей, в том числе R.Gilleman, APUD-теория была преобразована в концепцию диффузной пептидергической нейроэндокринной системы (ДПНЭС).
В конце 90-х годов ХХ века появились первые практические результаты, вытекающие из представления о наличии ДПНЭС. Именно тогда начинается регистрация препаратов, являющихся аналогами гормонов, продуцируемых в ее клетках. В первую очередь это аналоги кишечных гормонов, принимающие участие в регуляции углеводного обмена организма.
Гастроэнтеропанкреатическая эндокринная система — наиболее изученная часть ДПНЭС. Клетки и нейроны гастроэнте-ропанкреатической эндокринной системы участвуют в синтезе и секреции регуляторных полипептидов, оказывающих гормональное действие на различные стороны деятельности органов пищеварения. В силу короткого времени существования и достаточно быстрой инактивации этих полипептидов в печени или непосредственно в кровотоке, их воздействие на органы вне системы пищеварения заметно меньше.
Системное воздействие гормонов, вырабатывающихся в ЖКТ, впервые было обнаружено в результате снижения уровня глюкозы в крови под влиянием экстрактов слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки. Название «инкретин» для выделенного из слизи верхнего отдела кишечника гормона,
Инфузия
Время (мин)
“ Плацебо (PBO)
Нативный человеческий ГПП-1
42
2/2
Натуральный человеческий ГПП-Энзиматическое разрушение ДПП-4
Натуральный T1/2=1,5-2,1 мин Рис. 2. Структура нативного ГПП-1 и лираглутида
C-16
пальмитиновая
кислота
Лираглутид
Медленная абсорбция из п/к клетчатки Устойчивость к ДПП-4
Длительное существование в плазме (Т]/2=13 ч)
вызывающего снижение уровня глюкозы крови, предложил в 1932 г. La Вагге.
Идея о том, что вещества, секретирующиеся в кишечнике, могут быть вовлечены в постпрандиальную регуляцию секреции инсулина, получила свое подтверждение в 60-е годы XX века, когда было обнаружено, что секреция инсулина в ответ на пе-роральную нагрузку глюкозой в 1,5—2 раза превышает таковую в ответ на ее внутривенное введение при достижении одинакового уровня гликемии. Данный феномен получил название «инкретинового эффекта». Первый гормон с инкретиновой активностью был выделен из экстракта дуоденальной слизи свиньи и назван глюкозозависимым инсулинотропным полипептидом (ГИП), который синтезируется в К-клетках слизистой двенадцатиперстной и тощей кишки. Вторым гормоном, способным вызывать глюкозозависимую секрецию инсулина, является гормон, продуцируемый в L-клетках слизистой оболочки подвздошной и толстой кишки, — глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1). В результате быстрой протеолитической инактивации ферментом дипептилпептидазой-4 (ДПП-4) период полураспада активной формы нативного человеческого ГПП-1 менее 2 минут. Содержание ГПП-1 в крови у человека в межпи-щеварительный период находится в пределах от 5 до 10 пмоль/л и повышается после приема пищи до 50 пмоль/л.
Секреция ГПП-1 L-клетками регулируется нервными и эндокринными сигналами, которые инициируются поступлением пищи в желудок, а также прямым воздействием пищи на L-клетки. Существует проксимально-дистальная петля регуляции ответа L-клетки на компоненты химуса. Этим обусловлен двухфазный механизм секреции ГПП-1. Первая фаза секреции ГПП-1, длительностью 15—30 минут, возникает под влиянием гормональных и нервных факторов. Вторая, длительностью 30—60 минут, стимулируется прямым контактом компонентов химуса с L-клетками.
Рецепторы к этому ГПП-1 расположены в различных тканях и органах человеческого тела:
• островках Лангерганса поджелудочной железы;
• сердце и эндотелии сосудов;
• железах желудка;
• центральной и периферической нервной системе;
• легких;
• почках.
В результате ГПП-1 оказывает влияние на различные органы и системы (табл. 2).
У больных сахарным диабетом 2 типа (СД2) регулирующее влияние ГПП-1 на углеводный обмен значительно
нарушено, во-первых, из-за снижения его продукции, а во-вторых, в результате нарушения чувствительности р-клеток к нативному ГПП-1. Этим обусловлено ограничение возможности терапевтической коррекции нарушений углеводного обмена путем увеличения продолжительности жизни нативного ГПП-1.
Важно подчеркнуть, что инсулинотропный эффект ГПП-1 носит глюкозозависимый характер (рис. 1) [7].
Лираглутид
в монотерапии + 3-й ПССП или старт
в сравнении с ПСM инсулинотерапии
LEAD-3 к. ^
М
Лираглутид+MЕТ в сравнении с ПСM+MЕТ LEAD-2
Лираглутид+ПСM в сравнении с ТЗД+ПСM LEAD-1
Старт с ПССП
/
Лираглутид+MЕТ+ТЗД в сравнении с MЕТ+ТЗД LEAD-4
Лираглутид+MET+ПСM в сравнении с гларгин+MET+ПСM LEAD-5
Диета/ физические нагрузки
Лираглутид+MЕТ и/или ПСM в сравнении с эксенатид+MET и/или ПСM LEAD-6
ПСМ - производные сульфонилмочевины
МЕТ - метформин
ТЗД - тиазолидиндионы
Все исследования продолжительностью 26 недель (LEAD-3=52 недели) Рис. 3. Программа исследований LEAD в контексте прогрессирующего течения СД2
7
9
^^2/201іЩ 43
Влияние лираглутида на ГПН (LEAD-5)
Снижение ППГ (средние значения для 3 приемов пищи)
Моно
LEAD-3
+ Мет LEAD-2
+ ПСМ LEAD-1
+ Мет + Мет
+ ТЗД + ПСМ
LEAD-4 LEAD-5
3
Недели
—■— Лираглутид 1,8 мг + Мет + ПСМ —^— Инсулин гларгин + Мет + ПСМ
Рис. 4. Влияние лираглутида на уровень глюкозы плазмы натощак (ГПН) и постпрандиальной глюкозы (ППГ) при СД2
II Лираглутид 1,2 мг
Монотерапия
(LEAD-3)
+ Метформин (LEAD-2)
+ ПСМ (LEAD-1)
+ Мет + ТЗД (LEAD-4)
+ Мет + ПСМ (LEAD-5)
Лираглутид 1,8 мг
+ Мет ± ПСМ (LEAD-6)
1^
р=0,013 динамика от исходного р=0,16 по сравнению с плац
р=0,16 по сравнению с плацебо
II Лираглутид 1,2 мг и Лираглутид 1,8 мг
Плацебо Гларгин
Рис. 5. Программа LEAD: снижение HbAlc на фоне терапии лираглутидом
ГПП-1 Физиологический
(n=10) раствор (n=9)
0,0
(кг) -0,5 а
тел -1,0
ы с
асс -1,5 м а
ика -2,0 м а
ин -2,5 Д
-3,0
* Непрерывное введение ГПП-1 или физиологического раствора в течение 6 недель
Рис. 6. Динамика массы тела у больных СД2 при введении ГПП-1
Это означает, что ГПП-1 стимулирует секрецию инсулина только при высоких значениях гликемии. Как только уровень глюкозы плазмы снижается до нормального уровня (примерно до 4,5 ммоль/л), инсулиностимулирующий эффект ГПП-1 прекращается [8].
Подобные свойства ГПП-1 не могли не привлечь внимание исследователей, разрабатывающих новые подходы в лечении больных СД2.
Учитывая, что нативный ГПП-1 разрушается в организме в течение 2 минут, были приняты попытки продлить жизнедеятельность этой субстанции в организме человека, несколько модифицировав его молекулу.
Глимепирид
Эксенатид
1000
Росиглитазон
м
м
е
я
б
О
р= 0,0009
800 -------------------1 „„„„
p=0,028
600
:
0
Здоровые Пациенты
пациенты с ожирением
Плацебо Нативный ГПП-1
* Инфузия нативного ГПП-1 со скоростью 1,5 пмоль/кгхмин Рис. 7. Диурез у здоровых людей и пациентов с ожирением при инфузии ГПП-1
Лираглутид (Виктоза) представляет собой первый аналог человеческого ГПП-1 длительного действия. Созданный с помощью генно-инженерных технологий, лираглутид на 97% гомологичен по аминокислотному составу нативному ГПП-1. Молекула лираглутида была получена в результате модификации ГПП-1 человека путем замены одной аминокислоты (аргинина на лизин) в позиции 34 и добавления к лизину в позиции 26 С16 пальмитиновой кислоты (рис. 2) [9].
Эти изменения обеспечили резистентность лираглутида к действию фермента ДПП-4, а также его способность связываться с альбумином плазмы и образовывать мицелло-по-
0
2
14о
12о
1оо
8о
бо
4о
2о
о
Экскреция натрия (ммоль/18о мин)
10
Плацебо ГПП-1
Л1
1,2
1,о
о,8
о,б
о,4
о,2
о
Экскреция кальция (ммоль/18о мин)
Экскреция хлорида (ммоль/18о мин)
14о
* *
=Т 120--------Т“
зі! НІ I
Экскреция Н+ (ммоль/18о мин)
Плацебо ГПП-1
Плацебо ГПП-1
Плацебо ГПП-1
* Р<0,05
Рис. 8. Влияние нативного ГПП-1 на экскрецию электролитов у пациентов с ожирением
р< о,оо1
р<о,об
зо
25
— 2о
Ж
Л
о
Исходно 5 недель
ГПП-1+ стандартная терапия* (n= 12)
Стандартная терапия (n= 9)
* Постоянная стандартная терапия сердечной недостаточности: ингибитор ангиотензин-превращающего фермента и/или блокатор ангиотензиновых рецепторов, p-блокатор, антагонист альдостерона, петлевой диуретик и дигоксин
Рис. 9. Влияние нативного ГПП-1 на функцию левого желудочка у больных с застойной сердечной недостаточностью
LEAD 3 LEAD 2 LEAD 1
Лира + Мет Лира + ПСМ
2.5 2,0
1.5 1,0 0,5 0,0 -0,5 -1,0 -1,5 -2,0 -2,5 -3,0 -3,5
Физиологический
раствор
ГПП-
Данные представлены в виде среднее значение + СО
Рис. 10. Влияние нативного ГПП-1 на функцию эндотелия у пациентов с СД2 и ишемической болезнью сердца
LEAD 4 LEAD 5 LEAD 6
Лира + Мет + ТЗД Лира + Мет + ПСМ Лира + Мет и/ или ПСМ
+2,1
+ 1,о
+о,з*
■ V .
Ш III
, -2,5* 2,б*“ I
-2,8*
+ |,б
+о б
-о,2*
-1'°‘
-2,о*
-3,2
2,9
| | Лираглутид 1,2 мг Лираглутид 1,8 мг
Плацебо Гларгин
* - Значимо в сравнении с препаратом сравнения Рис. 11. Снижение массы тела при терапии лираглутидом у больных СД2
добные агрегаты в подкожно-жировой клетчатке, которые медленно всасываются из подкожно-жирового депо и долго циркулируют в крови. При этом период полужизни препарата увеличился до 1З часов, что обеспечивает его стабильную концентрацию и стойкий терапевтический эффект в течение 24 часов при введении всего 1 раз в день.
Эффективность и безопасность применения лираглутида у больных СД2 была оценена в программе клинических исследований З фазы LEAD (Lirgaglutide Effect and Action In Diabe-
Глимепирид
Эксенатид
Росиглитазон
tes). В 6 исследований этой программы были вовлечены около 4,5 тысяч больных СД2, из которых 2,7 тысячи человек получали лираглутид в течение 1 года (рис. 3) [8, 10, 11, 12].
• LEAD-1 — сравнение эффективности комбинации глимепи-рид (4 мг) + лираглутид (в дозе 1,2 мг или 1,8 мг в сутки) или росиглитазон (4мг);
• LEAD-2 — сравнение эффективности комбинированной терапии метформином (2000 мг) + лираглутид (в дозе 1,2 мг и 1,8 мг в сутки) или глимепирид (4 мг/сутки);
7
б
5
4
3
2
о
^2/201іЩ 45
LEAD-2
LEAD-3
ия) 2
* Т
да
о £
I _L
***
Пп
*** —і—
ия) 2
* Т
да
о £
п
=0=
| Лиpаглyтид 1/2 мг/день + метфоpмин II Лиpаглyтид 1/8 мг/день + метфоpмин Плацебо + метфоpмин Глимепиpид 8 мг/день + метфоpмин
| | Лиpаглyтид 1/2 мг/день II Лиpаглyтид 1/8 мг/день Глимепиpид 4 мг/день
II Жиpовая ткань
Мыш
ечная ткань
DEXA- скан; Cpеднее ± СО
** р< 0.01; *** р< 0.001 в сpавнении с глимепиpид + метфоpмин (LEAD-2) и в сpавнении с глимепиpидом (LEAD-3) Рис. 12. Динамика содеpжания жиpовой ткани на фоне теpапии лиpаглyтидом y больных СД2
• LEAD-3 — оценка эффективности монотерапии лираглути-дом (в дозе 1,2 мг и 1,8 мг в сутки) по сравнению с глимепи-ридом (8 мг);
• LEAD-4 — сравнение эффективности комбинированной терапии метформином (2000 мг) + росиглитазон (8 мг) + лираглутид (1,2 или 1,8 мг в сутки)/плацебо;
• LEAD-5 — сравнение эффективности комбинированной терапии метформином (2000 мг) + глимепирид (8 мг) + лираглутид (1,2 мг или 1,8 мг в сутки) или инсулин гларгин;
• LEAD-6 — сравнение эффективности комбинации метфор-мин + производная сульфонилмочевины (ПСМ) + лираглутид (1,8 мг в сутки) с комбинацией метформин + ПСМ + эксенатид (10 мкг 2 раза в сутки).
Анализ влияния лираглутида (Виктоза®) на показатели углеводного обмена свидетельствует об эффективном улучшении гликемического контроля при добавлении лираглутида к терапии пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) у больных СД2 (рис. 4) [10]. Так, было показано, что монотерапия лираглутидом, а также его применение в комбинации с другими сахароснижающими препаратами достоверно увеличивает корригирующий эффект антидиабетической терапии.
Доказано также, что при использовании в качестве сахароснижающей терапии лираглутида уровень HbAlc снижается более эффективно (рис. 5) [8, 10—13].
При этом снижение НЬА1с при монотерапии лираглутидом составило 1,6% за 52 недели лечения, а количество больных, достигших целей лечения (НЬА1с<7,5%), достигало 62%.
Результаты клинических исследований показали, что лираглутид проявляет не только сахароснижающие свойства нативного ГПП-1, но и ряд его кардиопротективных воздействий. ГПП-1 снижает массу тела, способствует увеличению диуреза и экскреции электролитов (натрия, хлора и кальция) (рис. 6—8) [14, 15], снижает размеры некроза при инфаркте миокарда на ишемической модели у крыс, улучшает постре-перфузионную функцию миокарда у животных; повышает сократимость миокарда при дилятационной гипертрофии в эксперименте у животных, увеличивает фракцию выброса левого желудочка у больных с застойной сердечной недостаточностью (рис. 9) [16)].
Активно воздействуя на функцию эндотелия, ГПП-1 реально препятствует развитию сосудистого атеросклероза у больных СД2 (рис. 10) [17].
Анализ результатов исследований LEAD во многом подтвердил наличие кардиопротективных свойств у лираглутида. Так, в исследованиях LEAD-1-6 применение лираглутида, как
в виде монотерапии, так и в комбинации с глитазонами и инсулином гларгином, которые традиционно вызывают увеличение массы тела, приводило к значительному снижению массы тела (рис. 11) [8, 10-13].
При этом снижение веса (от 2 до 7 кг) происходит в основном за счет уменьшения висцерально-жировой ткани, что подтверждается уменьшением окружности талии на 3-3,6 см (рис. 12, 13) [18].
Кроме того, в исследованиях LEAD было отмечено достоверное снижение систолического артериального давления (САД), которое наблюдалось уже через 2 недели от начала лечения и достигало -6,6 мм рт.ст. при использовании лираглутида в дозе 1,2 мг и -5,5 мм рт.ст. — при использовании в дозе 1,8 мг (рис. 14).
Также на фоне приема лираглутида в дозе 1,8 мг в сутки снижался уровень таких биомаркеров сердечно-сосудистого риска, как триглицериды, ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1) и натрийуретический пептид типа В (BNUP) (рис. 15), что свидетельствует об уменьшении повреждения миокарда при применении данного препарата [19, 20].
Учитывая, что СД2, как правило, сопровождается той или иной степенью дислипидемии, снижение под влиянием ли-
Висцеpaльнaя жиpовая Подкожно-жиpовая
ткань ткань
10 '
5 0
10 -15 -20 -25
| Лиpaглyтид 1/2 мг + мет | | Лиpaглyтид 1/8 мг + мет Глимепиpид + мет Данные КТ-скaниpовaния (данные пpедстaвлены как сpедние ± СО)
* р< 0.05 в сp. с глим+ мет (n= 160)
LEAD-2 су6/ исследование/ пpедстaвлено в оpигинaле Jendle et al. Diabetes 2008; 57(Suppl. 1):A32.
Рис. 13. Динамика содеpжaния ж^овой ткани на фоне теpaпии лиpaглyтидом y больных СД
ж
p)
p
и
ж
+3/4
-„
_______17/1 -16/4
ТІЇ
-7/8 -8/5
4
4
0
0
ж*
Монотерапия LEAD 3
Лираглутид +мет LEAD 2
Лираглутид+ ПСМ LEAD 1
Лираглутид+ мет+ ТЗД LEAD 4
Лираглутид+ мет+ ПСМ LEAD 5
Лираглутид+ мет±ПСМ LEAD 6
1Л" I Li” HI*'
-2,8* '2'6 -2,8
-3,6*
0,f I I
Д
<
С
-6,7
Рис.
| | Лираглутид 1,2 мг Лираглутид 1,8 мг Глимепирид
Плацебо Гларгин Эксенатид
* * * р<0,0001 * * р<0,001 * р<0,05 в сравнении с исходными данными 14. Динамика САД на фоне терапии лираглутидом у больных СД2
Росиглитазон
40
) (% 30
го ог н д о х с и 20 10 0
т о -10
а к и м а н и Д -20 -30 -40
-50
Натрийуретический пептид типа В (BNUP)
_____n=209
Ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI -1)
СРБвысокой чувствительности (hcCRP)
n
n=21
n=5'9
n=225
n=472
n=181
n=120 n=271
n=601
* * *
n=215
n=1'3
n=1038
n=386 n=120 n=125
n=627
III
n=1044
***
1Г
n=480
n=230
n=125
n=207
Рис.
го
ог
н
д
о
сл
оо о 5 * 5
| | Лираглутид 1,2 мг Лираглутид 1,8 мг Глимепирид Росиглитазон
Плацебо Гларгин Эксенатид
* р< 0,05; * * р< 0,01; * * * р< 0,0001; в сравнении с исходным данными 15. Динамика биомаркеров сердечно-сосудистого риска на фоне терапии лираглутидом у больных СД2
LEAD 1-6: мета-анализ Общий холестерин Холестерин ЛПНП
0,51 '
0,38 0,26 0,13 0,00 -0,13 -0,26 -0,38
г
т
"
dr
■■1
| | Лираглутид 1,8 мг Инсулин гларгин
Росиглитазон
Эксенатид
Глимепирид
Плацебо
Рис.
* р< 0,05; * * р< 0,01; * * * р< 0,0001 в сравнении с терапией лираглутидом Данные представлены как среднее значение± '5% ДИ 16. Динамика общего холестирина и холестирина ЛПНП на фоне терапии лираглутидом у больных СД2
раглутида наиболее атерогенных фракций липидного спектра больных СД2 является одним из наиболее привлекательных свойств данного лекарственного средства (рис. 16).
Полученные данные позволяют ожидать улучшения сердечно-сосудистого прогноза у больных СД2, леченных лира-глутидом.
Безусловно, подобный прогноз должен быть подтвержден проведением дальнейших хорошо спланированных исследований. Таких, как начавшееся в 2011 г. новое широкомасштабное международное исследование LEADER™ (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results), целью которого является тщательно изучить сердечно-сосуди-
*
*
^2/20иЩ 47
