CC BY
63
КЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИ
Современные тенденции в терапии врожденного гипогонадотропного гипогонадизма у мальчиков: анализ серии клинических случаев
Латышев О.Ю., Киселева Е.В., Окминян Г.Ф., Кокорева К.Д., Касаткина Э.П., Самсонова Л.Н.
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 125993, г. Москва, Российская Федерация
В статье проанализирована серия клинических случаев врожденного гипогонадотропного гипогонадизма, изолированного и в составе гипопитуитаризма у мальчиков. Проведена оценка своевременности диагностики заболевания и инициации терапии. Также оценена эффективность применения комбинированной заместительной гормональной терапии рекомбинантным фолликулостимулирующим гормоном и хорионическим гонадотропином человека.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Латышев О.Ю., Киселева Е.В., Окминян Г.Ф., Кокорева К.Д., Касаткина Э.П., Самсонова Л.Н. Современные тенденции в терапии врожденного гипогонадотропного гипогонадизма у мальчиков: анализ серии клинических случаев // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 2. С. 80-85. 001: 10.33029/2304-9529-2020-9-2-80-85 Статья поступила в редакцию 11.05.2020. Принята в печать 04.06.2020.
Ключевые слова:
врожденный гипогонадотроп-ный гипогонадизм, гипопитуитаризм, задержка полового развития, рекомби-нантный фоллику-лостимулирующий гормон, хориониче-ский гонадотропин человека
Current tendencies in treatment of congenital hypogonadotropic hypogonadism in boys: clinical cases' analysis
Latyshev O.Yu., Kiseleva E.V., Okminyan G.F., Kokoreva K.D., Kasatkina E.P., Samsonova L.N.
Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, 125993, Moscow, Russian Federation
This article includes analysis of clinical cases of isolated congenital hypogonadotropic hypogonadism and hypogonadism due to hypopituitarism in boys. We evaluated the timeliness of diagnosis and therapy onset and effectiveness of combination therapy with recombinant follicle stimulating hormone and human chorionic gonadotropin using.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
For citation: Latyshev O.Yj., Kiseleva E.V., Okminyan G.F., Kokoreva K.D., Kasatkina E.P., Samsonova L.N. Current tendencies in treatment of congenital hypogonadotropic hypogonadism in boys: clinical cases' analysis. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2020; 9 (2): 80-5. DOI: 10.33029/2304-9529-2020-9-2-80-85 (in Russian) Received 11.05.2020. Accepted 04.06.2020.
Keywords:
congenital hypogonadotropic hypogonadism, hypopituitarism, puberty delay, recombinant follicle stimulating hormone, human chorionic gonadotropin
Латышев О.Ю., Киселева Е.В., Окминян Г.Ф., Кокорева К.Д., Касаткина Э.П., Самсонова Л.Н. СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ В ТЕРАПИИ ВРОЖДЕННОГО ГИПОГОНАДОТРОПНОГО ГИПОГОНАДИЗМА У МАЛЬЧИКОВ: АНАЛИЗ СЕРИИ КЛИНИЧЕСКИХ СЛУЧАЕВ
Врожденный гипогонадотропный гипогонадизм (ВГГ) -редкое врожденное заболевание (1:4000-10 000), вызванное нарушением секреции или действия гона-дотропин-рилизинг-гормона, проявляющееся нарушением полового созревания и бесплодием. К развитию заболевания могут привести мутации более чем 40 различных генов. Возможно развитие как спорадических, так и семейных случаев. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному, аутосомно-рецессивному,Х-сцепленному рецессивному типу и по типу олигогенизма. В 50% случаев гипогонадизм может сопровождаться гипоосмией или аносмией, что получило название синдром Кальмана [1]. Врожденный гипогонадотропный гипогонадизм может быть изолированным или сочетаться с дефицитом других гипофизарных гормонов, что наблюдается, например, при мутации гена PROP-1 [2].
Диагностика и лечение заболевания направлены на своевременную инициацию полового развития, что не только необходимо для формирования вторичных половых признаков, но и оказывает положительное влияние на фертильность, а также помогает избежать психологического дискомфорта.
К обсуждаемым проблемам относятся возраст начала заместительной терапии, а также группы препаратов, применяемых для лечения, и схемы их использования.
Предполагается, что ранняя диагностика и, следовательно, терапия заболевания оказывают положительный эффект на результат лечения - главным образом улучшают фертильность. Однако диагностика врожденного гипогонадотропного гипогонадизма в допубертатном возрасте затруднена, период мини-пубертата расширяет возможности ранней диагностики заболевания.
Помимо времени начала заместительной терапии, продолжается анализ и обсуждение схем лечения. Для лечения могут быть использованы препараты тестостерона, гонадотро-пин-рилизинг-гормона, рекомбинантного фолликулостиму-лирующего гормона (рФСГ) и хорионического гонадотропина человека (ХГЧ).
Основной вопрос касается, с одной стороны, безопасности использования препаратов тестостерона для инициации полового развития в отношении фертильности, с другой -эффективности рФСГ и ХГЧ для повышения фертильности [3, 4]. Учитывая низкую частоту заболевания, позднюю диагностику и старт терапии, а также необходимость отсроченного во времени анализа результатов лечения, на сегодняшний день накоплен недостаточный опыт терапии заболевания, особенно в педиатрической практике.
Представлен анализ трех клинических случаев лечения врожденного гипогонадотропного гипогонадизма рФСГ и ХГЧ, проведен анализ времени установления диагноза, возраста начала заместительной терапии и эффективности применения комбинированной заместительной гормональной терапии в подростковом возрасте.
Клинический случай 1
Пациент К., 16 лет, впервые обратился с жалобами на отсутствие полового развития. По данным комплексного обследования диагностирован врожденный гипогонадотропный гипогонадизм с аносмией и начато лечение: курс терапии
препаратами тестостерона (100 мг 1 раз в 30 дней № 3 внутримышечно), далее препараты рФСГ 75 МЕ 1 раз в неделю и ХГЧ 1000-3000 МЕ/нед.
Через 24 мес от начала заместительной гормональной терапии в возрасте 18 лет проведены анализ антропометрических показателей, стадии полового развития, гормональных показателей, оценка костного возраста и объема гонад. Динамика роста: до начала терапии рост 174 см (0,25 Бй, опережение целевого роста 1,01 Бй), через 24 мес рост 188 см (2 Бй, опережение целевого роста 1,43 Бй). Отмечено прогрессирование костного возраста с 14 лет до начала лечения до 15,5 года, однако сохранялось значимое отставание костного созревания (-2,1 Бй уб >-2 Бй). Установлено прогрессирование вторичных половых признаков со стадии 1 по Таннеру до стадии 5: средний объем гонад увеличился в 9 раз - с 1,07 см3 (<2 перц) до 9,14 см3 (15 перц) (рис. 1). Уровень тестостерона увеличился с 1,05 до 16,05 нмоль/л (рис. 2), содержание ингибина В выросло в 3 раза - с 50,2 до 153,1 пг/мл (рис. 3), уровень антимюлле-рова гормона (АМГ) снизился с 56,04 до 10,56 нг/мл [5]. Все данные сведены в табл. 1.
Клинический случай 2
Пациент А. с установленным диагнозом «пангипопитуи-таризм»: в 11,9 года диагностирован вторичный гипотиреоз, в 12,3 года - соматотропная недостаточность и вторичный гипокортицизм, гипогонадизм подтвержден в 16,3 года, через 4 года от момента первого выявления дефицита гормонов гипофиза. Пациент получал препараты тестостерона (100 мг 1 раз в 30 дней № 3), далее рФСГ (75 МЕ 1 раз в неделю) и ХГЧ (1500 МЕ 1 раз в неделю).
Перед началом заместительной гормональной терапии гипогонадизма рост пациента составлял 172,5 см (-0,24 Бй, отставание от целевого роста 0,9 Бй). Через 21 мес терапии в возрасте 17,9 года рост составлял 184,5 см (1,48 Бй, опережение целевого роста 0,83 Бй). При этом значимых изменений костного возраста за 21 мес лечения не выявлено. Отмечалось увеличение среднего объема гонад с 3,6 см3 (<2-го перцентиля) до 7 см3 (3-й перцентиль) (см. рис. 1), уровня тестостерона с 0,94 до 20,3 нмоль/мл (см. рис. 2), ингибина В с 114,5 до 131,8 пг/мл (см. рис. 3), содержание АМГ снизилось с 30,04 до 6,01 нг/мл (табл. 2).
Клинический случай 3
Пациент П. в возрасте 16,5 года с установленным диагнозом «пангипопитуитаризм» обратился для оценки адекватности проводимой заместительной терапии.
Рост отца 178 см (0,5 Бй, 63-й перцентиль), рост матери 164 см (0,33 Бй, 63-й перцентиль), в анамнезе поздний старт полового развития у матери - mensis с 15 лет. Целевой рост 178 см (0,42 Бй, 66-й перцентиль).
Анамнез заболевания: впервые осмотрен эндокринологом в возрасте 1 года в связи с отставанием в росте от сверстников: рост 69 см, БйБ роста - 2,71 Бй. В 2 года 10 мес диагностирован вторичный гипотиреоз (ТТГ 0,4 мМЕ/мл, Т4 свободный 4,07 пмоль/л), инициирована заместительная терапия левотирок-сином натрия. В 3 года 5 мес по результатам пробы с клофелином
25
20
= 15
112,5
£ 10
0
До начала терапии После
— Пациент 1 —Пациент 2 —Пациент 3 Рис. 1. Динамика тестостерона на фоне терапии фолликуло-стимулирующим гормоном и хорионическим гонадотропи-ном человека
диагностирована соматотропная недостаточность (максимальный уровень соматотропного гормона 0,53 нг/мл), инициирована терапия рекомбинантным гормоном роста. С целью верификации надпочечниковой недостаточности в 8 лет проведена проба с инсулином: максимальный уровень кортизола на фоне гипогликемии составил 246 нмоль/л, диагностирована вторичная надпочечниковая недостаточность, рекомендована терапия гидрокортизоном при интеркуррентных заболеваниях.
По результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга с контрастным усилением: МР-кар-тина очага гиперплазии в боковых отделах передней доли, синдром формирующегося пустого турецкого седла. Принимая во внимание комбинацию множественного дефицита гормонов гипофиза и наличие образования в области гипофиза, заподозрена мутация гена PR0P1, что подтверждено молеку-лярно-генетическим исследованием (гомозиготная мутация с.150Се1А р.й 53ТбХ164).
При обследовании в 15 лет 4 мес половое развитие по Таннеру оценивалось как Р1С1: у мальчика имели место допу-бертатный объем гонад (0,5 и 0,6 см3, средний объем - 0,55 см3) и псевдоретенция гонады справа, кавернозные тела 3,5 см. Костный возраст соответствовал 14 годам, низкие базаль-ные уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) (0,24 МЕ/л), ФСГ (0,24 МЕ/л), тестостерона (<0,087 нмоль/л), ингибина В (22,3 пг/мл), уровень АМГ не соответствовали стадии полового развития и возрасту пациента - 22,17 нг/мл.
Для подтверждения гипогонадизма проведены пробы с аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона (трипторелин, 100 мкг): максимальный выброс ЛГ составил 0,48 МЕ/л. По результатам однодневной пробы с хорионическим гонадотропином (2000 МЕ/м2) максимальный уровень тестостерона 0,79 нмоль/л. На основании полученных данных диагностирован гипогона-дотропный гипогонадизм.
Инициирована терапия ХГЧ в дозе 1500 МЕ/нед в течение 3 мес. После 3-месячного курса ХГЧ правое яичко опустилось в мошонку, параллельно наблюдалось увеличение объема гонад (0,8 и 1 см3) и прогрессирование полового развития (половая формула по Таннеру Р2С2-3). Доза ХГЧ снижена до 1000 МЕ/нед, схема лечения дополнена рФСГ в дозе 75 МЕ/нед.
Эффективность лечения оценивали через 6 мес после начала заместительной комбинированной терапии рФСГ и ХГЧ. При осмотре в 16,5 года рост 174,5 см (0,15 Бй, БОБ отставания от
До начала терапии После
— Пациент 1 — Пациент 2 — Пациент 3 Рис. 2. Динамика объема гонад на фоне терапии фоллику-лостимулирующим гормоном и хорионическим гонадотропи-ном человека
целевого роста - 0,27 Бй), половая формула по Таннеру Р4С4, кавернозные тела 8,5 см, объем яичек - 5 и 4 см3 (средний объем гонад - 4,5 см3) (см. рис. 1). Базальный уровень тестостерона составил 18 нмоль/л (см. рис. 2), эстрадиола - 17 пг/мл. Отмечено снижение уровня АМГ с 22,17 до 17,58 нг/мл. Также на фоне лечения отмечалось увеличение концентрации уровня ингибина В (см. рис. 3) в сыворотке крови с 22,3 до 152 пг/мл (табл. 3).
Обсуждение
Диагностика и лечение врожденного гипогонадотропного гипогонадизма остается обсуждаемой проблемой в эндокринологии. Основные цели терапии заключаются в формировании вторичных половых признаков, конечного роста, костной массы, психосексуальной зрелости и достижения фертильности.
До сих пор не определен возраст начала заместительной терапии. Сегодня в большинстве случаев начало заместительной терапии приходится на подростковый возраст и старше. Это определяется тем, что диагностику заболевания проводят преимущественно в возрасте старше 14 лет. Диагностика врожденного гипогонадотропного гипогонадизма возможна в период мини-пубертата, при наличии двустороннего крип-торхизма, изолированного или в комбинации с микропенисом, а также в случае выявления дефицита других гормонов гипофиза. Диагностика в нейтральном периоде затруднена, так как
180
160
140
л 125"
со 100
н и 80
и н 60
40
20
0
До начала терапии После
— Пациент 1 —Пациент 2 —Пациент 3 Рис. 3. Динамика ингибина В на фоне терапии фолликулости-мулирующим гормоном и хорионическим гонадотропином человека
5
Латышев О.Ю., Киселева Е.В., Окминян Г.Ф., Кокорева К.Д., Касаткина Э.П., Самсонова Л.Н. СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ В ТЕРАПИИ ВРОЖДЕННОГО ГИПОГОНАДОТРОПНОГО ГИПОГОНАДИЗМА У МАЛЬЧИКОВ: АНАЛИЗ СЕРИИ КЛИНИЧЕСКИХ СЛУЧАЕВ
Таблица 1. Результаты применения рекомбинантного фолли-кулостимулирующего гормона и хорионического гонадотро-пина человека у пациента 1
Показатель До терапии Через 24 мес терапии
Возраст, годы 16 18
SDS фактического роста (SD) 0,25 2
Костный возраст, годы 14 15,5
Стадия по Таннеру 1 5
Средний объем гонад, см3 1,07 9,14
Средний объем гонад, перцентили <2 15
Тестостерон, нмоль/л 1,05 16,05
Ингибин B, нг/мл 50,2 156,5
Антимюллеров гормон, нг/мл 56,04 10,56
По результатам анализа европейской базы данных (п=1010) средний возраст начала терапии составил 19±5 лет [6], что согласуется с результатами анализа финской базы данных, по результатам которого медиана этого показателя составила 18,3 (11-34) года [7]. Однако накапливаются данные о том, что заместительная терапия в раннем возрасте (мини-пубертат, ранний подростковый возраст) оказывает положительный эффект, главным образом улучшая прогноз фертильности.
Второй обсуждаемый вопрос - проблема выбора препарата, обеспечивающего максимальную эффективность и безопасность лечения. В список препаратов включены гонадотро-пин-рилизинг-гормон, ХГЧ, рФСГ, тестостерон. Применение тестостерона приводит к быстрому формированию вторичных половых признаков, но, возможно, негативно сказывается на фертильности при использовании в качестве стартового препарата. Напротив, применение ХГЧ и главным образом рФСГ оказывает положительное влияние на фертильность, но требует большего количества инъекций и имеет высокую стоимость.
Представлены клинические наблюдения терапии 3 пациентов с врожденным гипогонадотропным гипогонадизмом комбинацией ХГЧ и рФСГ в подростковом возрасте. При этом у одного пациента имел место изолированный гипогонадизм, у 2 пациентов - множественный дефицит гормонов гипофиза.
Во всех клинических наблюдениях отмечено позднее начало терапии независимо от того, был гипогонадизм изолированным или входил в состав множественного дефицита гормонов гипофиза.
К причинам несвоевременного начала лечения при изолированном гипогонадизме можно отнести позднее обращение за медицинской помощью, что было связано с отсутствием больших симптомов гипогонадизма: двустороннего крип-
Таблица 2. Результаты применения рекомбинантного фолли-кулостимулирующего гормона и хорионического гонадотро-пина человека у пациента 2
Показатель До терапии Через 21 мес терапии
Возраст, годы 16,3 17,9
SDS фактического роста (SD) -0,24 1,48
Костный возраст, годы 13,5 13,5
Стадия по Таннеру 1 4-5
Средний объем гонад, см3 3,6 7
Средний объем гонад, перцентили <2 3
Тестостерон, нмоль/л 0,94 20,3
Ингибин B, нг/мл 114,5 131,8
Антимюллеров гормон, нг/мл 30,04 6,01
торхизма в комбинации с микропенисом или без него. Также можно предполагать, что у пациента имеет место неполная или реверсивная форма гипогонадизма.
Поздняя диагностика и несвоевременная терапия в двух клинических наблюдениях множественного дефицита гормонов гипофиза связаны с тем, что другие дефициты гормонов гипо-
Таблица 3. Результаты применения рекомбинантного фолли-кулостимулирующего гормона и хорионического гонадотро-пина человека у пациента 3
Показатель До терапии Через 13 мес терапии
Возраст, годы 15,3 16,5
SDS фактического роста (SD) -0,68 0,15
Костный возраст, годы 14 14,5
Стадия по Таннеру 1 4
Средний объем гонад, см3 0,55 4,5
Средний объем гонад, перцентили <2 <2
Тестостерон, нмоль/л <0,087 18
Ингибин B, пг/мл 22,3 152
Антимюллеров гормон, нг/мл 22,17 17,58
физа были выявлены после завершения периода мини-пубертата, а также отсутствовали большие симптомы гипогонадизма.
Период наблюдения за пациентами составил 19,3+5,6 мес. Комбинированная заместительная гормональная терапия у всех пациентов была адекватна и эффективна.
Использование ХГЧ позволило заместить андрогенную функцию яичек. Так, у всех пациентов отмечено прогрессиро-вание вторичных половых признаков до 5-й стадии по шкале Таннера, повышение содержания тестостерона в плазме крови
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
до уровня, соответствующего уровню взрослого мужчины, снижение уровня АМГ. В то же время совместное использование ХГЧ и рФСГ, вероятно, положительно повлияло на фертильность, что подтверждается увеличением объема гонад и повышением содержания ингибина В до пубертатных значений (нижняя норма ингибина В у молодых мужчин - 125 нг/мл [8]).
Таким образом, применение комбинированной заместительной гормональной терапии препаратами рФСГ и ХГЧ позволяет сформировать мужской фенотип и улучшить прогноз фертильности.
ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Российская Федерация:
Латышев Олег Юрьевич (Oleg Yu. Latyshev) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры детской эндокринологии
E-mail: [email protected]
https://orcid.org/0000-0002-4690-8095
Киселева Елена Валентиновна (Elena V. Kiseleva) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры детской эндокринологии
E-mail: [email protected]
https://orcid.org/0000-0003-3704-3699
Окминян Гоар Феликсовна (Goar F. Okminyan) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры детской эндокринологии
E-mail: [email protected]
https://orcid.org/0000-0002-1577-5870
Кокорева Кристина Дмитриевна (Kristina D. Kokoreva) - ординатор кафедры детской эндокринологии E-mail: [email protected]
Самсонова Любовь Николаевна (Lyubov' N. Samsonova) - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой
детской эндокринологии
E-mail: [email protected]
https://orcid.org/0000-0003-0208-4116
Касаткина Эльвира Петровна (El'vira P. Kasatkina) - доктор медицинских наук, профессор кафедры детской эндокринологии
E-mail: [email protected]
https://orcid.org/0000-0003-4108-6878
ЛИТЕРАТУРА
1. Boehm U. et al. European Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism - pathogenesis, diagnosis and treatment // Nat. Rev. Endocrinol. 2015. Vol. 11. P. 547-564; published online 21 July 2015.
2. Mody S., Brown M.R., Parks J.S. The spectrum of hypopituitarism caused by PROP1 mutations // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 16, N 3. P. 421-431.
3. Sabanegh E. et al. Testosterone replacement in the infertile man // Transl. Androl. Urol. 2016. Vol. 5, N 6. P. 859-865.
4. Shoskes J.J., Wilson M.K., Spinner M.L. Pharmacology of testosterone replacement therapy preperations // Transl. Androl. Urol. 2016. Vol. 5, N 6. P. 834-843.
5. Латышев О.Ю., Бржезинская Л.Б., Окминян Г.Ф., Киселева Е.В., Кокорева К.Д., Самсонова Л.Н. и др. Новые технологии в лечении гипогонадотропного гипогонадизма в педиатрической практике // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 4. С. 67-71.
6. Dwyer A.A., Tiemensma J., Quinton R., Pitteloud N., Morin D. Adherence to treatment in men with hypogonadotropic hypogonadism // Clin. Endocrinol. 2017. Vol. 86. P. 377-383.
7. Varimo T., Hero M., Laitinen E.M., Sintonen H, Ravio T. Health-related quality of life in male patients with congenital hypogonadotropic hypogonadism // Clin. Endocrinol. 2015. Vol. 83. P. 141-143.
8. Kelsey T.W., Miles A., Mitchell R.T., Anderson R.A., Wallace W.H. A normative model of serum inhibin B in young males // PLoS One. 2016. Vol. 11, N 4. Article ID e0153843.
REFERENCES
1. Boehm U., et al. European Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism - pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2015; 11: 547-64; published online 21 July 2015.
2. Mody S., Brown M.R., Parks J.S. The spectrum of hypopituitarism caused by PROP1 mutations. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2002; 16 (3): 421-31.
3. Sabanegh E., et al. Testosterone replacement in the infertile man. Transl Androl Urol. 2016; 5 (6): 859-65.
4. Shoskes J.J., Wilson M.K., Spinner M.L. Pharmacology of testosterone replacement therapy preperations. Transl Androl Urol. 2016; 5 (6): 834-43.
5. Latyshev O. Yu., Brzhezinskaya L.B., Okminyan G.F., Kiseleva E.V., Kokoreva K.D., Samsonova L.N., et al. New technologies in the treatment of
hypogonadotropic hypogonadism in pediatric practice. Endokrinologiya: nov-osti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2019; 8 (4): 67-71. (in Russian)
6. Dwyer A.A., Tiemensma J., Quinton R., Pitteloud N., Morin D. Adherence to treatment in men with hypogonadotropic hypogonadism. Clin Endo-crinol. 2017; 86: 377-83.
7. Varimo T., Hero M., Laitinen E.M., Sintonen H, Ravio T. Health-related quality of life in male patients with congenital hypogonadotropic hypogonadism. Clin Endocrinol. 2015; 83: 141-3.
8. Kelsey T.W., Miles A., Mitchell R.T., Anderson R.A., Wallace W.H. A normative model of serum inhibin B in young males. PLoS One. 2016; 11 (4): e0153843.
