CC BY
134
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
Новые технологии в лечении гипогонадотропного гипогонадизма в педиатрической практике
Латышев О.Ю., Бржезинская Л.Б., Окминян Г.Ф., Киселева Е.В., Кокорева К.Д., Самсонова Л.Н., Касаткина Э.П.
Проблема терапии гипогонадотропного гипогонадизма остается в фокусе внимания специалистов. Продолжается обсуждение преимуществ и недостатков терапии комбинацией рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (рФСГ) и хорионического гонадотропина (ХГч) по сравнению с монотерапией ХГч или тестостероном. Применение тестостерона позволяет быстро и эффективно сформировать вторичные половые признаки, обеспечивает хорошую комплаентность и имеет низкую стоимость. Однако терапия тестостероном не позволяет увеличить объем гонад и, главное, не оказывает положительного влияния на фертильность. Более того, не исключена возможность негативного влияния тестостерона на репродуктивную функцию. Применение ХГч положительно сказывается на объеме гонад, но также не улучшает репродуктивный прогноз. Комбинированная терапия рФСГ и ХГч потенциально способна улучшать фертильность, однако формирование андрогензависимых признаков происходит медленнее, при этом количество инъекций больше, а стоимость лечения выше по сравнению с монотерапией тестостероном или ХГч. Кроме того, не решен вопрос возраста начала лечения, не отработаны эффективные схемы заместительной терапии.
Представлен клинический случай лечения гипогонадотропного гипогонадизма комбинацией рФСГ и ХГч, проанализирована динамика клинико-лабораторных показателей на фоне терапии.
Ключевые слова:
гипогонадизм, задержка пубертата, тестостерон, хорионический гонадотропин, ингибин В
Для цитирования: Латышев О.Ю., Бржезинская Л.Б., Окминян Г.Ф., Киселева Е.В., Кокорева К.Д., Самсонова Л.Н., Касаткина Э.П. Новые технологии в лечении гипогонадотропного гипогонадизма в педиатрической практике // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 4. С. 67-71. ^к 10.24411/2304-9529-2019-14009 Статья поступила в редакцию 26.09.2019. Принята в печать 12.11.2019.
New technologies in the treatment of hypogonadotropic hypogonadism in pediatric practice
Latyshev O.Yu., Brzhezinskaya L.B., Okminyan G.F., Russian Medical Academy of Continuous
Kiseleva E.V., Kokoreva K.D., Samsonova L.N., Professional Education, Moscow, Russia
Kasatkina E.P.
The problem of therapy of hypogonadotropic hypogonadism has been the focus of attention of a pediatric endocrinologist for several years. The advantages and disadvantages of treatment with a combination of recombinant follicle stimulation hormone (rFSH) and human chorionic gonadotropin (hCG) compared to monotherapy with human chorionic gonadotropin or testosterone are still under discussion. The use of testosterone replacement therapy helps to induce the development of secondary sexual characteristics effectively and for a short time. It's also low-cost and associated with a high level of adherence. However this didn't show an effect on testicular volume and fertility. Moreover, the negative effect of testosterone replacement therapy on reproductive function cannot be ruled out. Using hCG can increase testicular volume but also doesn't improve fertility prognosis. Combination therapy of rFSH and hCG can potentially improve
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия
fertility but the development of androgen dependent signs of puberty is slower. Meanwhile the number of injections and the cost of this treatment are higher compared with testosterone or hCG monotherapy. Moreover the age of initiation of therapy and successful replacement therapy regimens has not been evaluated.
The clinical case of treatment of hypogonadotropic hypogonadism with a combination of rFSH and hCG is presented. Changes in hormonal levels and testicular volume are also analyzed and presented.
Keywords:
hypohonadism, puberty delay, testosterone, chorionic gonadotropin, inhibin B
For citation: Latyshev O.Yu., Brzhezinskaya L.B., Okminyan G.F., Kiseleva E.V., Kokoreva K.D., Samsonova L.N., Kasatkina E.P. New technologies in the treatment of hypogonadotropic hypogonadism in pediatric practice. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2019; 8 (4): 67-71. doi: 10.24411/2304-9529-2019-14009 (in Russian) Received 26.09.2019. Accepted 12.11.2019.
Гипогонадотропный гипогонадизм - врожденное или приобретенное заболевание репродуктивной системы, возникающее в результате нарушения функционирования гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, характеризующееся задержкой полового развития и бесплодием. В основе гипогонадотропного гипогонадизма лежит нарушение секреции гонадотропных гормонов гипофиза [лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ)] первичное или вторичное, связанное с дефицитом продукции гонадотро-пин-рилизинг-гормона (ГнРГ) в гипоталамусе [1]. Мужская гонада выполняет две функции: 1) секрецию тестостерона клетками Лейдига и реализацию связанных с тестостероном клинических проявлений (формирование наружных и внутренних половых органов, полового самосознания, развитие вторичных половых признаков, рост тела в длину); 2) репродуктивную функцию, которая заключается в продукции сперматозоидов. Первая находится под контролем ЛГ, вторая контролируется ФСГ. Обе функции тесно взаимосвязаны.
На начальной стадии полового созревания секреция ФСГ преобладает над производством ЛГ. ФСГ стимулирует пролиферацию клеток Сертоли и определяет увеличение объема гонад. Следующее за этим повышение уровня ЛГ и тестостерона тормозит пролиферацию клеток Сертоли в результате их терминальной дифференцировки. Именно последовательное повышение ФСГ и ЛГ формирует репродуктивный потенциал гонад. Более того, секреция ФСГ сохраняется и в нейтральный период, предшествующий периоду полового созревания, что также необходимо для формирования эффективного сперматогенеза [2].
В настоящее время для заместительной терапии гипогонадотропного гипогонадизма используются два подхода. Применение тестостерона позволяет сформировать вторичные половые признаки, обеспечить рост тела в длину, правильные пропорции тела. При этом тестостерон не влияет на размер гонад. Применение тестостерона до начала использования рекомбинантного ФСГ (рФСГ) приводит к преждевременной терминальной дифференцировке клеток Сертоли и делает неэффективной стимуляцию сперматогенеза рФСГ у взрослых мужчин [3].
Несмотря на то что монотерапия хорионическим гона-дотропином (ХГч) позволяет несколько увеличить размер гонад, она также не оказывает выраженного положительного влияния на сперматогенез.
Современный протокол лечения гипогонадотропного гипогонадизма предполагает использование на старте терапии рФСГ с последующим присоединением ХГч. Использование рФСГ в комбинации с ХГч позволяет увеличить объем гонад и может положительно сказаться на репродуктивной функции [3-5].
Клинический случай
Пациент А., 16 лет, обратился с жалобами на отсутствие вторичных половых признаков.
Рост отца 175 см (51,8 перцентиля), бреется с 15 лет; рост матери 169 см (87,7 перцентиля), mensis с 13 лет; рост брата (19 лет) 195 см, бреется с 15 лет; сестра 11 лет, отмечается старт полового развития; целевой рост мальчика 178,5 см (72-й перцентиль).
Эндокринологический анамнез: у бабушки со стороны мамы синдром позднего пубертата (mensis с 17 лет).
Мальчик родился от 2-й беременности, на 38-39-й неделе, оперативным путем. При рождении масса тела 3650 г, длина тела 54 см. У специалистов на учете не состоит.
При осмотре: рост 174 см (0,25 SD, опережение целевого роста 1,01 SD), скорость роста 6,96 см/год (1,62 SD), костный возраст соответствует 14 годам (-2,1 SD), масса тела 54 кг, индекс массы тела - 17,8 кг/м2 (-0,4 SD), половая формула по Tanner P1G1, объем гонад по орхидометру Prader 2,5 мл, по данным эховолюмометрии 1,1 и 1,04 см3, кавернозные тела 5 см.
Данные лабораторного обследования: ЛГ<0,1 мМЕ/л (0,87,6), ФСГ - 0,15 МЕ/л (0,7-11,1), тестостерон - 1,05 нмоль/л (2,25-26,99), глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ) - 115,5 (13,3-89,5), индекс свободного тестостерона -0,9% (15,5-102), антимюллеров гормон - 56,04 нг/мл, или 400,1 пмоль/л (G1 713 [257-1371]), ингибин В - 50,2 пг/мл (25-325), по результатам теста с аналогом ГнРГ (трипторелин 0,1 мг) максимальное содержание ЛГ - 1,81 мМЕ/мл, коэффициент максимальный ЛГ/ФСГ - 0,85, по результатам однодневного теста с ХГч (2000 МЕ/м2) Д тестостерона составила 2,28 нмоль/л, кариотип 46XY. Ольфактометрия - гипосмия легкой степени, преимущественно по перцептивному типу (нарушение идентификации запахов). Магнитно-резонансная томография головного мозга без патологических изменений. По результатам молекулярно-генетического исследо-
Динамика клинико-гормональных показателей на фоне лечения комбинацией рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона и хорионического гонадотропина
Показатель До теста с тестостероном После теста с тестостероном 4 мес 7 мес 10 мес 14 мес 16 мес
Объем гонад, см3 1,07 1,12 2,5 - 4,6 9,14 -
Тестостерон, нмоль/л 1,05 0,9 3,5 20,3 1,5 - 16,5
Антимюллеров гормон, нг/мл 56,04 81,4 172,7 31,92 45,22 - 10,56
Ингибин В, пг/мл 50,2 64,1 185,6 164,4 153,1 - -
Эстрадиол, пг/мл - - 36,9 54,48 - - 37,52
Глобулин,
связывающий половые 115,5 - 95,6 85,9 65,9 44,2 -
гормоны, нмоль/л
вания, направленного на выявление гипогонадотропного гипогонадизма, нарушений не выявлено. Через 3 мес после лечебно-диагностического теста с депо тестостерона (100 мг внутримышечно 1 раз в 30 дней № 3) половая формула по Tanner P3G1, объем гонад по данным эховолюмометрии 1,12 см3, кавернозные тела 7 см, тестостерон 0,87 нмоль/л, антимюллеров гормон 81,4 нмоль/л, ингибин В 64,1 пг/мл, по результатам теста с аналогом ГнРГ максимальное содержание ЛГ 0,68 мМЕ/мл, коэффициент максимальный ЛГ/ФСГ 0,3. На основании полученных данных у мальчика диагностирован гипогонадотропный гипогонадизм, инициирована заместительная гормональная терапия: рФСГ 75 МЕ 1 раз в неделю и ХГч 1000 МЕ/нед, с последующим повышением до 3000 МЕ/нед по содержанию тестостерона в сыворотке крови.
Эффективность лечения оценивали через 4, 7, 10, 14, 16 и 24 (только антропометрические данные, стадию полового развития и костный возраст) мес после старта заместительной терапии (см. таблицу, рис. 1-4). Через 24 мес от старта заместительной терапии рост 188 см (2SD, опережение целевого роста 1,43SD), костный возраст - 15,5 года, масса тела - 78 кг, индекс массы тела - 22,07 кг/м2 (0,4SD), половая формула по шкале Tanner P5G5.
Через 14 мес терапии по данным эховолюмометрии объем правого и левого яичка составил 7,1 и 11,3 см3 соответственно, средний объем яичек достиг 9,14 см3 (см. рис. 1).
Содержание тестостерона в сыворотке крови достигло взрослых целевых значений (20,3 ммоль/л) через 7 мес от начала терапии, параллельно выявлено снижение ГСПГ с 115,5 до 44,2 нмоль/л, с минимальным уровнем показателя через 14 мес от старта терапии, содержание эстрадиола не превышало нормативных значений (см. рис. 4)
Отмечены повышение содержания антимюллерова гормона с максимальным показателем через 4 мес (172,2 нг/ мл) и последующее снижение уровня гормона через 16 мес (10,56 нг/мл) от начала лечения (см. рис. 3).
На фоне лечения концентрация ингибина В в сыворотке крови повысилась с 50,2 до 153,1 пг/мл (см. рис. 2).
Была предпринята попытка прекратить заместительную терапию. Через 4 мес после отмены терапии отмечены снижение либидо, депрессивное состояние, ЛГ<0,2 мМЕ/л, ФСГ<0,2 мМЕ/л, тестостерон - 0,55 нмоль/л, ГСПГ - 79,4 г/л, ингибин В - 114,2 пг/мл. После оценки результатов заместительная терапия комбинацией препаратов рФСГ и ХГч была возобновлена.
см3
10 8 6 4 2 0
До лечения
4
мес
7
мес
10 мес
14 мес
— Объем гонад
Рис. 1. Динамика объема гонад на фоне лечения комбинацией рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона и хорионического гонадотропина
пг/мл 200 150 100 50
До лечения
4
мес
— Ингибин B
7
мес
10 мес
Рис. 2. Динамика ингибина В на фоне лечения комбинацией рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона и хорионического гонадотропина
0
нг/мл 200
150
нмоль/л 25 20 15 10
100 / \ 50 \___-——
0
До 4 7 10 16
лечения мес мес мес мес
— Антимюллеров гормон
Рис. 3. Динамика антимюллерова гормона на фоне лечения комбинацией препаратов рекомбинантного фолликулостиму-лирующего гормона и хорионического гонадотропина
5 _/
0
До 4 7 10 16
лечения мес мес мес мес
— Тестостерон
Рис. 4. Динамика тестостерона на фоне лечения комбинацией рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона и хорионического гонадотропина
Обсуждение
Представлен клинический пример терапии гипогонадо-тропного гипогонадизма комбинацией ХГч и рФСГ в подростковом возрасте. Учитывая отсутствие вторичных половых признаков в комбинации с гипосмией, низкий уровень гона-дотропных гормонов, тестостерона и ингибина В, результаты тестов с аналогом ГнРГ и ХГч, диагностирован гипогонадо-тропный гипогонадизм.
Целью лечения было как повышение концентрации тестостерона, определяющее развитие вторичных половых признаков, так и стимуляция сперматогенеза для индукции фертильности.
Для стимуляции клеток Лейдига использовали ХГч, а клеток Сертоли - рФСГ. Терапия инициирована в возрасте 16 лет, непосредственно после диагностики гипогонадотропного гипогонадизма. Современные протоколы лечения гипогонадизма предполагают начало терапии с 12 лет, что соответствует среднему возрасту начала полового созревания у мальчиков. В данном случае поздний старт терапии определяется поздним обращением за медицинской помощью.
Стимуляция андрогенной функции яичка с использованием препарата ХГч оказалась достаточно эффективной. На фоне лечения отмечено формирование вторичных половых признаков до стадии Tanner 5, завершение роста тела, формирование пропорционального телосложения, нарастание уровня тестостерона в крови до взрослой нормы, однако в ходе лечения отмечалась существенная вариабельность содержания тестостерона. При этом содержание эстрадиола не превышало нормативные значения.
Применение рФСГ с целью стимуляции сперматогенной функции привело к увеличению объема гонад в 8-10 раз по сравнению с исходным, повышению содержания ингибина В в 3 раза с достижением нормативных показателей взрослого мужчины. При этом как объем гонад, так и содержа-
ние ингибина В считаются главными косвенными маркерами фертильности.
Интересные тенденции прослеживаются при анализе содержания антимюллерова гормона. В норме антимюллеров гормон активно секретируется в период внутриутробного развития, мини-пубертате, нейтральном периоде, во время полового созревания его концентрация по мере нарастания содержания тестостерона снижается [2, 6]. До начала терапии уровень антимюллерова гормона соответствовал нижней границе допубертатной нормы 56,04 нг/мл, или 400,1 пмоль/л (G1 713 [257-1371]). В течение 4 мес терапии отмечалось повышение его уровня практически до верхней границы нормы препубертатного пациента 172,7 нг/мл, или 1233,0 пмоль/л, при этом концентрация тестостерона оставалась достаточно низкой и тестостерон не блокировал стимуляцию клеток Сертоли рФСГ. Далее на фоне повышения продукции тестостерона через 14 мес от начала терапии содержание антимюллерова гормона снизилось до уровня, соответствующего 4-5-й стадии полового развития по Tanner - 10,56 нг/мл, или 75,3 пмоль/л (G4-5 82 [38-95]). Одновременное введение ХГч и рФСГ, стартовая доза ХГч и медленное повышение уровня тестостерона помогли имитировать физиологический ритм секреции антимюллерова гормона в процессе полового созревания, что позволяет предполагать физиологическое созревание клеток Сертоли и определяет благоприятный прогноз фертильности.
Таким образом, использование комбинации препаратов рФСГ и ХГч позволило в случае гипогонадотропного гипогонадизма имитировать процесс полового созревания, близкий к физиологическому.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия:
Бржезинская Любовь Борисовна (Brzhezinskaya Lyubov' B.) - аспирант кафедры детской эндокринологии
E-mail: lubov.b.osipova@yandex.ru
https://orcid.org/0000-0003-2136-6426
Кокорева Кристина Дмитриевна (Kokoreva Kristina D.) - клинический ординатор E-mail: kokorevakriskk@gmail.com
Латышев Олег Юрьевич (Latyshev Oleg Yu.) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры детской эндокринологии
E-mail: olatyshev1975@mail.ru
https://orcid.org/0000-0002-4690-8095
Окминян Гоар Феликсовна (Okminyan Goar F.) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры детской эндокринологии
E-mail: okminyangoar@yandex.ru
https://orcid.org/0000-0002-1577-5870
Киселева Елена Валентиновна (Kiseleva Elena V.) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры детской эндокринологии
E-mail: tabane@mail.ru
https://orcid.org/0000-0003-3704-3699
Касаткина Эльвира Петровна (Kasatkina Elvira P.) - доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры детской
эндокринологии
E-mail: elvkasatkina@yandex.ru
https://orcid.org/0000-0003-4108-6878
Самсонова Любовь Николаевна (Samsonova Lyubov' N.) - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой
детской эндокринологии
E-mail: samsonovarmapo@yandex.ru
https://orcid.org/0000-0003-0208-4116
ЛИТЕРАТУРА
1. Kohva E., Huopio H., Hietamaki J., Hero M. et al. Treatment of gonadotropin deficiency during the first year of life: longterm observation and outcome in five boys // Hum. Reprod. 2019. Vol. 34, N 5. P. 863-871.
2. Grinspon R.P., Urrutia M., Rey R.A. Male central hypogonadism in paediatrics - the relevance of follicle-stimulating hormone and sertoli cell markers // Eur. Endocrinol. 2018. Vol. 14, N 2. P. 67-71.
3. Скородок Ю.Л., Иоффе И.Ю., Нагорная И.И., Никитина И.Л. Применение рекомбинантного ФСГ в комбинированной терапии у юноши с идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом // Мед. совет. 2018. № 17. С. 260-264.
REFERENCES
4. Boehm U., Bouloux P.M., Dattani M.T. Expert consensus document: European Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism - pathogenesis, diagnosis and treatment // Nat. Rev. Endocrinol. 2015. Vol. 11, N 9. P. 547-564.
5. Дедов И.И., Петеркова В.А. Федеральные клинические рекомендации (протоколы) по ведению детей с эндокринными заболеваниями. М.: Практика, 2014. 441 с.
6. Осипова Л.Б., Самсонова Л.Н., Латышев О.Ю., Касаткина Э.П. и др. Клинический случай парциального гипергонадотропного гипогонадизма у мальчика с конституциональной задержкой пубертата // Эндокринология: новости, мнения, обучения. 2016. T. 17, № 4. С. 91-94.
1. Kohva E., Huopio H., Hietamaki J., Hero M., et al. Treatment of gonadotropin deficiency during the first year of life: longterm observation and outcome in five boys. Hum Reprod. 2019; 34 (5): 863-71.
2. Grinspon R.P., Urrutia M., Rey R.A. Male central hypogonadism in paediatrics - the relevance of follicle-stimulating hormone and sertoli cell markers. Eur Endocrinol. 2018; 14 (2): 67-71.
3. Skorodok Yu.L., loffe I.Yu., Nagornaya I.I., Nikitina I.L. The use of recombinant FSH in combination therapy in a young male with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2018; (17): 260-4. (in Russian)
4. Boehm U., Bouloux P.M., Dattani M.T. Expert consensus document: European Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism - pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2015; 11 (9): 547-64.
5. Dedov I.I., Peterkova V.A. Federal clinical guidelines (protocols) for the management of children with endocrine diseases. Moscow: Praktika, 2014: 441 p. (in Russian)
6. Osipova L.B., Samsonova L.N., Latyshev O.Y., Kasatkina E.P., et al. Clinical case partial hypergonadotropic hypogonadism in a boy with constitutional delay the puberty Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2016; 17 (4): 91-4. (in Russian)
