Научная статья на тему 'Стимуляция сперматогенеза гонадотропинами и антиэстрогеном при патоспермии и бесплодии мужчин'

Стимуляция сперматогенеза гонадотропинами и антиэстрогеном при патоспермии и бесплодии мужчин Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
8838
483
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Журнал
Проблемы эндокринологии
WOS
Scopus
ВАК
Область наук
Ключевые слова
БЕСПЛОДИЕ / СПЕРМАТОГЕНЕЗ / КЛОМИФЕН / ГОНАДОТРОПИНЫ / INFERTILITY / SPERMATOGENESIS / CLOMIFENE / GONADOTROPHINS

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Кравцова Наталия Сергеевна, Роживанов Роман Викторович, Курбатов Дмитрий Геннадьевич

Цель исследования изучить эффективность подходов к увеличению количества сперматозоидов в эякуляте. Материалы и методы. Использовались хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), антиэстрогены (кломифен), рекомбинантный ФСГ (рФСГ) и сочетания указанных препаратов. Результаты. Наименьшая эффективность (10%) отмечалась при монотерапии ХГЧ. Эффективность монотерапии кломифеном составила 20% в отношении зачатия и 63% в отношении олиготератозооспермии. Эффективность сочетания ХГЧ с рФСГ достигала 40% в отношении зачатия и 87% в отношении олиготератозооспермии. Заключение. Наибольшей эффективностью обладает сочетание ХГЧ с рФСГ. Все исследованные виды стимулирующей терапии не приводят к развитию побочных эффектов.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Кравцова Наталия Сергеевна, Роживанов Роман Викторович, Курбатов Дмитрий Геннадьевич

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Stimulation of a spermatogenesis at men gonadotrophins and an antiestrogen at a pathospermia and infertility

Aim to investigate the methods of treatment, directed on increase in quantity of spermatozoa in an ejaculate. Material and methods. In investigation was used: chorionic gonadotrophin, anti-estrogen, recombinant preparations FSH, and also their combinations. Results. The worst efficiency (10%) was noted when using monotherapy by preparation HCG. Efficiency of monotherapy by a preparation of clomiphene was higher and made 20% concerning conception, and 63% concerning an oligoteratozoospermiya. Efficiency of the combined therapy of HCG in combination with recombinant FSH was 40% concerning conception, and 87% concerning an oligoteratozoospermiya. Conclusion. At the same time the studied types of the stimulating therapy are effective, safe and don’t lead to development of side effects.

Текст научной работы на тему «Стимуляция сперматогенеза гонадотропинами и антиэстрогеном при патоспермии и бесплодии мужчин»

Стимуляция сперматогенеза гонадотропинами и антиэстрогеном при патоспермии и бесплодии мужчин

Н.С. КРАВЦОВА, д.м.н. Р.В. РОЖИВАНОВ, проф. Д.Г. КУРБАТОВ

ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия

Цель исследования — изучить эффективность подходов к увеличению количества сперматозоидов в эякуляте. Материалы и методы. Использовались хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), антиэстрогены (кломифен), реком-бинантный ФСГ (рФСГ) и сочетания указанных препаратов.

Результаты. Наименьшая эффективность (10%) отмечалась при монотерапии ХГЧ. Эффективность монотерапии кломи-феном составила 20% в отношении зачатия и 63% в отношении олиготератозооспермии. Эффективность сочетания ХГЧ с рФСГ достигала 40% в отношении зачатия и 87% в отношении олиготератозооспермии.

Заключение. Наибольшей эффективностью обладает сочетание ХГЧ с рФСГ. Все исследованные виды стимулируюшей терапии не приводят к развитию побочных эффектов.

Ключевые слова: бесплодие, сперматогенез, кломифен, гонадотропины.

Stimulation of a spermatogenesis at men gonadotrophins and an antiestrogen at a pathospermia and infertility

N.S. KRAVTSOVA, R.V. ROZHIVANOV, D.G. KURBATOV

Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia

Aim — to investigate the methods of treatment, directed on increase in quantity of spermatozoa in an ejaculate.

Material and methods. In investigation was used: chorionic gonadotrophin, anti-estrogen, recombinant preparations FSH, and

also their combinations.

Results. The worst efficiency (10%) was noted when using monotherapy by preparation HCG. Efficiency of monotherapy by a preparation of clomiphene was higher and made 20% concerning conception, and 63% concerning an oligoteratozoospermiya. Efficiency of the combined therapy of HCG in combination with recombinant FSH was 40% concerning conception, and 87% concerning an oligoteratozoospermiya.

Conclusion. At the same time the studied types of the stimulating therapy are effective, safe and don't lead to development of side effects.

Keywords: infertility, spermatogenesis, clomifene, gonadotrophins.

doi: 10.14341/probl201662237-41

В течение последних 50 лет концентрация сперматозоидов в эякуляте здоровых мужчин, проживающих в технологически развитых странах, постоянно снижалась; мужское бесплодие в большинстве случаев связано со снижением количества и качества сперматозоидов [1]. В связи с этим актуально изучение эффективности методов лечения, направленных на увеличение количества сперматозоидов в эякуляте, в том числе гормональной стимулирующей терапии. Для такой терапии в настоящее время применяют хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), антиэстрогены, рекомбинантные препараты фолликулостимулирующего гормона (рФСГ), а также комбинации этих средств [2].

Цель исследования — исследование эффективности и безопасности разных видов стимулирующей терапии у пациентов с патоспермией и бесплодием на фоне нормальной или сниженной секреци гона-дотропинов.

© Коллектив авторов, 2016 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 2, 2016

Материал и методы

В проспективное когортное исследование были включены 80 бесплодных мужчин с олигоастеноте-ратозооспермией на фоне нормальных или сниженных уровней ЛГ и ФСГ. Все участники добровольно подписали информированное согласие; протокол исследования утвержден локальным этическим ко-

Сведения об авторах:

Кравцова Наталия Сергеевна — асп. отд. урологии и андрологии Института клинической эндокринологии ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, e-mail: [email protected]. Тел. +7(925)4636787 Роживанов Роман Викторович — д.м.н., гл.н.с. отд. урологии и андрологии Института клинической эндокринологии ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, e-mail: [email protected];

Курбатов Дмитрий Геннадьевич — д.м.н., проф., зав. отд. урологии и андрологии Института клинической эндокринологии ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва, Россия, е-mail: [email protected]

митетом ФГУ ЭНЦ МЗ РФ 22.09.09 (протокол №19). Критериями исключения являлись травмы или хирургические вмешательства на половых органах в анамнезе, криптозооспермия, азооспермия, любые формы обструктивного бесплодия, гипергонадо-тропный гипогонадизм, гипотиреоз, гиперпролак-тинемия, гиперкортицизм, нарушения кариотипа, делеции AZF, опухоли яичек, опухоли гипофиза, варикоцеле, урогенитальные инфекции, воспалительные заболевания половых желез, бактериоспер-мия, лейкоспермия, носительство антиспермальных антител. Проводилась стратифицированная рандомизация пациентов в группы (табл. 1).

Мы не планировали формирование контрольной группы, так как неэтично было бы отказывать мужчинам в репродуктивной реабилитации. Однако такую группу все же удалось сформировать из 10 пациентов, отказавшихся от предложенных терапевтических рекомендаций.

Пациенты 1-й группы получали кломифена цитрат (клостилбегит, «Эгис», Венгрия) по 50 мг внутрь утром ежедневно. Пациентам 2-й группы внутримышечно вводили ХГЧ (гонадотропин хорионический, «Московский эндокринный завод», РФ) в индивидуально подобранной дозе (от 1000 до 3000 ЕД 1 раз в 3 дня). Эта группа была наиболее малочисленной, поскольку уже предварительная оценка выявила наименьшую эффективность соответствующей терапии и продолжение набора пациентов в данную группу представлялось нецелесообразным. Пациенты 3-й группы получали комбинированную терапию ХГЧ (от 1000 до 3000 ЕД 1 раз в 3 дня) и рФСГ (гонал-Ф, «Мерк Сероно», Швейцария) в дозе 75 ЕД подкожно через день. Дозу ХГЧ подбирали индивидуально, исходя из уровня общего тестостерона в сыворотке крови утром натощак после инъекции препарата (целевым значением являлось 20—33 нмоль/л).

Для оценки объема яичек использовали УЗИ на аппарате Aloka ProSound SSD-a 10 (линейный датчик с частотой 10 МГц). У всех пациентов оценивали уровни ЛГ, ФСГ, общего тестостерона (Т) и ин-гибина В в трех аликвотах сыворотки. Концентрацию ЛГ (норма 2,5—11,0 ЕД/л), ФСГ (норма 1,6— 9,7 ЕД/л) и Т (норма 12,0—33,3 нмоль/л) определяли на автоматическом анализаторе Vitros ECi («Johnson and Johnson», Великобритания) методом усиленной хемилюминесценции, а уровень ингиби-на В (норма 25—325 пг/мл) — методом иммунофер-ментного анализа с использованием тест-системы DSL (США). Кровь для исследования отбирали из локтевой вены в пробирки типа «вакутейнер» в утреннее время натощак.

Оценка качества эякулята осуществлялась в соответствии с рекомендациями ВОЗ (2010) путем световой микроскопии с помощью микроскопа Olimpus 41 CX (Япония) и камеры Маклера того же производителя. Учитывая, что на параметры спермограммы

может влиять множество различных факторов, анализ проводили двукратно; оценивали наиболее «стабильные» показатели: количество сперматозоидов в 1 мл эякулята (норма >15 млн), количество морфологически нормальных форм (норма >4%, критерий Крюгера), подвижность А+В (норма >40%). Забор эякулятата осуществлялся в стерильные контейнеры путем мастурбации после полового воздержания в течение 3—5 сут.

Эффективность лечения оценивали через 3 мес, понимая под эффективностью возможность зачатия и/или устранение олиготератозооспермии. Мужчины, от которых зачатие на фоне лечения в этот срок не наступило, но устранялась олиготератозооспер-мия, продолжили получать терапию еще 3 мес с последующей оценкой ее эффективности.

Обработку данных проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica («StatSoft Inc.», США, версия 8.0). Сравнение количественных признаков осуществляли непараметрическим методом с использованием теста Краскела—Уоллиса для независимых групп, а также теста Вилкоксона для зависимых групп. Сравнение качественных признаков проводили путем анализа таблиц сопряженности с использованием точного критерия Фишера для независимых групп. Статистически значимыми считали различия при ^<0,05.

Результаты

Как и следовало ожидать, в контрольной группе в период исследования ни один из показателей статистически значимо не изменился (табл. 2).

Всем пациентам контрольной группы было настоятельно рекомендовано приступить к репродуктивной реабилитации, в том числе с использованием методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).

Проводимая терапия оказывала разный эффект в зависимости от выбранного препарата. Худшая эффективность отмечалась при использовании монотерапии ХГЧ (табл. 3).

Терапия ХГЧ, наряду с повышением уровня Т, увеличивала лишь число сперматозоидов в 1 мл эякулята, не влияя на другие параметры. ХГЧ устранял олигозооспермию у 60% пациентов (я=6), но тера-тозооспермия купировалась только у одного. До лечения процент морофологически нормальных форм у этого пациента составлял 3%, а через 3 мес — 4% (нижняя граница нормы). От этого мужчины на 3-м месяце лечения наступило зачатие. Беременность окончилась естественными родами здорового ребенка мужского пола. Следует отметить, что у этого пациента в анамнезе имеется здоровый ребенок женского пола от другой партнерши.

Таким образом, эффективность монотерапии ХГЧ в нашем исследовании составила 10% (1 чело-

Таблица 1. Распределение пациентов по группам [п=80]

Параметр Кломифен [п=30] ХГЧ [п=10] ХГЧ+ФСГ [п=30] Контроль [п=10] р

Возраст, годы 29 [26; 32] 27 [24; 32] 25 [22; 32] 26 [24; 3] 0,55

ИМТ, кг/м2 24,8 [23,2; 28,9] 24,8 [23,7; 27,1] 23,3 [21,8; 24,9] 23,9 [22,4; 26,8] 0,19

Наличие детей в анамнезе, % 43 40 40 40 1,0

Объем яичек, мл 19 [16; 20] 17 [9; 18] 17 [15; 20] 18 [14; 20] 0,15

Тестостерон, нмоль/л 16,3 [13,2;17,3] 13,0 [11,2;15,7] 15,0 [14,8;16,3] 14,3 [13,6;17,1] 0,22

ЛГ, ЕД/мл 3,8 [3,4; 4,5] 3,6 [2,8; 4,1] 3,9 [3,6; 4,2] 3,7 [2,9; 4,4] 0,32

ФСГ, ЕД/мл 4,6 [4,1; 5,3] 5,1 [4,1; 5,9] 4,7 [4,3; 5,1] 4,8 [4,3; 5,5] 0,66

Ингибин В, пг/мл 58 [23; 94] 55 [24; 101] 52 [19; 86] 63 [24; 109] 0,86

Количество сперматозоидов, млн/мл 10 [8; 12] 7 [6; 11] 9 [7; 10] 9 [6; 11] 0,49

Подвижность А+В, % 18 [14; 19] 16 [14; 24] 18 [17; 26] 18 [13; 26] 0,47

Морфологически нормальные формы, % 2 [1; 3] 1 [0; 3] 2 [0; 2] 2 [0; 3] 0,32

Таблица 2. Динамика показателей в контрольной группе

_Параметр_Исходно [п=10)_3 мес [п=10)_р

Объем яичек, мл 18 [14; 20] 18 [14; 20] 1,0 Тестостерон, нмоль/л 14,3 [13,6; 17,1] 15,1 [13,3; 17,4] 0,96 Ингибин В, пг/мл 63 [24; 109] 67 [24; 112] 0,84 Количество сперматозоидов, млн/мл 9 [6; 11] 9 [5; 12] 0,84 Подвижность А+В, % 18 [13; 26] 17 [14; 25] 0,78 Морфологически нормальные формы, %_2 [0; 3]_2 [0; 3]_1,0

Таблица 3. Эффективность стимулируюшей терапии ХГЧ

Параметр Исходно (п=10] 3 мес (п=10] р

Объем яичек, мл 17 [9; 18] 17 [10; 18] 0,10

Тестостерон, нмоль/л 13,0 [11,2; 15,7] 24,3 [22,9; 27,3] 0,005

Ингибин В, пг/мл 55 [24; 101] 62 [26; 110] 0,11

Количество сперматозоидов, млн/мл 7 [6; 11] 15 [8; 17] 0,005

Подвижность А+В, % 16 [14; 24] 18 [13; 22] 1,0

Морфологически нормальные формы, % 1 [0; 3] 2 [1; 3] 0,11

Таблица 4. Эффективность стимулируюшей терапии кломифеном

Параметр Исходно [п=30) 3 мес [п=30) р 6 мес [п=20) р

Объем яичек, мл 19 [16; 20] 19 [16; 20] 1,0 19 [16; 20] 1,0

Тестостерон, нмоль/л 16,3 [13,2; 17,3] 24,5 [23,1; 25,7] <0,001 25,1 [24,0; 26,7] 0,11

ЛГ, ЕД/мл 3,8 [3,4; 4,5] 6,1 [4,9; 6,8] <0,001 6,7 [5,2; 7,1] 0,007

ФСГ, ЕД/мл 4,6 [4,1; 5,3] 6,0 [5,6; 7,1] <0,001 6,5 [5,4; 7,2] 0,008

Ингибин В, пг/мл 58 [23; 94] 89 [66; 203] <0,001 102 [93; 207] <0,001

Количество сперматозоидов, млн/мл 10 [8; 12] 17 [14; 19] <0,001 18 [13; 24] 0,39

Подвижность А+В, % 18 [14; 19] 19 [17; 20] 0,07 20 [18; 25] 0,049

Морфологически нормальные формы, % 2 [1; 3] 4 [3; 5] 0,002 4 [3; 6] 0,53

век). Мы не отмечали побочных эффектов такой терапии, кроме нерезких тянущих болей в области яичек, на которые жаловались 3 пациента. Боли отмечались в начале лечения, купировались самостоятельно, не требовали отмены препарата и были связаны с увеличением объема яичек.

Монотерапия кломифеном оказалась более эффективной (табл. 4).

Наряду с увеличением уровня тестостерона, го-надотропинов и ингибина В такая терапия не только

увеличивала число сперматозоидов в 1 мл эякулята, но и улучшала их морфологию. При этом отмечалась тенденция к улучшению подвижности, хотя и не достигшая статистической значимости. Кломи-фен устранял олиготератозооспермию у 22 (73%) пациентов. От 2 мужчин этой группы на 3-м месяце лечения наступило зачатие. Беременность окончилась естественными родами здоровых детей женского пола. Следует отметить, что у этих пациентов в анамнезе имелись здоровые дети женского и муж-

Таблица 5. Эффективность стимулирующей терапии ХГЧ+рФСГ

Параметр Исходно («=30] 3 мес («=30] Р 6 мес («=27] Р

Объем яичек, мл 17 [15; 20] 18 [16; 21] 0,012 19 [16; 21] 1,0

Тестостерон, нмоль/л 15,0 [14,8; 16,3] 26,2 [24,5; 27,0] 0,005 25,8 [24,6; 26,5] 0,86

Ингибин В, пг/мл 52 [19; 86] 98 [71; 115] <0,001 114 [79; 141] 0,005

Количество сперматозоидов, млн/мл 9 [7; 10] 17 [13; 20] 0,005 24 [21; 27] 0,012

Подвижность А+В, % 18 [17; 26] 20 [17; 25] 0,63 21 [20; 25] 0,018

Морфологически нормальные формы, % 2 [0; 2] 4 [2; 7] 0,011 4 [4; 7] 0,06

ского пола от других партнерш. Остальные пациенты (я=20), у которых отмечалось устранение олиго-тератозооспермии, продолжили терапию кломифе-ном в прежнем режиме. В табл. 5 приведены результаты их обследования еще через 3 мес.

На фоне продолжающейся терапии кломифена цитратом было выявлено дальнейшее увеличение уровней гонадотропинов и ингибина В и тенденция к повышению уровня Т, что сопровождалось улучшением подвижности сперматозоидов без значимых дальнейших изменений их концентрации или морфологии. Тем не менее на фоне 6-месячного лечения кломифеном зачатие наступило еще от 4 пациентов. Беременности окончилась естественными родами здоровых детей. Следует отметить, что у 3 из этих пациентов в анамнезе имелись здоровые дети от других партнерш.

Из 13 пациентов, у которых была устранена олиготератозооспермия, зачатия достигнуто не было; у 4 из них в анамнезе имелись дети. Таким образом, суммарная эффективность терапии кломифеном составила 20% (6 человек) в отношении зачатия, и 63% (19 человек) в отношении устранения олиготератозооспермии. Пациентам с устраненной олиготератозооспермией, но не достигшим зачатия, было рекомендовано использование ВРТ. При терапии кломифеном нами не было выявлено побочных эффектов, однако у 3 пациентов на фоне продолжающейся терапии отмечалось ухудшение достигнутых ранее показателей. Этим пациентам была рекомендована криоконсервация эякулята и использование методов ВРТ.

Хорошие результаты лечения также отмечались при комбинированной терапии ХГЧ с рФСГ (табл. 5).

Комбинированная терапия гонадотропинами, наряду с увеличением уровня Т и ингибина В, увеличивала как число сперматозоидов в 1 мл эякулята, так и их морфологию. На подвижность сперматозоидов лечение не повлияло. Олиготератозооспермия была устранена у 70% пациентов (я=21). От 3 из них на 3-м месяце лечения наступило зачатие. Беременности окончились естественными родами здоровых детей мужского пола. В анамнезе у одного из пациентов детей не было, а у 2 — здоровые дети женского пола. Пациенты с ненаступившим зачатием продол-

жили терапию гонадотропинами в прежнем режиме и были повторно обследованы еще через 3 мес (см. табл. 5).

На фоне продолжающейся комбинированной терапии гонадотропинами от 9 мужчин наступило зачатие, закончившееся рождением здоровых детей (5 женского и 4 мужского пола); у 6 из этих мужчин в анамнезе имелись дети. Еще у 5 мужчин было отмечено устранение олиготератозооспермии, но зачатия не наступило (у 3 из них в анамнезе также имелись дети). У 4 пациентов олиготератозооспер-мия сохранялась. Таким образом, суммарная эффективность комбинированной терапии гонадотро-пинами составила 40% (12 человек) в отношении зачатия и 87% (26 человек) в отношении олиготератозооспермии. Пациентам, не достигшим зачатия, было рекомендовано использование ВРТ.

При комбинированной терапии гонадотропина-ми нами не было выявлено побочных эффектов, кроме нерезких тянущих болей в области яичек, на которые жаловались 4 пациента. Боли отмечались в начале лечения, купировались самостоятельно, не требовали отмены препаратов и были связаны с увеличением объема яичек.

Обсуждение

При использовании монотерапии ХГЧ для стимуляции сперматогенеза были получены результаты, сходные с продемонстрированными в данном исследовании. Так, L.Yang и соавт. [3] показали, что, несмотря на возможность наступления спонтанной беременности на фоне монотерапии ХГЧ, для полноценной стимуляции сперматогенеза необходима комбинированная терапия в сочетании с ФСГ [3]. М. Amirzargar и соавт. [4] нашли, что комбинированная терапия ХГЧ с ФСГ приводит к большему числу беременностей (57%), чем монотерапия ХГЧ (32%). К подобному выводу пришли и также А. Sinisi и соавт. [5], показавшие, что у пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом, получающим ХГЧ, добавление рФСГ способствует лучшей индукции сперматогенеза.

Метаанализ результатов использования антиэстрогенов для стимуляции сперматогенеза [6] показал, что эти препараты значимо повышают часто-

ту наступления беременности, увеличивают концентрацию сперматозоидов и их подвижность на фоне возрастания уровней ФСГ и Т в сыворотке при низком риске легких побочных эффектов.

Заключение

Все исследованные виды стимулирующей терапии повышают уровни Т и ингибина В в сыворотке, а также увеличивают концентрацию сперматозоидов в эякуляте. Однако в отношении устранения олиготератозооспермии и достижения спонтанного зачатия эффективны только терапия кломифена цитратом и комбинированная терапия ХГЧ с рФСГ. Длительность лечения должна составлять 3—6 мес. Комбинированная терапия гонадотропинами наиболее эффективна. Все исследованные виды стиму-

лирующей терапии являются безопасными и не приводят к развитию побочных эффектов.

Информация о финансировании и конфликте интересов

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Финансирование проведенных лабораторно-инструментальных исследований проведено при поддержке ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России.

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — Н.С. Кравцова, Р.В. Роживанов; сбор и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста — Н.С. Кравцова; редактирование рукописи — Р.В. Роживанов, Д.Г. Курбатов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Всемирная организация здравоохранения. Руководство по лабораторному исследованию эякулята человека и взаимодействия сперматозоидов с цервикальной слизью. 4-е изд. - М.; 2001. - 144 с. [Who. Rukovodstvo po laboratornomu issledovaniyu eyakulyata cheloveka i vzaimodeystviya spermato-zoidov s tservikal'noy sliz'yu. 4th edition. Moscow; 2001. 144 p. (In Russ.)].

2. Андрология. Мужское здоровье и дисфункция репродуктивной системы / Под ред. Э. Нишлага, Г.М. Бере. - М.; 2005. - 554 с. [Andrology. Man's health and reproductive system dysfunction. Ed by E. Nishlag, G.M. Bere. Moscow; 2005. 554 p. (In Russ.)].

3. Yang L, Zhang SX, Dong Q, et al. Application of hormonal treatment in hypogonadotropic hypogonadism: more than ten years experience. Int Urol Nephrol. 2012;44(2):393-399.

doi: 10.1007/s11255-011-0065-0.

4. Amirzargar MA, Eavangi M, Basin A, et al. Comparison of recombinant human follicle stimulating hormone (RHFSH), human chorionic gonadotropin (HCG) and human menopausal gonadotropin (HMG) on semen parameters after varicocelectomy: a randomized clinical trial. Iran J ReprodMed. 2012;10(5):441-452. PMC4169682.

5. Sinisi AA, Esposito D, Bellastella G, et al. Efficacy of recombinant human follicle stimulating hormone at low doses in inducing spermatogenesis and fertility in hypogonadotropic hypogonad-ism. J Endocrinol Invest. 2010;33(9):618-623.

doi: 10.1007/bf03346659.

6. Chua ME, Escusa KG, Luna S, et al. Revisiting oestrogen antagonists (clomiphene or tamoxifen) as medical empiric therapy for idiopathic male infertility: a meta-analysis. Andrology. 2013;1(5):749-757.

doi: 10.1111/j.2047-2927.2013.00107.x.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.