Современные технологии в лечении и профилактике антибиотик-ассоциированной диареи у детей Текст научной статьи по специальности «Ветеринарные науки»

В помощь врачу

146

А.Н.Сурков

Научный центр здоровья детей РАМН, Москва

Современные технологии в лечении и профилактике антибиотик-ассоциированной диареи у детей

Контактная информация:

Сурков Андрей Николаевич, кандидат медицинских наук, врач-гастроэнтеролог отделения восстановительного лечения детей с болезнями органов пищеварительной системы НИИ Профилактической педиатрии и восстановительного лечения НЦЗД РАМН Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел.: (499) 134-02-76 Статья поступила: 24.08.2011 г., принята к печати: 11.10.2011 г.

Широко распространенным состоянием у детей с различной соматической патологией является нарушение состава микрофлоры кишечника. Одна из наиболее частых причин развития дисбиоза — антибиотикотерапия. Основная масса антимикробных препаратов негативно влияет на микрофлору желудочно-кишечного тракта, приводит к развитию синдрома диспепсии и так называемой антибиотик-ассоциированной диарее. Кишечный дисбиоз отрицательно влияет на постоянство внутренней среды организма, вызывая значительные сдвиги в состоянии различных систем и органов. Поэтому весьма важной в педиатрической практике становится коррекция и профилактика дисбактериоза кишечника на фоне антибиотикотерапии. В статье представлены основные сведения об эпидемиологии, патогенезе, формах, клинической картине, диагностике и лечении антибиотик-ассоциированной диареи у детей.

Ключевые слова: индигенная микрофлора кишечника, антибиотик-ассоциированная диарея, лечение, профилактика, экоантибиотики, дети.

Антибактериальные средства (АС) чрезвычайно широко используются в лечении большого спектра заболеваний у детей. Однако, как известно, полностью безопасных лекарственных препаратов не существует, что в полной мере относится и к современным АС, для которых характерны нежелательные явления, неотделимые от их лечебного действия (рис. 1). В первую очередь, побочный эффект антибиотиков заключается в отрицательном влиянии на микроэкологию организма человека, приводящим к дисбиозу [1]. В таких ситуациях у пациентов может развиваться синдром желудочной диспепсии (тошнота и рвота), но наиболее часто антибиотик-ассоциированная диарея (ААД). Эта острая

форма диареи возникает как на фоне начала антибактериальной терапии, так и на протяжении 4 нед после отмены АС, и характеризуется тремя или более эпизодами жидкого стула в течение двух или более последовательных дней [2].

Среди причин развития ААД доминируют производные пенициллина и цефалоспорины, что обусловлено их широким применением в педиатрической практике. Расстройства желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) на фоне использования цефалоспоринов 1 и 2-й генерации или макролидов возникают примерно в 5% случаев, а для амоксициллина и амоксициллина клавуланата эта цифра превышает 20%. Это обусловлено высокой

A.N. Surkov

Scientific Research Center of Children's Health RAMS, Moscow

Modern technologies of treatment and prophylaxis of antibiotic-associated diarrhea in children

Intestinal microflora derangement is quite common among children with various somatic abnormalities. Jne of the most common reasons for disbacteriosis development — antibiotic therapy. The vast majority of antibiotics affects gastrointestinal microflora that leads to dyspeptic syndrome development and so-called antibiotic-associated diarrhea. Intestinal disbacteriosis affects homeostasis, leading to considerable shifts in the state of different systems and organs. That’s why correction and prophylaxis of intestinal disbacteriosis against the background of antibiotic treatment is quite important for a pediatrician. This article contains main information upon epidemiology, pathogenesis, clinical forms and clinical presentation, diagnostics and treatment of antibiotic-associated diarrhea among children.

Key words: indigenous intestinal microflora, antibiotic-associated diarrhea, treatment, prophylaxis, ecoantibiotics, children.

активностью последних против энтерококков и аэробов, то есть представителей нормальной микрофлоры кишечника. Доказано также, что ААД чаще всего наблюдается у новорожденных и детей до 5 лет, что связано с процессом становления кишечной микрофлоры [2-4]. Кишечный биоценоз — основная составляющая барьера, защищающего от энтерального проникновения чужеродных агентов, в первую очередь болезнетворных микробов и токсинов. Заселение различными микроорганизмами основных экологических ниш новорожденного ребенка начинается с момента прохождения его через родовые пути матери. В дальнейшем микробный пейзаж ЖКТ ребенка находится в прямой зависимости от вскармливания [5]. Основу нормальной флоры человека составляют облигатно-анаэробные бактерии, среди которых большая часть — грамположительные, не образующие споры, микроорганизмы: род Bifidobacterium, род Lactobacillus, род Eubacterium, род Propionibacterium, Lachnospira multiparus. К облигатным обитателям кишечника здорового человека также относятся фекальные энтерококки и Escherichia coli. Факультативная флора представлена бактероидами, пептококками, стафилококками, стрептококками, бациллами, дрожжами и дрожжеподобными грибами, клебсиеллами, протеями, цитробактерами и энтеробактерами [6].

Среди важнейших функций индигенной микрофлоры, в первую очередь, следует говорить об ее участии в формировании колонизационной резистентности, которая, в частности, обеспечивается путем конкуренции с экзогенными бактериями за рецепторы связывания и факторы питания. Бактериостатическое действие оказывают низкомолекулярные метаболиты сахаролитической микрофлоры — короткоцепочечные жирные кислоты (КЖК), а именно: пропионовая, масляная, уксусная, муравьиная, молочная и др., которые относятся к биологически активным соединениям, обладающим выраженным антимикробным эффектом, и являются регуляторами водного, электролитного и кислотно-основного балансов, углеводного и липидного метаболизма в печени и других тканях [4-6]. Они способны ингибировать рост сальмонелл, дизентерийных шигелл, многих грибов. При этом бактериостатический эффект не влияет на инди-генную флору [7, 8]. Нормальная флора кишечника стимулирует его перистальтику, опорожнение желудка, сокращает транзиторное время для пищи. Большое значение придается индигенной флоре в процессах пищеварения и обмена веществ. Кишечные бактерии усиливают гидролиз белков, сбраживают углеводы, омыляют жиры, обладают амилазной и казеинолитической активностью, участвуют в метаболизме желчных кислот, холестерина и ксенобиотиков окружающей среды. Микробиота пищеварительного тракта играет существенную роль в регуляции сорбции и экскреции различных ионов и катионов (Na, K, Ca, Mg, Zn, Fe, Cu, Mn и др.). Индигенная микрофлора синтезирует многие витамины, необходимые для макроорганизма (В±, В2, В6, В12, С, никотиновую, фолиевую кислоты и биотин). Бактерии, обитающие в толстом кишечнике, участвуют в реализации иммуногенных защитных механизмов. Их иммуномодулирующий эффект обусловлен влиянием на дифференцировку Т супрессоров в пейеровых бляшках, а также стимуляцией локального иммунитета путем усиления секреции иммуноглобулина A [8-11].

Рис. 1. Фармакокинетика обычного антибактериального препарата

Абсорбируемая

Существует и негативное влияние индигенной микрофлоры на состояние макроорганизма, возникающее при нарушении равновесия между анаэробной и аэробной флорой с преобладанием колонизации последней в различных отделах ЖКТ. В результате развиваются функциональные расстройства пищеварительной системы различной продолжительности, часто сопровождаемые сенсибилизацией организма с клиническими проявлениями аллергии [8]. Другим вариантом неблагоприятного влияния индигенной микрофлоры кишечника считаются состояния, при которых процесс колонизации слизистой оболочки кишечника условно-патогенными бактериями приводит к развитию генерализованного инфекционного процесса. Одна из причин усиленного роста условнопатогенной флоры в пищеварительном тракте — применение антибиотиков (рис. 2, 3). Это отражается на метаболизме углеводов, нарушает образование молочной кислоты и короткоцепочечных монокарбоновых жирных кислот, что приводит к развитию осмотической диареи с потерей больших объемов жидкости. При этом

Рис. 2. Результат работы обычного антибактериального препарата в органах-мишенях

Патогенные бактерии

Антибиотик оказывает

противомикробное

действие

Антибиотик повреждает нормальную микрофлору кишечника

147

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2011/ ТОМ 10/ № 5

В помощь врачу

148

нарушается энтерогепатическая рециркуляция холевой и дезоксихолевой желчных кислот, что усугубляет диарею вследствие стимуляции секреции хлоридов и воды (секреторная диарея) [2, 3].

Современная классификация дисбактериоза выглядит следующим образом:

I степень — снижение количества бифидо- и лактобактерий, кишечной палочки на 1-2 порядка;

II степень — увеличение количества условно-патогенной микрофлоры до 105-107 КОЕ/мл на фоне снижения бифидо- и лактобактерий на 3-4 порядка;

III степень — уменьшение количества бифидо- и лактобактерий до 105-106 КОЕ/мл, условно-патогенная флора приобретает выраженные агрессивные свойства, в большом количестве обнаруживаются грибы, протей, клебсиеллы, энтеробактерии, стафилококки [12]. Выделяют несколько форм ААД, различающихся по клиническим проявлениям, тяжести течения, подходам к терапии и прогнозу:

• антибиотик-ассоциированный колит (ААК), который характеризуется наличием диареи до 3 раз в сут и более, схваткообразных болей в животе (кишечные колики), симптомов общей интоксикации, лейкоцитозом;

• псевдомембранозный колит (ПК), имеющий более выраженные проявления: стул учащается до 10-20 раз в сут и становится водянистым, возникает лихорадка, дегидратация, нарастает выраженность абдоминального болевого синдрома, количество лейкоцитов в периферической крови увеличивается до 15х10э/л и более. К осложнениям ПК относят гиповолемиче-ский шок, токсический мегаколон, гипоальбумине-мию и отеки вплоть до анасарки. Значительно реже встречаются перфорация толстой кишки, кишечное кровотечение, перитонит и сепсис;

• сегментарный геморрагический колит, напоминающий в зависимости от клинических проявлений ААК либо ПК;

• собственно ААД, когда при наличии диареи отсутствуют боли в животе, интоксикация и дегидратация;

• легкое течение ААД — умеренное недомогание, кишечный дискомфорт, проявляющийся незначительной и кратковременной диареей, метеоризмом и др. [2, 3].

Причины ААД разнообразны, однако наибольшее значение придается Clostridium difficile (C. difficile) — облигатной аэробной грамположительной спорообразующей бактерии, обладающей устойчивостью к большинству АС [12]. Популяция C. difficile в составе нормальной микрофлоры кишечника не должна превышать 0,001-0,01%, но в случае приема антибиотиков, которые угнетают рост штаммов кишечной флоры, в норме подавляющих жизнедеятельность C. difficile, она возрастает до 15-40% [2, 13]. Патологическое действие этого микроорганизма обусловлено продукцией в просвете кишечника различных патологических веществ: энтеротоксина (токсин А), цитоксина (токсин Б) и белка, угнетающего перистальтику кишечника. Их действие на слизистую оболочку кишечника пациента приводит к развитию воспалительных изменений и чрезмерной стимуляции апоптоза клеток. Энтеротоксин обладает просекреторным и провос-палительным эффектом, вызывая секрецию жидкости в просвет кишки и, как следствие, диарею. Цитоксин, имея выраженное цитотоксическое действие, подавляет синтез белка в клетках тонкого и толстого кишечника и повреждает мембраны энтеро- и колоноцитов. В свою очередь, это обусловливает переход ионов калия из клеток во внеклеточное пространство с последующим развитием электролитных нарушений [3]. Известно, что помимо C. difficile, возникновение ААД может быть связано и с другими микроорганизмами: Clostridium perfringens (тип А), Staphylococcus aureus, Salmonella spp., Klebsiella oxytoca, грибы рода Candida.

Наряду с инфекционными причинами развития ААД следует учитывать побочные действия самих АС, патологически влияющих на моторику и функцию ЖКТ. Так, например, входящая в состав некоторых антибиотиков пенициллинового ряда клавулановая кислота и ее метаболиты усиливают перистальтическую активность тонкого кишечника (гиперкинетический характер диареи). Также усиление моторики толстой кишки вызывают макролиды. При назначении АС из группы цефалоспо-ринов развитие диареи связано с их неполным всасыванием из просвета кишечника (гиперосмолярный тип диареи). Энтеротоксическое действие оказывают тетра-циклины.

Профилактика и коррекция ААД — достаточно трудная задача. Основным принципом терапии идиопатической ААД является отмена АС. Необходимы мероприятия, направленные на устранение дегидратации и коррекцию нарушений электролитного обмена. Для патогенетической терапии ААД используют энтеросорбенты (Диосмектит, Энтеросгель, препараты лигнина и др.). При лечении ААД, связанной с C. difficile, эффективны ванкомицин в дозе 40-60 мг/кг в сут, рифаксимин в дозе 20 мг/кг в сут, метронидазол в дозе 20 мг/кг в сут курсом 7-14 дней [3]. Современные приемы сохранения и коррекции микробной экологии при ААД включают: назначение про- и пребиотиков, аутопробиотиков, сорбентов цито-мукопротекторов, метаболитов бактерий-симбионтов и продуктов функционального питания на основе молоч-

Вагинальный кандидоз

Аноректальный кандидоз

Эндогенная интоксикация

Clostridium difficile — ассоциированная диарея (CDAD)

Снижение иммунитета

Воспалительные процессы, псевдомембранозный колит и др.

Аллергические реакции

ЗКОа нтибио тики

ПЕРВЫЕ АНТИБИОТИКИ, СОХРАНЯЮЩИЕ МИКРОБИОЦЕНОЗ

О запатентованы более, чем в 30 странах мира О выпускаются на ОМР-сертифицированном предприятии О производятся из европейского сырья

ОРИГИНАЛЬНЫЙ СОСТАВ

ЗКОантибиотика":

АНТИБИОТИК в стандарной дозировке

самый эффективный ПРЕБИОТИК в инновационной форме - лактулоза ангидро

ЗКОантибиотики!■

биоэквивалентны обычным антибиотикам по противомикробной активности сохраняют баланс кишечной микрофлоры в процессе лечения

препятствуют развитию антибиотик-ассоциированной диареи (ААО) и с.сШюПе-ассоциированной диареи (СОАО) поддерживают иммунный статус не вызывают кандидозов

обладают лучшей терапевтической переносимостью, чем обычные антибиотики

умууу. ecoantibiotic.ru

В помощь врачу

150

нокислых бактерий, применение микроэкологической инженерии [14].

В последние годы одним из наиболее изученных и в определенной степени практически реализованным направлением в коррекции дисбактериозов кишечника, и в частности ААД, является применение биологических бактерийных препаратов на основе микроорганизмов — представителей нормальной микрофлоры человека, так называемых пробиотиков. Пробиотики — это живые организмы и/или вещества микробного или иного происхождения, оказывающие при естественном способе введения благоприятные эффекты на физиологические функции, биохимические и поведенческие реакции организма хозяина через оптимизацию его микробиологического статуса. В России наиболее популярными и изученными являются пробиотики, изготовленные на основе следующих видов микроорганизмов: Bifidobacterium adolescentis, B. bifidum, B. breve, B. infantis,

B. longum, Enterococcus faecalis, E. faecium, Escherichia coli, Lactobacillus acidophilus, L. casei, L. rhamnosus, L. plantarum, Saccharomyces boulardii и др. Пробиотики могут содержать как представителей только одного вида бактерий (монопробиотики), так и ассоциацию штаммов нескольких видов микроорганизмов (ассоциированные или поликомпонентные пробиотики) [6, 15, 16]. Эффективность пробиотиков доказана во многих клинических исследованиях [17-19].

Однако, несмотря на то, что среди педиатров укрепилось мнение о безопасности приема пробиотиков, в последние годы стали известны их побочные действия:

• возможность возникновения инфекционных процессов, обусловленных штаммами, входящими в состав пробиотиков;

• чрезмерная иммуностимуляция лимфатического аппарата кишечника;

• формирование новых клонов бактериальных штаммов за счет передачи генов, ответственных за экспрессию факторов патогенности [3].

Вероятность развития инфекционных процессов, вызванных штаммами индигенной флоры, велика в случаях врожденной колонизационной резистентности к ним. У детей с лактазной недостаточностью возможны также нежелательные явления, связанные с тем, что сахаролитиче-ской средой для жизнедеятельности входящих в состав пробиотиков штаммов микроорганизмов является лактоза — постоянная составляющая всех пробиотических лекарственных средств. В связи с этим приоритетное использование пробиотиков для коррекции микроэкологии кишечника у детей оправдано только в случаях значительного или полного подавления бифидо- и лактофлоры [3].

В последнее время большое внимание при коррекции микрофлоры кишечника уделяется пребиотикам, основная функция которых — селективность действия на инди-генную микрофлору без усиления роста и размножения токсигенпродуцирующих клостридий, токсигенных штаммов кишечной палочки и бактероидов.

К пребиотикам относятся неперевариваемые ингредиенты пищи, которые не подвергаются гидролизу пищеварительными ферментами человека, не абсорбируются в верхних отделах пищеварительного тракта и являются селективным субстратом для избирательной стимуляции роста и/или метаболической актив-

ности одной или нескольких групп бактерий (в частности, на бифидо- и лактобактерии), заселяющих толстый кишечник. Пребиотики — низкомолекулярные углеводы. К ним относятся фруктозоолигосахариды, инулин, галактоолигосахариды, лактулоза, лактитол. Они содержатся в больших количествах в молочных продуктах, кукурузных хлопьях, крупах, хлебе, репчатом луке, полевом цикории, чесноке, фасоли, горохе, артишоках, бананах и других продуктах. В настоящее время существуют лекарственные средства, относящиеся к пре-биотикам [2, 3].

Одним из наиболее эффективных пребиотиков является лактулоза. Химическая структура и способ синтеза лакту-лозы впервые были описаны E. Montgomery и C. Hadson в 1929 г., а бифидогенные свойства этого соединения описал F. Petuely в 1957 г. Лактулоза представляет собой дисахарид, состоящий из галактозы и фруктозы (4-0-р^-галактопиранозил^-фруктоза). В естественных условиях лактулоза в небольших количествах может образовываться из лактозы при нагревании молока до температур выше 100°С. Для промышленного получения лактулозы разработаны специальные способы ее синтеза [20]. Пребиотический эффект этого соединения был доказан в многочисленных исследованиях. Так, было продемонстрировано, что микрофлора способна эффективно метаболизировать лактулозу до короткоцепочечных жирных кислот, которые в свою очередь утилизируются колоноцитами. Повышение содержания короткоцепочечных жирных кислот нормализует трофику эпителия толстой кишки, улучшает ее микроциркуляцию, обеспечивая эффективную моторику, всасывание воды, магния и кальция. Постепенно, по мере приема лактулозы, метаболическая активность микрофлоры кишечника возрастает, и увеличивается ее способность метаболизировать более высокие дозы лактулозы, вплоть до 15-20 мл. Таким образом, одномоментный прием пребиотической дозы лактулозы (до 6 г) не приводит к изменению частоты стула, а наоборот, способен оказывать антидиарейное действие, которое в данном случае реализуется через те же механизмы, что и действие пробиотиков: рост сахаролитической микрофлоры приводит к конкурентному торможению роста протеолитической микрофлоры, что снижает продукцию энтеро- и цитотоксинов. Последние также разрушаются протеазами, синтезируемыми сахаролитической микрофлорой кишечника. Образующиеся в результате этого КЦЖК снижают рН в просвете кишечника, что способствует снижению концентрации вторичных желчных кислот и их солей. Кроме того, КЦЖК утилизируются макроорганизмом, что сопровождается абсорбцией воды из просвета кишки и уменьшением толстокишечного содержимого. Снижение рН в просвете толстой кишки не только повышает колонизационную резистентность всего микробного сообщества, но и способствует ионизации аммиака и его выведению в виде ионов аммония. Также было установлено, что прием лактулозы снижает популяцию Clostridium spp. Безопасность лактулозы определяет ее применение даже у недоношенных детей, доказанное в клинических испытаниях [20].

Таким образом, низкие дозы лактулозы обеспечивают нормализацию кишечной микрофлоры без послабляющего эффекта, что позволяет использовать препараты

на ее основе в качестве патогенетического средства для коррекции кишечного дисбактериоза [20].

Одним из перспективных направлений в лечении различных бактериальных инфекций может стать применение экоантибиотиков — антибактериальных препаратов комбинированного состава, которые появятся на российском фармацевтическом рынке в конце 2011 г. Инновационность этих лекарственных средств заключается в комбинации в одной лекарственной форме стандартной дозировки обычного антибиотика и пребиотика лактулозы. По противомикробной активности препараты нового класса биоэквивалентны обычным антибиотикам, а по профилю безопасности — значительно превосходят их. Для производства экоантибиотиков используется лак-тулоза в особой форме — ангидро, которая принципиально отличается от обычной лактулозы, входящей в состав других лекарственных препаратов, высочайшей степенью очистки. Так, если в обычной лактулозе может содержаться до 35% примесей, то в лактулозе ангидро — только 1-3%. Доза последней в составе каждого экоантибиотика тщательно подобрана и обеспечивает нивелирование побочных эффектов конкретной дозировки антибактериальной составляющей препарата на кишечную нормофлору. Лактулоза ангидро не взаимодействует с молекулой антибиотика в составе экоантибиотика, не изменяет его химическую структуру и не влияет на его фармакокинетику и клиническую эффективность (каждый экоантибиотик имеет заключение о биоэквивалентности оригинальному представителю класса антибиотиков по противомикробной активности). Лактулоза ангидро не влияет на моторику кишечника и возникновение связанных с этим нежелательных явлений, так как используется в составе экоантибиотиков в пребиотических дозах (рис. 4, 5). Таким образом, экоантибиотики сохраняют баланс кишечной микрофлоры в процессе лечения, препятствуют развитию антибиотик-ассоциированной диареи и, соответственно, обладают лучшей терапевтической переносимостью, чем обычные антибиотики.

Абсорбируемая часть антибиотика

Прием экоантибиотика

внутрь:

Печень

(желчь)

Системный

кровоток

Очаг инфекции: антибиотик оказывает бактерицидное (бактериостатическое) действие на патогенную микрофлору

Кишечник: антибиотик угнетает нормальную микрофлору кишечника, НО:

лактулоза ангидро

стимулирует рост кишечной нормофлоры и компенсирует

негативное влияние антибиотика

Неабсорбируемая часть антибиотика

Рис. Б. Результат работы экоантибиотика в органах-мишенях

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Богданов М. Б., Черненькая Т. В. Алгоритмы и организация антибиотикотерапии. Руководство для врачей. — М.: Издательский дом «Видар-М», 2004. — 223 с.

2. Детская гастроэнтерология: руководство для врачей / под ред. Н. П. Шабалова. — М.: МЕДпресс-информ, 2011. — 736 с.

3. Болезни кишечника у детей / под общей ред. А. М. Запруд-нова. — М.: Анахарсис, 2009. — 280 с.

4. Максимов В. А., Далидович К. К., Чернышев А. Л., Мельников В. Л.

Диагностические тесты при заболеваниях органов пищеварения. — Пенза: Информационно-издательский ПГУ, 2005. — 228 с.

5. Мухина Ю. Г. Диагностика и коррекция дисбактериоза у детей // Русский медицинский журнал. — 1999; 7 (11 № 93): 487-494.

6. Урсова Н. И., Римарчук Г. В., Щеплягина Л. А., Савицкая К. И. Современные методы коррекции дисбиоза кишечника у детей. Учебное пособие. — М.: МОнИКИ, 2000. — 48 с.

7. Казначеева Л. Ф., Ишкова Н. С., Казначеев К. С., Молокеев А. В. Методы коррекции дисбиотических нарушений кишечника у детей / под ред. Л. Ф. Казначеевой. — Новосибирск, 2006. — 48 с.

8. Урсова Н. И. Нарушения микрофлоры и дисфункции билиарного тракта у детей / под ред. Г. В. Римарчук. — М., 2005. — 218 с.

9. Шендеров Б. А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. Т. 1. — М.: Грантъ, 1998. — 288 с.

10. Salminen S., Isolauri E., Onela T. Gut flora in normal and disorders states // Chemotherapy. — 1995; 41 (Suppl. 1): 5-15.

11. Yaeshima T. Benefits of bifidobacteria to human health // Bulletin of the IDF. — 1996; 313: 36-42.

12. Авдеева Т. Г., Рябухин Ю. В., Парменова Л. П. и др. Детская гастроэнтерология: руководство. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 192 с.

13. McFarland L. V. Meta-analysis of probiotics for the prevention of antibiotic associated diarrhea and the treatment of Clostridium difficile disease // Am. J. Gastroenterol. — 2006; 101 (4): 812-822.

14. Микрофлора пищеварительного тракта / под ред. А. И. Хав-кина. — М.: Фонд социальной педиатрии, 2006. — 416 с.

15. Bergogne-Berezin E. Treatment and prevention of antibiotic associated diarrhea // Int. J. Antimicrob. Agents. — 2000; 16 (4): 521-526.

16. Doron S. I., Hibberd P L., Gorbach S. L. Probiotics for prevention of antibiotic-associated diarrhea // J. Clin. Gastroenterol. — 2008; 42 (Suppl. 2): 58-63.

17. Johnston B. C., Supina A. L., Vohra S. Probiotics for pediatric antibiotic-associated diarrhea: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials // CMAJ. — 2006; 175 (4): 377-383.

18. Szajewska H., Ruszczynski M., Radzikowski A. Probiotics in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children: a metaanalysis of randomized controlled trials // J. Pediatr. — 2006; 149 (3): 367-372.

19. Kale-Pradhan P. B., Jassal H. K., Wilhelm S. M. Role of Lactobacillus in the prevention of antibiotic-associated diarrhea: a metaanalysis // Pharmacotherapy. — 2010; 30 (2): 119-126.

20. Бельмер С. В., Гасилина Т. В., Хавкин А. И., Эйберман А. С. Функциональные нарушения органов пищеварения у детей. Рекомендации и комментарии. — М., 2006. — 44 с.

Патогенные бактерии

Нормальная

микрофлора

кишечника

Лактулоза

ангидро

стимулирует рост кишечной нормофлоры

Антибиотик оказывает

противомикробное

действие

Антибиотик

повреждает

нормальную

микрофлору

кишечника

151

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2011/ ТОМ 10/ № 5