CC BY
39
о
X X
5
X
изучая аллельное разнообразие гена, связанное с изменением активности или функциональности кодируемого белка, необходимо принимать во внимание условия питания, физическую активность, прием лекарственных препаратов и предрасположенность к другим заболеваниям.
Summary
Obesity arises from perturbations of the balance between food intake and energy expenditure regulated by peripheral signals coming into the brain. Many genes are involved in the regulation of energy balance, appetite, lipid metabolism, and adipogenesis. This small review describes the contribution of genetic factors to the development of obesity.
Литература
1. The challenge of obesity In the WHO European Region and strategies for response. Summary. - Copenhagen, WHO Regional Office for Europe, 2007. http://www.euro.who. int/eprise/main/who/InformationSources/Publications/
Cata logu e/200702 2 0_1, accessed 5 March 2007.
2. Lobstein T., Baur L., Uauy R. Obesity in children and young people: a crisis in public health // Obesity Reviews, 2004. Vol. 5 (Suppl. 1). P. 4-104.
3. Must A. [et al.]. Reference data for obesity: 85th and 95th percentiles of body mass index (wt/ht2) and triceps skinfold thickness - a correction // American Journal of Clinical Nutrition, 1991. Vol. 53, №4. P. 839-846.
4. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO Consultation. - Geneva, World Health Organization, 2000. http://whqlibdoc.who.int/trs/WHO_ TRS_894.pdf, accessed 19 March 2007.
5. Bell C.G., Walley A.J., Froguel P. The Genetics of Human Obesity // Nature Reviews Genetics, 2005. Vol. 6. P. 221-234.
6. Farooqi I.S., O'Ra hilly S. New advances in the genetics of early onset obesity // International Journal of Obesity, 2005. Vol. 29. P. 1149-1152.
7. Rankinen T., Zuberi A., Chagnon Y.C., Weisnagel S.J. [et al.]. The human obesity gene map: the 2005 update // Obesity, 2006. Vol. 14, №4. P. 529-644.
8. Bouchard C. Genetics of obesity in humans: current issues. In: Chardwick D.J., Cardew G.C., eds. The origins and consequences of obesity. - Chichester, Wiley, 1996. P. 108-117.
9. Maes H.H., Neale M.C., Eaves L.J. Genetic and environmental factors in relative body weight and human adiposity // Behavior Genetics, 1997. Vol. 27. P. 325-351.
10. Basic M., Butorac A., Landeka Jurcevic I., Bacun-Druzina V. Obesity genome and environment interaction // Arh Hig Rada Toksikol, 2012. Vol. 63. P. 395-405.
11. Bray M.S. Implications of Gene-Behavior Interactions: Prevention and Intervention for Obesity // Obesity (Silver Spring), 2008. Vol. 16, №3. Р. 72-78.
12. Frayling T.M., Timpson N.J., Weedon M.N., Zeggini E. [et al.]. A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity // Science, 2007. Vol. 316. P. 889-894.
13. Andreasen C.H., Andersen G. Gene-environment interactions and obesity - Further aspects of genomewide association studies // Nutrition, 2009. Vol. 25. P. 998-1003.
нологии
диагностике детского ожирения
УДК 616-053.2-056.52-07
Анжелика Солнцева,
доцент 1-й кафедры
детских болезней
Белорусского
государственного
медицинского
университета,
кандидат
медицинских наук, доцент
Медицинская и социально-экономическая значимость проблемы детского ожирения обусловлена высокой распространенностью избыточной массы тела в популяции и доказанным риском развития осложненных форм заболевания, включая нарушение углеводного обмена и инсулинорезистентность, дислипидемию, изменения в системе гомеостаза, ранние кардиоваскулярные нарушения.
Всемирная организация здравоохранения рекомендует оценивать избыточную массу тела и ожирение с помощью индекса массы тела (ИМТ). Интерпретация его значений у детей, в отличие от взрослых, имеет возрастные и гендерные особенности. Термин «ожирение» используется при показателях ИМТ ребенка, превышающих 95-ю перцентиль для данного возраста и пола. Величины индекса, соответствующие интервалу от 85-й до 95-й перцентили, указывают на наличие избыточной массы тела или риска развития ожирения. В нашей стране разработаны и внедрены в клиническую практику национальные
популяционные референтные таблицы, учитывающие возраст и пол ребенка [1].
У детей значения ИМТ снижаются с 2 до 5-6 лет и повышаются в школьном возрасте. Эта закономерность отражает уменьшение подкожного жира и жирового депо у дошкольников. У-образная кривая индекса называется скачком ожирения. Ранний скачок ИМТ у детей рассматривается как достоверный прогностический маркер будущего ожирения [2].
Несмотря на доказанную тесную взаимосвязь ИМТ и общего количества жира, данный индекс не является точным показателем соотношения жировой и тощей
массы в организме. Определение ИМТ также не позволяет разграничить количественное содержание общей и свободной жировой массы. При обследовании 2286 детей дошкольного возраста установлена низкая чувствительность ИМТ в сравнении с данными оценки состава тела методом биоэлектрического импендансного анализа. Коэффициент корреляции варьировал: при избыточной массе тела у мальчиков - 0,54 и девочек - 0,63; при ожирении -0,25 и 0,30 [3]. Показатели чувствительности ИМТ у детей с ожирением соответствовали 0,60-0,78 для девочек и 0,71-0,82 для мальчиков; специфичности - 93-94% и 93-95%. Подобные результаты получены и в исследованиях других авторов. Выявлена низкая чувствительность ИМТ (0,60 для девочек и 0,36 для мальчиков [4], 0,64 для обоих полов [5]) при его высокой специфичности (98%). Представленные данные показывают, что ИМТ используется в качестве скринингового показателя преимущественно у детей с ожирением и ограниченно - у пациентов с избыточной массой тела или имеющих риск ожирения (дети с увеличенной жировой, но нормальной (ИМТ < 85-й перцентили) массой тела).
Повышение значений ИМТ может быть связано не только с увеличением количества жировой, но и с ростом мышечной и костной массы, что отмечается при активном занятии спортом в подростковом возрасте. Для определения индивидуального риска развития осложненных форм ожирения у детей принципиальное значение имеет характер распределения жировой массы.
Измерение окружности талии (ОТ) относится к простым методам выявления центрального, или абдоминального, типа ожирения, который является более значимым маркером развития дислипидемии или инсулинорезистентности по сравнению с общим количеством жирового депо. Доказана диагностическая значимость критериев ИМТ и ОТ у детей 5-18 лет с ожирением, которые имели от 3 до 6
Метод Область исследования Точность Удобство Стоимость
Двойная энергетическая рентгеновская абсорбциометрия Жировое депо, свободная жировая масса, тощая масса Очень высокая Высокое Умеренная
Биоэлектрический импенданс Общее содержание воды, свободная жировая и мышечная масса Высокая Очень высокое Низкая
Компьютерная томография Различная Очень высокая Высокое Высокая
Магнитно-ядерная томография Различная Очень высокая Среднее Очень высокая
факторов метаболического риска (снижение уровня липопротеинов высокой плотности, повышение уровня липопротеинов низкой плотности или триглицеридов,
35
30
1 25 х
| 20
*
<и 15
гипергликемию, гиперинсулине-мию или артериальную гипер-тензию) [6]. Чувствительность и специфичность в данном исследовании для ИМТ > 85-й перцентили
10 5 0
35 30 25 20 15 10 5 0
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
50 40 30 20 10
Т 1
Т 2-3
Стадия пубертата
Т 1
Т 2-3
Стадия пубертата
Т 1
Девочки
Т - ■ т
*--- 9
*
1 х
1 х
Т 1 Т 2-3 Т 4-5
Стадия пубертата
Мальчики
Т 4-5
^ Девочки
¿е.
_ и-
* *
х Т т
--- 1 1
Т 4-5
Мальчики
# *-т-
- ч--- ---——,_
Ж---*
-=-•-
Т 2-3
Стадия пубертата
Контроль
Т 4-5
' Ожирение
Таблица 1. Сравнение методов изучения состава тела
Рис. 1. Показатели адипонектина (нг/мл) у пациентов с ожирением и в контрольной группе
в зависимости от стадии пубертата
* Р < 0,05 в сравнении со стадией пубертата Т 1 поТаннеру
Рис. 2. Показатели лептина (нг/мл) у пациентов с ожирением и в контрольной группе
в зависимости от стадии пубертата
* Р < 0,05 в сравнении со стадией пубертата Т 1 по Таннеру,
# Р < 0,05 в сравнении со стадией пубертата Т 2-3 по Таннеру
о х
X
5
X
60
0
Рис. 3. Карта генов ожирения и кар-диоваскулярных заболеваний
составила 69 и 76% соответственно; для ИМТ > 95-й перцентили - 49 и 90%. Подтверждена взаимосвязь ОТ с абдоминальным распределением жирового депо [7]. Нормализация показателей окружности талии после снижения массы тела у детей с ожирением приводила к уменьшению кардиоваскулярных факторов риска. Определение ОТ -неинвазивный дешевый метод скрининга составляющих метаболического синдрома (инсулино-резистентности, дислипидемии и артериальной гипертензии) при детском ожирении.
Сравнительная оценка современных инструментальных методов определения избыточной массы тела и ожирения представлена в табл. 1.
Сейчас в качестве точного метода измерения количества общей и свободной жировой массы, тощей массы, выявления индивидуальной степени риска метаболических и кардиоваскулярных осложнений у детей предлагается использовать современную методику оценки состава тела.
Опубликованы работы, которые установили связь массы тела в неонатальный период и состава тела, компоненты которого
были определены у подростков с ожирением с помощью двойной энергетической рентгеновской аб-сорбциометрии. В крупном попу-ляционном иследовании показана ассоциация между повышенными значениями коэффициента гармоничности (пондерального индекса) при рождении и увеличением содержания жировой и тощей массы у детей 9-10 лет [8]. Японскими учеными отмечена положительная взаимосвязь значений ИМТ у детей 3 лет с показателями состава тела 11-летних школьников [9]. Выявлена положительная корреляция между прибавкой массы тела в первые 6 месяцев жизни и количеством общей и свободной жировой массы в старшем возрасте [10]: новорожденные с выраженным скачком массы, став взрослыми, имеют большее количество жировой массы по сравнению с их сверстниками, у которых не было значительного увеличения роста или массы. Гипотеза раннего программирования состава тела подтверждает возможный механизм взаимосвязи ИМТ в раннем детстве и состава тела в старшем возрасте. Согласно ей, гормональное программирование, индуцируемое
о
X X
5
X
«ранним пищевым опытом» (вскармливанием) и ростовым скачком, влияет на метаболизм и скорость роста [11].
Современная концепция генеза ожирения рассматривает жировую ткань как гормонально активный орган, вырабатывающий ряд хемокинов, цитокинов и пептидов, которые являются связующим звеном между ожирением и сопутствующими метаболическими нарушениями. Это в первую очередь лептин и адипонектин. Лептин - важный компонент в цепи долговременной регуляции массы тела. Его уровень пропорционален количеству жировой массы ребенка и связан с типом ее распределения: экспрессия лептина более выражена в подкожном депо, что связано с различием адренерги-ческих рецепторных профилей жировых клеток. Концентрация адипонектина при ожирении, наоборот, парадоксально снижена. Нарушение экспрессии или секреции лептина лежит в основе патогенеза кардиоваскулярной патологии и сахарного диабета 2 типа на фоне избыточной массы тела у взрослых. Показатели адипонектина у детей с ожирением снижены в сравнении с их сверстниками с нормальной массой тела (Р < 0,01) [12]. У детей с ожирением установлена корреляция уровней адипонектина и индексов метаболического синдрома: отрицательная - с индексом инсулинорезистентности (Р < 0,001), С-пептидом (Р < 0,001), пиком инсулиновой секреции на фоне глюкозотолерантного теста (Р < 0,001), концентрацией мочевой кислоты (Р < 0,001); положительная - с индексом инсулиновой чувствительности (Р < 0,001), значениями липо-протеинов высокой плотности (Р < 0,01) [12]. В другой работе, напротив, показано отсутствие влияния адипонектина на маркеры инсулинорезистентности при детском ожирении [13].
Нами проведено комплексное обследование 711 детей в возрасте от 6,58 до 17,35 лет в рамках инновационного проекта и уста-
новлено, что ассоциированные с ожирением антропометрические (ИМТ, ОТ) и инструментальные параметры количественного и качественного содержания жировой ткани по данным двойной энергетической рентгеновской абсорбциометрии, показатели лептина и адипонектина меняются у детей с прогрессированием полового созревания, причем в зависимости от пола по-разному (рис. 1, 2).
По результатам множественного линейного регрессионного анализа у детей с ожирением показано, что адипонектин служит независимым предиктором увеличения индекса центрального ожирения у мальчиков (Р = 0,02) и девочек (Р = 0,03). Повышение уровня лептинемии при детском ожирении - прямой независимый маркер количественного и качественного содержания жировой массы: общей жировой массы (у мальчиков Р = 0,004, у девочек Р = 0,001), ее индекса (Р = 0,0001 у детей обоих полов) и распределения по гиноидному (у мальчиков Р = 0,002, у девочек Р = 0,009) и ан-дроидному (абдоминальному) типу (у мальчиков Р = 0,001) (табл. 2).
Детское ожирение в большинстве случаев - это заболевание с олиго- или полигенным типом наследования. За два последних десятилетия произошел переход от идентификации и изучения определенных единичных генных локусов к исследованию геномных ассоциаций, влияющих на развитие ожирения. Значительным прорывом в этой области стало успешное завершение проектов Human Genome Project и International HapMap, которые расширили знания по генетической гетерогенности заболеваний (рис. 3) [14].
Из сотен генов-кандидатов выделены влияющие на энергетический гомеостаз организма и участвующие в генезе избыточной массы тела и ожирения. Доказана связь с ожирением некоторых маркерных генов, в том числе адипонектина, интерлейкина-6, инсулина, фактора некроза опухоли-а, лептина, рецепторов
Девочки
Мальчики
Зависимые переменные
Независимые переменные
Начальная модель Окончательная модель Начальная модель Окончательная модель
ß Р ß Р ß Р ß р
Индекс центрального Лептин, нг/мл -0,204 0,23 0,138 0,3
ожирения Адипонектин, нг/мл -0,379 0,02 -0,348 0,03 -0,347 0,02 -0,302 0,02
Общая жировая Лептин, нг/мл 0,42 0,01 0,518 0,001 0,341 0,023 0,375 0,004
масса, % Адипонектин, нг/мл -0,004 0,98 -0,009 0,95
Индекс жировой массы, Лептин, нг/мл 0,599 0,0001 0,6 0,0001 0,627 0,0001 0,648 0,0001
кг/м2 Адипонектин, нг/мл -0,144 0,147 -0,089 0,402
Распределение жировой массы по андроидному типу, % Лептин, нг/мл 0,255 0,153 0,292 0,064 0,397 0,006 0,419 0,001
Адипонектин, нг/мл -0,191 0,144 -0,098 0,471
Распределение жировой массы по гиноидному типу, % Лептин, нг/мл 0,394 0,017 0,386 0,009 0,355 0,007 0,365 0,002
Адипонектин, нг/мл 0,167 0,261 0,225 0,074
лептина. Эти гены имеют полиморфные аллели, наследуемые от родителей. Определенное сочетание этих аллелей обеспечивает большую или меньшую степень предрасположенности к формированию избыточной массы тела.
При участии сотрудников лаборатории нехромосомной наследственности Института генетики и цитологии НАН Беларуси и 1-й кафедры детских болезней БГМУ выполнено генотипирова-ние с созданием банка ДНК детей с разными формами ожирения (298 человек) и их родителей (172 человека), контрольной выборки детей с нормальной массой (238 человек) по 6 полиморфным локу-сам генов:
■ 01п223Ащ-локусу в экзоне 6 гена LEPR (рецептора лептина);
■ G-174C полиморфному локу-су в промоторе гена IL-6 (интер-лейкина-6);
■ А-23ЫрЫТ-полиморфизму в 3'-последовательности интрона-1 INS (инсулина);
■ G308A-полиморфизму в промоторной области гена TNF-a (фактора некроза опухоли-а);
■ 11391 G/A-полиморфизма промоторной области ADIPOQ (адипонектина);
■ 11377 C/G-полиморфизма промоторной области ADIPOQ (адипонектина).
Инсулиновый ген исторически был первым открытым сигнальным фактором ожирения. Парадоксально, что в периферических тканях инсулин действу-
ет анаболически, а в головном мозге его работа направлена на ассимиляцию пищи. Его рецепторы идентифицированы во многих участках мозга, вовлеченных в регуляцию пищевого поведения и расхода энергии. В комбинации с лептином инсулин ингибирует нейропептид Y и агути-связанный пептид нейронов гипоталамуса. Эти два гормона тесно взаимодействуют в организме, чем обеспечивается нормальный обмен веществ и масса тела. Нарушение структуры генов, контролирующих любой из них, приводит к нарушению обмена веществ, в частности ожирению. Дети с ожирением более предрасположены к развитию метаболического синдрома: у них фиксируется повышенный уровень инсулина в крови и пониженная чувствительность к нему [15]. По данным нашего исследования, у девочек с морбидным ожирением гомозиготный генотип -23HphITT, связанный с повышенной экспрессией проинсулина в тимусе, встречался почти в четыре раза чаще, чем у их сверстниц с нормальной массой тела (Р < 0,01). Установлены различия по частоте аллелей между девочками с морбидным ожирением и с нормальной массой тела по A-23HphIT-локусу INS (Р < 0,05).
Опубликованы данные о связи повышенного уровня лептина у женщин с АА (QQ)-генотипом рецептора этого гормона (Q223R LEPR) [16]. По нашим данным,
Таблица 2. Взаимосвязь показателей состава тела и метаболических параметров у детей с ожирением
о
X X
5
X
о
X X
5
X
частота АА (00) ЬБРИ-генотипа у девочек с ранним ожирением почти в два раза выше, чем у мальчиков (29,8 и 16,7%), однако статистически значимых различий не обнаружено.
Экспрессия ЮТ-а в жировой ткани увеличивается при ожирении. ЮТ-а стимулирует секрецию лептина, снижает активность киназы инсулинового рецептора, тормозит экспрессию внутриклеточных переносчиков глюкозы ОШТ-4 в мышечной и жировой ткани. Достоверные отличия по частоте полиморфных аллелей изученных локусов ТОТ-а обнаружены только у мальчиков с ранним ожирением, у которых ге-терозиготы АО (носители А-алле-ля, сопряженного с повышенной выработкой цитокина кахексина) встречались почти вдвое чаще (32,4%), чем у детей с морбидным ожирением (15,7%).
По О174С-полиморфизму гена И-6 выявлены достоверные как по частоте генотипов, так и по частоте аллелей отличия между девочками с морбидным ожирением и с нормальной массой тела (X2 Пирсона 6,59, Р < 0,05). Установлена более высокая частота О174-аллеля гена И-6, связанного с повышенной секрецией этого цитокина, у девочек с морбидным ожирением (66,3%) по сравнению с их сверстницами с нормальной массой (55,2%).
Полиморфизм гена адипоне-ктина рассматривается как кандидат при полигенном варианте развития ожирения в детском возрасте. Показана связь -11391 О/А-полиморфизма (гя17300539) в 5'-нетранслируемой области гена адипонектина АБ1Р00 с развитием ожирения у детей. Содержание адипонектина в сыворотке крови у людей европеоидной расы выше у носителей -11391А аллеля [17]. В нашем исследовании редкий генотип -11391АА встречался чаще у девочек с нормальной массой тела и не был выявлен ни у одного из мальчиков с морбид-ным и ранним ожирением. В контрольной выборке гетерозиготы -11391АО выявлялись в шесть раз чаще (7,6%), чем при раннем
ожирении (1,2%). У 97,5% детей с ранним ожирением обнаружен -11391ОО генотип, и это достоверно более высокий показатель (X2 Пирсона 4,47 при Р < 0,05), чем в контрольной группе детей. Частота генотипов -11377С/О-гена адипонектина имела достоверные отличия между группами девочек с нормальной массой тела и ранним ожирением (х2 Пирсона 4,13, Р < 0,05). Частота -11377О-ал-леля гена адипонектина, связанная с пониженной промоторной активностью гена, была достоверно выше у девочек с ранним ожирением, чем в контрольной группе.
Основные задачи клинициста при детском ожирении - выделить факторы риска (генетиче-
ские, средовые (поведенческие), семейные и метаболические), оценить роль генетического полиморфизма и внутриутробного программирования, определить группы высокого риска развития осложненных и морбидных форм заболевания, провести раннюю диагностику избыточной массы тела. Необходимо применять современные методы определения жировой массы в организме ребенка и мониторирования ади-покинов, ассоциированных с ожирением, изучать полиморфизм генов-кандидатов, ответственных за развитие избыточной массы тела, чтобы выявить ранние индивидуальные риски метаболических и кардиоваскулярных осложнений у детей.
Summary
The importance of the problem of paediatric obesity is determined by high amount of overweight and risk of cardiovascular diseases in population. Early identification of obesity is the most reasonable clinical and socio-economical approach to minimize the negative impact of risk factors. Modern technologies in the detection of children's obesity are presented on the basis of literature reviews and the own data.
Литература
1. Ляликов С.А., Сукало А.В., Кузнецов О.Е. Центильные характеристики антропометрических и лабораторных показателей у детей в современный период: инструкция по применению. - Гродно, 2009.
2. Rolland-Cachera M.-F. [et al.] Early adiposity rebound: causes and consequences for obesity in children and adults // Int. J. Obes. 2006. Vol. 30, P. 11-17.
3. Mast M. [et al.] Use of BMI as a measure of overweight and obesity in a feld study on 5-7 year old children // Eur. J. Nutr. 2002. Vol. 41. P. 61-67.
4. Schaefer F. [et al.] Body mass index and percentage fat mass in healthy German school children and adolescents // Int. J. Obes. 1998. Vol. 22. P. 461-469.
5. Daniels S.R., Khoury P.R., Morrisson J.A. The utility of body mass index as a measure of body fatness in children and adolescents: differences by race and gender // Pediatrics. 1997. Vol. 99. P. 804-807.
6. Katzmarzyk P.T. [et al.] Body mass index, waist circumference and clustering of cardiovascular disease risk factors in a biracial sample of children and adolescents // Pediatrics. 2004. Vol. 114. P. 198.
7. Wells J.C., Fetrell M.S. Is body composition important for paediatricians? // Arch. Dis. Child. 2008. Vol. 93. P.168-172.
8. Rogers I.S. [et al.] Associations of size at birth and dual-energy X-ray absorptiometry measures of lean and fat mass at 9 to y of age // Am. J. Clin. Nutr. 2006. Vol. 84. P. 739-747.
9. Kouda K. [et al.] Relationship between body mass index at 3 years and body composition at age 11 years among Japanese children: The Shizuoka Population-based Study // J. Epidemiol. 2012. doi:10.2188/jea.JE20110113.
10. Chomtho S. [et al.] Infant growth and later body composition: evidence from the 4-component model // Am. J. Clin. Nutr. 2008. Vol. 87. P. 1776-1784.
11. Wells J.C. [et al.] Programming of body composition by early growth and nutrition // Proc. Nutr. Soc. 2007. Vol. 66. P. 423-434.
12. Bottner A. [et al.] Gender differences of adiponectin levels develop during the progression of puberty and are related to serum androgen levels // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 89. P. 4053-4061.
13. Punthakee Z. [et al.] Adiponectin, Adiposity, and Insulin Resistance in Children and Adolescents // Clin. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 91. P. 2119-2125.
14. The International HapMap Consortium. A second generation human haplotype map of over 3, 1 million SNPs // Nature. 2007. Vol. 409. P. 934-941.
15. Santoro N., Cirillo G., Amato A. Insulin gene variable number of tandem repeats (INS VNTR) genotype and metabolic syndrome in childhood obesity // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 91. P. 4641-4644.
16. Ragin C.C. [et al.] Leptin levels and leptin receptor polymorphism frequency in healthy populations // Infectious Agents and Cancer. 2009. Vol. 4, Suppl. 1. S. 13 (doi:10.1186/1750-9378-4-S1-S13).
17. Morandi A., Maffeis C., Lobbens S. Early detrimental metabolic outcomes of rs17300539-A allele of ADIPOQ gene despite higher adiponectinemia // Obes. 2009. Vol. 18. P. 1469-1473.
