CC BY
405
ИММУНОЛОГИЯ № 1, 2013
ИММУНОЛОГИЯ СПИДА
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013
УДК 616.98:578.828.6]-092:612.017.1.064]-084
Г.О. Гудима1, И.Г. Сидорович1, Э.В.Карамов1, Р.М.Хаитов1
СОВРЕМЕННЫЕ СТРАТЕГИИ БИОМЕДИЦИНСКОЙ ПРОФИЛАКТИКИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ/СПИДА
Часть I. Анти-ВИЧ/спИд-вакцины и антиретровирусная терапия
■Государственный научный центр Институт иммунологии ФМБА (115478, г Москва, Каширское ш., д. 24, к. 2); 2Научно-исследовательский институт вирусологии им.Д.И. Ивановского Минздравсоцразвития (123098, г Москва, ул. гамалеи, д. 16)
Исследования в области превенции ВИЧ-инфекции являются критически важными для современного здравоохранения. К настоящему времени лишь несколько из исследованных биомедицинских подходов позволили достичь снижения появления новых случаев ВИЧ-инфекции, причем главным образом в ограниченных группах. Тем не менее существует значительный оптимизм в отношении того, что в ближайшее время может быть достигнут заметный прогресс в этом направлении. После экспериментального доказательства возможности индукции вакцинной защиты против ВИЧ-инфекции существенно активизировались фундаментальные и клинические исследования по созданию анти-ВИЧ/СПИД-вакцин. Значимое воздействие на распространение ВИЧ-инфекции могли бы оказать стратегии «тестирование и лечение» и доконтактная (предэкспозиционная) профилактика (PrEP). В работе рассмотрены потенциальные сильные стороны и ограничения этих стратегий, а также проанализированы новые подходы к профилактике ВИЧ-инфекции. Часть I обзора посвящена анти-ВИЧ/СПИД-вакцинам и возможности применения антиретровирусной терапии для превенции передачи ВИЧ.
Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, СПИД, профилактика, биомедицина, анти-ВИЧ/СПИД-вакцины, антиретровирусная терапия
Gudima G.O., Sidorovich I.G., KaramovE.V., KhaitovR.M.
modern strategies of biomedical hiv/aids prevention.
Part 1. HIV/AIDS vaccines and antiretroviral therapy
Investigations in prevention of HIV infection are critically inportant for modern health care. only few of investigated biomedical approaches reached the decrease of HIV incidence, predominantly in limited groups. Nevertheless there is significant optimism that marked progress will be achieved in the field. Basic and clinical investigations on development of HIV/AIDS vaccines were significantly activated after experimental evidence for possibility of vaccine induced protection against HIV infection. Strategies "treatment as prevention" and preexposition prophylactics (PrEP) could make a prominent influence on the incidence of HIV infection. Advantages and limitations of these strategies are reviewed. New approaches to prevention of HIV infection are also analysed. First part of review is devoted to the HIV/AIDS vaccines and application of antiretroviral therapy for prevention of HIV transmission.
Keywords: HIV-infection, AIDS, prevention, biomedicine, anti-HIV/AIDS vaccines and antiretroviral therapy
Введение
Эпидемия ВИЧ-инфекции пока остается в значительной мере неконтролируемой, несмотря на интенсивные усилия исследователей, врачей, организаторов здравоохранения, общественных организаций. Достигнуты значительные успехи, в том числе в области лечения, однако на каждых 2 пациентов, получающих антиретровирусную терапию (АРТ), приходится 5 новых ВИЧ-инфицированных [75]. По данным UNAIDS, в 2008 г в мире зарегистрировано около 2,7 млн новых случаев ВИЧ-инфекции и около 2 млн случаев смерти от СПИДа. Снижение уровня ВИЧ-инфекции в одних регионах перекрывалось его возрастанием в других [76]. В Северной Америке, Западной Европе и Австралии распространение эпидемии в основном связано с наиболее подверженной популяцией - гомосексуалами [9, 20, 51, 74].
Гудима Георгий Олегович - д-р биол. наук, зав. лаб. физиологии иммунитета и аллергии ФГБУ Институт иммунологии ФМБА России, тел. 8(499)616-48-82, e-mail: [email protected]
Исследования в области превенции ВИЧ-инфекции имеют критически важное значение. Определены основные проблемы, связанные с профилактическими клиническими исследованиями [48]. Результаты анализа показали, что только в 5 из 37 рандомизированных клинических исследований наблюдалось снижение количества новых случаев ВИЧ-инфекции [59]. Количество клинических исследований, в которых достигнута значимая превенция ВИЧ-инфекции, к настоящему времени невелико. Средний уровень эффективности отмечен в клинических исследованиях комплексной кандидатной анти-ВИЧ-вакцины ALVAC/AIDSVAX (клиническое исследование RV144). Снижение уровня ВИЧ-инфекции достигнуто в подверженной популяции при лечении инфекций, передающихся половым путем (ИППП), однако в 5 последующих исследованиях этот результат не был воспроизведен. Мужское обрезание было ассоциировано с положительным эффектом в отношении снижения уровня ВИЧ-инфекции [59]. Данные о потенциальной эффективности получены в клиническом исследовании микробицида на основе тенофовира [44, 45]. При математическом моделировании установлено, что такие стратегии, как тестирование и лечение и доконтактная (предэкспозиционная)
- 4 -
ИММУНОЛОГИЯ СПИДА
профилактика (PrEP), могли бы оказать значительное влияние на уровень ВИЧ-инфекции [4, 37, 49, 60, 77].
Превенция ВИЧ-инфекции и СПИДа представляет собой глобальный приоритет. Многочисленные поведенческие, ограничительные, лечебные (основанные на использовании антиретровирусных препаратов) и вакцинационные стратегии являются предметом интенсивных исследований [53, 59]. Важно проанализировать перспективность существующих стратегий, а также рассмотреть подходы к разработке усовершенствованных стратегий превенции ВИЧ-инфекции.
В настоящей работе мы рассмотрим следующие основные биомедицинские стратегии, направленные на превенцию ВИЧ-инфекции:
1) анти-ВИЧ/СПИД-вакцины;
2) АРТ как компонент биомедицинской профилактики
ВИЧ-инфекции/СПИДа;
3) доконтактная профилактика (PrEP);
4) комбинированные стратегии биомедицинской профилактики ВИЧ-инфекции/СПИДа.
Анти-ВИЧ/СПИД-вакцины
Общепризнано, что безопасная и эффективная вакцина является критически важным компонентом комплекса высокоэффективных профилактических мер, контроля и в конечном итоге прекращения глобальной пандемии ВИЧ-инфекции/СПИДа [1-3, 43].
Разработка анти-ВИЧ/СПИД-вакцины, которая интенсивно ведется на протяжении более 25 лет, столкнулась с многочисленными трудностями. Исследованные к настоящему времени кандидатные вакцины не индуцировали широконейтрализующие антитела (АТ), которые способны были бы предотвращать инфекцию широким спектром изолятов ВИЧ [80]. Результаты первого широкомасштабного клинического исследования кандидатной анти-ВИЧ-вакцины, индуцирующей клеточно-опосредованный иммунный ответ, не продемонстрировали эффективности изучаемого препарата и даже подняли вопрос о том, что вакцина может увеличивать риск ВИЧ-инфекции у некоторых вакцинированных добровольцев [13]. Результаты недавно завершенного в Таиланде клинического исследования RV144, в котором изучали эффективность прайм-буст-иммунизации двумя кандидатными вакцинами, индуцирующими клеточно-опосредованный иммунный ответ (ALVAC-HIV) и образование АТ (AIDSVAX), показали 31% эффективность сочетанного применения указанных кандидатных препаратов в снижении уровня ВИЧ-инфекции [65]. Кандидатные вакцины, которые проходят клинические испытания в настоящее время, в основном предназначены для индукции клеточно-опосредованного иммунитета, разрушения ВИЧ-инфицированных клеток, сохранения иммунной памяти, замедления прогрессирования заболевания и возможной превенции вторичной трансмиссии за счет снижения вирусной нагрузки [8, 38, 47].
В случае почти всех значимых патогенов, против которых разработаны эффективные вакцины (вирус оспы, вирус кори, полиовирус и др.), существует естественный механизм защиты: патогенспецифический иммунный ответ, обеспечивающий элиминацию патогена и приводящий к формированию иммунной памяти, которая является основой долговременной защиты от повторной инфекции. Таким образом, иммунная система подсказала концепцию индукции протективного иммунного ответа. Этот факт привел к фундаментальному принципу вакцинологии: лучший способ разработать эффективную вакцину состоит в том, чтобы сконструировать кандидатный препарат, который имитировал бы антигены инфекционного агента и индуцировал ответ, сходный с природным иммунным ответом.
К сожалению, этот принцип оказался неприменим в случае ВИЧ-инфекции [2, 3, 43]. Результаты исследований показали, что естественный иммунный ответ на ВИЧ-инфекцию полностью неадекватный, т.е. он является специфическим, но
не протективным, так как при наличии ВИЧ-специфических АТ и Т-клеток элиминации патогена из организма человека не происходит. Естественный иммунный ответ, который мог бы полноценно контролировать ВИЧ-инфекцию, или вообще не наблюдается, или имеет место чрезвычайно редко, или очень слабый, или развивается крайне медленно. Таким образом, ключевой целью эффективной анти-ВИЧ-вакцины является индукция ответа, который качественно и количественно отличался бы от иммунного ответа, индуцируемого ВИЧ-инфекцией, и являлся бы протективным. Некоторые ведущие специалисты даже предлагали обозначить такой усовершенствованный ответ как неприродный иммунный [43, 57].
В клинических испытаниях был продемонстрирован средний уровень эффективности комплексной кандидатной анти-ВИЧ-вакцины ALVAC/AIDSVAX, однако она не индуцировала ни образования широконейтрализующих АТ к ВИЧ, ни широкореактивных ВИЧ-специфических цитотоксических Т-лимфоцитов [65]. Эти данные указывают на то, что наблюдаемый протективный эффект исследованной анти-ВИЧ-вакцины может быть опосредован в том числе и механизмами, не связанными с нейтрализацией ВИЧ, - антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичностью (ADCC), антителозависимым клеточно-опосредованным ингибированием вируса (ADVI) либо иными вариантами иммунного ответа, которые обычно не ассоциируют с эффективностью вакцин [65]. Однако при большинстве вирусных инфекций появление АТ, в частности нейтрализующих АТ, значимо коррелирует с элиминацией вируса и последующей защитой от повторной инфекции. Таким образом, индукция нейтрализующих АТ послужила золотым стандартом вакцинной защиты против инфекции. Такая задача ставится и при разработке вакцины против ВИЧ-инфекции. Пассивный перенос смеси нескольких широконейтрализующих АТ приводил к полной защите от инфекции SIV в модели на обезьянах [80]. Так как при естественном развитии ВИЧ-специфического иммунного ответа не происходит быстрого образования широконейтрализующих АТ, индукция образования таких АТ является ключевой проблемой. Анти-ВИЧ-вакцины, которые были бы способны индуцировать продукцию широконейтрализующих АТ до или сразу после контакта с ВИЧ, представляются высокоэффективными.
Нейтрализующие АТ, индуцированные при естественном течении ВИЧ-инфекции, в основном направлены против открытых высоковариабельных участков белков оболочки ВИЧ. АТ, обнаруживаемые в ранний период вирусной инфекции, направлены против инфицирующего штамма ВИЧ, который быстро уходит от распознавания. Напротив, АТ, которые нейтрализуют широкий спектр штаммов ВИЧ (широконейтрализующие АТ), направлены против высококонсервативных участков белков оболочки ВИЧ, которые необходимы для входа вируса в клетку хозяина. К сожалению, эти консервативные участки скрыты гликанами, частично погружены в вирусную мембрану, т.е. относительно недоступны для распознавания иммунной системой. По этой причине широконейтрализующие АТ редко встречаются в сыворотке крови у пациентов в острый период инфекции. Обычно такие АТ выявляют как минимум через 1-2 года после инфицирования, т.е. после установления персистирующей инфекции [55].
Важной задачей разработчиков анти-ВИЧ-вакцин является конструирование кандидатных препаратов, которые индуцировали бы усовершенствованный, протективный иммунный ответ. Применение новых методов исследований к изучению широконейтрализующих АТ помогает продвинуться в дизайне вакцин, которые могли бы индуцировать образование таких АТ. До недавнего времени представлялось, что такие АТ получить крайне трудно или даже невозможно - известно только несколько моноклональных АТ с широконейтрализующей активностью, которые были выделены из клонированных В-клеток у ВИЧ-инфицированных пациентов. Однако с использованием широкомасштабного
- 5 -
ИММУНОЛОГИЯ № 1, 2013
высокоэффективного скрининга В-клеточных клонов, полученных от ВИЧ-инфицированных пациентов, быстрого клонирования их генов иммуноглобулинов и характеристики АТ стало ясно, что образование широконейтрализующих АТ возможно у многих пациентов [81]. К сожалению, как упоминалось выше, эти АТ образуются уже после установления персистирующей инфекции. Возможность скрининга тысяч В-клеточных клонов на специфичность к белкам оболочки ВИЧ позволила исследователям выделить новые широконейтрализующие моноклональные АТ и идентифицировать их эпитопы-мишени.
Значительная часть современных исследований в области анти-ВИЧ/СПИД-вакцин сфокусирована на изучении пространственной структуры эпитопов белков оболочки ВИЧ, в особенности сайтов связывания широконейтрализующих моноклональных АТ, и конструировании кандидатных вакцин, которые эффективно представляли бы эти эпитопы иммунной системы в их естественной конформации. Результаты кристаллографических исследований показали, что широконейтрализующие и ненейтрализующие АТ могут связываться с одними и теми же консервативными эпитопами белков оболочки ВИЧ, но разным образом [21]. Выяснение того, как воспроизвести точную трехмерную конформацию эпитопов оболочки ВИЧ в том виде, какой они имеют в сайте связывания АТ, является важным этапом в процессе конструирования новых анти-ВИЧ-иммуногенов. Один из активно разрабатываемых подходов состоит в расположении необходимых эпитопов на экспонированных участках растворимых или мембраноассоциированных белков. Вакцина, которая позволит представить эти эпитопы иммунной системе в конформационно точном виде, сможет привести к индукции широконейтрализующих АТ и, таким образом, к высокой эффективности защиты против ВИЧ-инфекции. Ранее подобный подход оказался перспективным и при разработке антиретровирусных препаратов [35, 58, 68].
Однако индукция образования высокоавидных АТ к высококонсервативным участкам оболочки ВИЧ может оказаться более сложной, чем просто получение стабилизированных необходимых эпитопов и их представление иммунной системе. Все широконейтрализующие АТ, описанные к настоящему времени, имеют структурные особенности, которые могут появиться только после нескольких лет хронической вирусной инфекции и экспозиции вирусных антигенов. Предполагается, что такие структурные особенности формируются в результате комплексного эволюционного процесса, именуемого соматической гипермутацией, которая со временем приводит к генерации В-клеток, которые продуцируют высокоавидные ВИЧ-специфические АТ [43]. Остается неясным, необходимо ли В-клеткам пройти длительный эволюционный процесс, с тем чтобы продуцировать широконейтрализующие АТ к ВИЧ. Если выяснится, что такой процесс необходим, то это станет серьезной проблемой при создании анти-ВИЧ-вакцины. В настоящее время идет интенсивное исследование этапов эволюционного процесса с целью выяснения, каким образом происходит развитие В-клеток к продукции широконейтрализующих ВИЧ-специфических АТ, и создания новых вакцинных конструкций, которые могли бы ускорить этот процесс.
Таким образом, если организм человека и способен продуцировать широконейтрализующие АТ, эта способность не проявляется быстро (непосредственно после контакта с ВИЧ) или эффективно [43]. Можно предположить, что методический арсенал современной науки позволит разработать анти-ВИЧ-вакцину, способную индуцировать эффективный иммунный ответ, который станет лучше природного и приведет к предотвращению ВИЧ-инфекции и/или элиминации ВИЧ из организма, т.е. будет протективным.
АРТ как компонент биомедицинской профилактики ВИЧ-инфекции/СПИДа
Использование лечения как подхода к превенции ВИЧ-инфекции интенсивно исследуется в настоящее время [22,
28] и служит предметом интенсивных клинических исследований [15, 71].
Подход «Лечение есть превенция» был популярен при профилактике туберкулеза более 20 лет назад. Были построены модели использования этой стратегии для усовершенствования контроля туберкулеза в Африке и других регионах [10, 31, 33, 39]. Многочисленные исследования показали, что лечение способствовало снижению заболеваемости ИППП, отличными от ВИЧ-инфекции [50].
Ранние данные о том, что АРТ может снижать передачу ВИЧ, были получены в 1990-х годах. Применение АРТ с использованием трех препаратов было ассоциировано со снижением уровня ВИЧ-инфекции в ряде стран и регионов [18, 32]. Также обнаружено, что снижение вирусной нагрузки в плазме крови у ВИЧ-инфицированных пациентов в результате АРТ коррелировало со снижением количества случаев ВИЧ-инфекции среди потребителей инъекционных наркотиков [84]. Несмотря на ограничения этого исследования, представляется обоснованным предположение о том, что снижение вирусной нагрузки в популяции, обусловленное увеличением охвата АРТ, связано с наблюдаемым снижением уровня ВИЧ-инфекции.
При метаанализе ряда когортных исследований эти предположения подтвердились [6]. Другим подтверждением послужил успех применения АРТ во время беременности в превенции передачи ВИЧ от матери к ребенку [25, 54, 73]. Результаты в целом стимулировали развитие представления о применения АРТ как средства превенции ВИЧ-инфекции [70].
Разработаны математические модели, которые позволили предположить, что широкое распространение стратегии «тестирование и лечение» ВИЧ-инфекции может оказать значимое влияние на уровень ВИЧ-инфекции [11, 37, 49, 77]. Высказывалась даже гипотеза о возможности прекращения эпидемии ВИЧ-инфекции в случае широкого применения АРТ в течение длительного времени [37, 77]. При этом обнаружено, что результат в значительной степени зависит от уровня поведения, связанного с риском ВИЧ-инфекции. Если же лечение приводило к так называемому растормаживанию (disinhibition) и рискованное поведение возрастало на 50%, положительный эффект АРТ на популяционном уровне нивелировался [29].
Комбинированная АРТ снижает репликацию ВИЧ-1 и улучшает выживаемость инфицированных лиц [12, 64]. Показано, что такая терапия снижает количество ВИЧ-1 в семенной жидкости [23, 36, 79]. Так как половая передача ВИЧ от инфицированного партнера неинфицированному сильно коррелирует с концентрацией ВИЧ в крови [63] и половых путях [7], сделано предположение о том, что АРТ может привести к снижению передачи вируса половым путем. В нескольких обсервационных исследованиях описано снижение уровня инфицирования у половых партнеров пациентов, получавших АРТ [14, 27, 30, 66]. Экстраполяция этих результатов позволила предположить, что раннее применение АРТ может способствовать снижению распространения вируса в популяции [37]. В некоторых исследованиях показано снижение появления новых случаев ВИЧ-инфекции после расширения охвата АРТ [26, 56].
Данные о влиянии времени начала АРТ на клинические и вирусологические проявления противоречивы с точки зрения оценки полезного эффекта терапии, ассоциированных краткосрочных и долгосрочных осложнений, а также стоимости лечения. В течение многих лет начало АРТ откладывалось до того времени, пока количество CD4+-Т-клеток не снижалось до 200 кл/мм3, что приводило к частым оппортунистическим инфекциям [69]. Результаты ретроспективного анализа историй болезни ВИЧ-инфицированных пациентов, которые получали АРТ, позволили сделать вывод о пользе раннего начала АРТ [16, 46, 72]. Для оценки эффекта комбинированной АРТ на превенцию передачи ВИЧ-1 неинфицированным партне-
- 6 -
ИММУНОЛОГИЯ СПИДА
рам и на клинические проявления у ВИЧ-инфицированных лиц предпринято международное рандомизированное контролируемое клиническое исследование (HPTN 052), в котором сравненивали эффект раннего и отсроченного начала АРТ у пациентов, имевших уровень CD4+-Т-клеток 350-550 кл/мм3, а также имели стабильные половые контакты с неинфицированными партнерами [40].
Обнаружено, что в когорте стабильных дискордантных пар относительное снижение количества случаев передачи ВИЧ-инфекции составило 96% при раннем начале АРТ по сравнению с таковым при отсроченном начале терапии. При раннем начале АРТ наблюдалось относительное снижение случаев передачи ВИЧ на 89% независимо от связи передачи с ВИЧ-инфицированным партнером [24]. Существенное снижение содержания ВИЧ-1 в генитальных секретах в результате АРТ представляется наиболее вероятным механизмом наблюдаемой превенции передачи ВИЧ [36, 79]. Передача ВИЧ-1 от пациентов с острой (или ранней) ВИЧ-инфекцией и продвинутой ВИЧ-инфекцией и СПИДом представляется более эффективной [41, 62, 82], однако результаты ряда исследований подчеркивают тот факт, что ВИЧ может быть передан от инфицированных лиц в асимптоматический или минимально симптоматический период при высоком уровне CD4+-Т-клеток [30]. Так как большинство лиц с установившейся ВИЧ-инфекцией относятся к последней категории, такая передача вируса, несмотря на меньшую эффективность, значительно способствует распространению ВИЧ.
Раннее начало АРТ ассоциировано со снижением на 41% количества клинических проявлений, обусловленных ВИЧ, что свидетельствует о клинической пользе начала АРТ в период, когда пациент имеет уровень CD4+-Т-клеток 350-550 кл/мм3, по сравнению с таковой при терапии, отсроченной до того времени, когда уровень ОЭ4+-Т-клеток снижался до 200-250 кл/мм3.
Таким образом, раннее начало АРТ приводило к клинической пользе и для ВИЧ-инфицированных пациентов, и для их неинфицированных половых партнеров. Эти результаты поддерживают использование АРТ как части стратегии здравоохранения, направленной на снижение распространения ВИЧ-инфекции.
Однако важно отметить, что исследование имело ряд существенных ограничений. Изучение эффекта АРТ на передачу ВИЧ проводилось в когорте стабильных дискордантных пар, которая может не являться репрезентативной в отношении общей популяции. Участники когорты имели высокую мотивированность и приверженность. Все они были в полной мере обеспечены антиретровирусными препаратами, т.е. был достигнут практически полный охват АРТ, что на практике случается редко. В процессе исследования дискордантные пары получали консультирование по предотвращению ВИЧ-инфекции, были обеспечены средствами предохранения, что могло внести свой вклад в низкий уровень ВИЧ-инфекции [19].
Один из основных вопросов, который возникает в связи со стратегией «тестирование и лечение», - есть ли возможность ее внедрения? В настоящее время ни одна страна не пришла к тому, чтобы ежегодно тестировать все население на ВИЧ-инфекцию. Это является основополагающим принципом, так как ясно, что большинство новых случаев передачи вируса может быть связано с лицами, не знающими о своем ВИЧ-статусе [52]. В США, где во многих штатах среди населения практикуется уклонение от тестирования, Centers for Disease Control and Prevention оценивают, что 21% ВИЧ-положительных лиц, включая 48% в возрасте 13-24 года, не знают об их инфекционном статусе [17, 20]. В южной части Африки таких ВИЧ-инфицированных более 80% [5].
Доступность медицинской помощи и время начала лечения также являются важными проблемами. Некоторые ВИЧ-инфицированные лица отказываются принимать свой диагноз и получать медицинскую помощь. Другие не получают лечения, так как медицинские работники не верят в приверженность
пациента лечению. Некоторые из тех ВИЧ-инфицированных, которым предлагается АРТ, не принимают ее из-за боязни побочных эффектов, высокой стоимости или потенциальной социальной стигматизации. В США доля ВИЧ-инфицированных лиц, которые проходят лечение, и тех, кто имеет вирусную нагрузку < 500 копий/мл, составляет всего 26%. Только около 60% ВИЧ-инфицированных систематически наблюдаются в медицинском учреждении (посещение не менее 1 раза в 6 мес), а из тех, кто получает АРТ, только 55% имеют вирусную нагрузку < 500 копий /мл [34, 52, 67]. Доля ВИЧ-инфицированных лиц, которые проходят лечение и имеют неопределяемую вирусную нагрузку, в последние годы возросла благодаря улучшенной переносимости новых антиретровирусных препаратов и усовершенствованным протоколам АРТ, однако неясно, будет ли наблюдаться общий охват ВИЧ-инфицированных соответствующим лечением [42, 83]. Возможно, этому будут способствовать новые руководства Департамента здравоохранения США, которые содержат рекомендации о раннем начале АРТ [61].
Таким образом, имеется широкое поле для совершенствования существующих усилий по тестированию и лечению ВИЧ-инфекции, что может способствовать снижению передачи ВИЧ-1. Клиническое исследование «Test, Link and Care Plus" (HPTN 065) организовано в США c целью проверки этих прогнозов и выполнимости расширенного тестирования, доступа к медицинской помощи и стратегий лечения [78]. Аналогичные клинические исследования запланировано провести и в других странах и регионах [85].
В заключение можно сказать, что имеются существенные основания предполагать, что количество новых случаев ВИЧ-инфекции может быть снижено в результате применения стратегии «тестирование и лечение». Однако не представляется вероятным, что удастся остановить эпидемию только за счет обеспечения лечения ВИЧ-инфицированных пациентов. Необходимо предохранять от ВИЧ-инфекции неинфицированных лиц, причем не только в популяциях высокого риска. Это в очередной раз подчеркивает высокую важность разработки эффективной, безопасной и доступной анти-ВИЧ/СПИД-вакцины.
ЛИТЕРАТУРА
1. ГудимаГ.О., ИгнатьеваГ.И., НиколаеваИ.А. и др. Пандемия ВИЧ/СПИД: контроль, анти-ВИЧ-вакцины, современное состояние проблемы и перспективы в России // Физиол. и па-тол. иммун. сист. - 2004. -№ 1 - С. 30-35.
2. Карамов Э.В., Сидорович И.Г., Хаитов Р.М. Новая вакцинология. Вакцины против ВИЧ/СПИДа. М., 2008.
3. Клинические испытания первой отечественной анти-ВИЧ/ СПИД-вакцины / Хаитов Р.М., Решетников А.В., Сидорович И.Г. и др. М., 2009.
4. Abbas U.L., Anderson R.M., Mellors J.W. Potential impact of antiretroviral chemoprophylaxis on HIV-1 transmission in resource-limited settings // PLoS ONE. - 2007. - 9. - P. 1-11.
5. AnandA., ShiraishiR.W., BunnellR.E. et al. Knowledge of HIV status, sexual risk behaviors and contraceptive need among people living with HIV in Kenya and Malawi // AIDS. - 2009. - Vol. 23. - P. 1565-1573.
6. Attia S., Egger M., MUller M. et al. Sexual transmission of HIV according to viral load and antiretroviral therapy: systematic review and meta-analysis // AIDS. - 2009. - Vol. 23 - P. 13971404.
7. Baeten J.M., Kahle E., Lingappa J.R. et al. Genital HIV-1 RNA predicts risk of heterosexual HIV-1 transmission // Sci. Transl. Med. - 2011. Vol. 3. - P. 77-79.
8. Barouch D.H. Challenges in the development of an HIV-1 vaccine // Nature. - 2008. - Vol. 455. - P. 613-619.
9. Bezemer D., deWolf F, Boerlijst M.C. et al. A resurgent HIV-1 epidemic among men who have sex with men in the era of potent antiretroviral therapy // AIDS. - 2008. - Vol. 22. P. 1071-1107.
10. Blower S.M., Gershengorn H.B., Grant R.M. A tale of two futures: antiretroviral therapy in San Francisco // Science. 2000. - Vol. 287. - P. 650-654.
- 7 -
ИММУНОЛОГИЯ № 1, 2013
11. Blower S.M., Small P.M., Hopewell P.C. Control strategies for tuberculosis epidemics: new models for old problems // Science.
- 1996. - Vol. 273. - P. 497-500.
12. Braitstein P., Brinkhof M.W., Dabis F. et al. Mortality of HIV-1-infected patients in the first year of antiretroviral therapy: comparison between low-income and high-income countries // Lancet. - 2006. - Vol. 367. - P. 817-824.
13. Buchbinder S.P., Mehrotra D.V., Duerr A. et al. Efficacy assessment of a cell-mediated immunity HIV-1 vaccine (the Step Study): A double-blind, randomised, placebo-controlled, test-of-concept trial // Lancet/ - 2008 - Vol. 372. - P. 1881-1893.
14. Bunnell R., Ekwaru J.P., Solberg P. et al. Changes in sexual behavior and risk of HIV transmission after antiretroviral therapy and prevention interventions in rural Uganda // AIDS. - 2006. -Vol. 20. - P. 85-92.
15. Burns D.N., Dieffenbach C.W., Vermund S.H. Rethinking prevention of HIV type 1 infection // Clin. Infect. Dis. - 2010. -Vol. 51. - P. 725-731.
16. Cain L.E., Logan R., Robins J.M. et al. When to initiate combined antiretroviral therapy to reduce mortality and AIDS-defining illness in HIV-infected persons in developed countries: an observational study // Ann. Intern. Med. 2011. - Vol. 154. - P. 509-515.
17. CampsmithM.L., RhodesP.H., HallH.I., Green T.A. Undiagnosed HIV prevalence among adults and adolescents in the United States at the end of2006 // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2010.
- Vol. 53. - P. 619-624.
18. Castilla J., del Romero J., Hernando V. et al. Effectiveness of highly active antiretroviral therapy in reducing heterosexual transmission of HIV // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2005. -Vol. 40. - P. 96-101.
19. Celum C., WaldA., Lingappa J.R. et al. Acyclovir and transmission of HIV-1 from persons infected with HIV-1 and HSV-2 // N. Engl. J. Med. 2010. - Vol. 362. - P. 427-439.
20. Centers for Disease Control and Prevention. HIV prevalence estimates - United States, 2006 // Morbid. Mortal. Wkly Rep. 2008. - Vol. 57. - P. 1073-1076.
21. Chen L., Kwon Y.D., Zhou T. et al. Structural basis of immune evasion at the site of CD4 attachment on HIV-1 gp120 // Science.
- 2009. - Vol. 326. - P. 1123-1127.
22. Cohen M.S., Chen Y.Q., McCauleyM. et al. Prevention of HIV-1 infection with early antiretroviral therapy // N. Engl. J. Med. -2011. - Vol. 365. - N 6. - P. 493-505.
23. Cohen M.S., Gay C., Kashuba A.D. et al. Narrative review: antiretroviral therapy to prevent the sexual transmission of HIV-1 // Ann. Intern. Med. 2007. - Vol. 146. - P. 591-601.
24. CohenM.S., Gay C.L. Treatment to prevent transmission ofHIV-1 // Clin. Infect. Dis. 2010. - Vol. 50. - Suppl. 3. - P. S85-S95.
25. CooperE.R., CharuratM., Mofenson L. et al. Combination antiretroviral strategies for the treatment of pregnant HIV-1-infected women and prevention of perinatal HIV-1 transmission // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2002. - Vol. 29. - P. 484-494.
26. Das M., Chu P.L., Santos G.M. et al. Decreases in community viral load are accompanied by reductions in new HIV infections in San Francisco. PLoS ONE. - 2010. - Vol. 5. - N 6. - P. e11068.
27. Del Romero J., Castilla J., Hernando V et al. Combined antiretroviral treatment and heterosexual transmission of HIV-1: cross sectional and prospective cohort study // Br. Med. J. -2010. - Vol. 340. - P. c2205.
28. Dieffenbach C.W., Fauci A.S. Universal voluntary testing and treatment for prevention of HIV transmission
// J.A.M.A. - 2009. - Vol. 301. - P. 2380-2382.
29. Dodd P.J., Garnett G.P., Hallett T.B. Examining the promise of HIV elimination by ‘test and treat’ in hyperendemic settings // AIDS. - 2010. - Vol. 24. P. 729-735.
30. Donnell D., Baeten J.M., Kiarie J. et al. Heterosexual HIV-1 transmission after initiation of antiretroviral therapy: a prospective cohort analysis // Lancet. - 2010. - Vol. 375. - P. 2092-2098.
31. Dye C., Fengzeng Z., Scheele S., Williams B. Evaluating the
impact of tuberculosis control: number of deaths prevented by short course chemotherapy in China // Int. J. Epidemiol. 2000. -Vol. 29. - P. 558-564.
32. Fang C.-T., Hsu H.-M., Twu S.-J. et al. Decreased HIV transmission after a policy of providing free access to highly active antiretroviral therapy in Taiwan // J. Infect. Dis. 2004. -Vol. 190. - P. 879-885.
33. Foster S., Godfrey-Faussett P., Porter J. Modelling the economic benefits of tuberculosis preventive therapy for people with HIV: the example of Zambia. // AIDS. - 1997. - Vol. 11. - P. 919-925.
34. GardnerL.I., MetschL.R., Anderson-MahoneyP. et al. Efficacy of a brief case management intervention to link recently diagnosed HIV-infected persons to care // AIDS. - 2005. - Vol. 19. - P. 423-431.
35. Garvey L., Winston A. Rilpivirine: a novel non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor // Expert Opin. Invest. Drugs. 2009. - Vol. 18. - N 7. - P. .1035-1041.
36. Graham S.M., Holte S.E., Peshu N.M. et al. Initiation of antiretroviral therapy leads to a rapid decline in cervical and vaginal HIV-1 shedding // AIDS. - 2007. - Vol. 21. - P. 501507.
37. Granich R.M., Gilks C.F., Dye C. et al. Universal voluntary HIV testing with immediate antiretroviral therapy as a strategy for elimination of HIV transmission: a mathematical model // Lancet. - 2009. - Vol. 373. - P. 48-57.
38. Gupta S.B., Jacobson L.P., Margolick J.B., et al. Estimating the benefit of an HIV-1 vaccine that reduces viral load set point // J. Infect. Dis. 2007. - Vol. 195. - P. 546-550.
39. Heymann S.J. Modelling the efficacy of prophylactic and curative therapies for preventing the spread of tuberculosis in Africa // Trans. Roy. Soc. Trop. Med. Hyg. - 1993. - Vol. 87. - P. 406-411.
40. HiV Prevention Trials Network. HPTN 052: A randomized trial to evaluate the effectiveness of antiretroviral therapy plus HIV primary care versus HIV primary care alone to prevent the sexual transmission of HIV-1 in serodiscordant couples. 2010. (www. hptn.org/research_studies/hptn052.asp)
41. Hollingsworth T.D., Anderson R.M., Fraser C. HIV-1 transmission by stage of infection // J. Infect. Dis. 2008. - Vol. 198. - P. 687-693.
42. Hull M.W., Lima VD., Hogg R.S. et al. Epidemiology of treatment failure: a focus on recent trends // Curr. Opin. HIV AIDS. - 2009.
- Vol. 4. - P. 467-473.
43. Johnston M.I., Fauci A.S. HIV vaccine development - improving on natural immunity // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 365. - N 10. - P. 873-875.
44. Karim Q.A., Karim S.S., Frohlich J.A., et al. Effectiveness and safety of tenofovir gel, an antiretroviral microbicide, for the prevention of HIV infection in women // Science. - 2010. - Vol. 329. - N 5996. - P. 1168-1174.
45. Karim S.S., Karim Q.A. Antiretroviral prophylaxis for HIV prevention reaches a key milestone // Lancet. - 2012. - Vol. 379.
- N 9831. - P. 2047-2048.
46. Kitahata M.M., Gange S.J., Abraham A.G. et al. Effect of early versus deferred antiretroviral therapy for HIV on survival // N. Engl. J. Med. 2009. - Vol. 360. P. 1815-1826.
47. Koff W.C. Accelerating HIV vaccine development // Nature. -2010. - Vol. 464. - P. 161-162.
48. Lagokos S.W., Gable A.R., eds. Methodological Challenges in Biomedical HIV Prevention Trials. - Washington, 2008.
49. Lima VD., Johnston K., Hogg R.S. et al. Expanded access to highly active antiretroviral therapy: a potentially powerful strategy to curb the growth of the HIV epidemic // J. Infect. Dis. 2008. - Vol. 198. - P. 59-67.
50. Manhart L.E., Holmes K.K. Randomized controlled trials of individual-level, population-level, and multilevel interventions for preventing sexually transmitted infections: what has worked? // J. Infect. Dis. 2005. - Vol. 191, Suppl. 1. - P. S7-S24.
51. Marcus U., Voss L., Kollan C., Hamouda O. HIV incidence increasing in MSM in Germany: factors influencing infection dynamics // Euro Surveill. 2006. - Vol. 11. - P. 157-160.
- 8 -
ИММУНОЛОГИЯ СПИДА
52. Marks G., Crepaz N., Janssen R.S. Estimating sexual transmission of HIV from persons aware and unaware that they are infected with the virus in the USA // AIDS. - 2006. - Vol. 20. - P. 1447-1450.
53. McCoy S.I., Kangwende R.A., Padian N.S. Behavior change interventions to prevent HIV infection among women living in low and middle income countries: A systematic review // AIDS Behav. - 2010. - Vol. 14. - P. 469-482.
54. McIntyre J. Use of antiretrovirals during pregnancy and breastfeeding in low-income and middle-income countries // Curr. Opin. HIV AIDS. 2010. - Vol. 5. - P. 48-53.
55. Mikell I., Sather D.N., Kalams S.A. et al. Characteristics of the earliest cross-neutralizing antibody response to HIV-1 // PLoS Pathog. - 2011. - Vol. 7. - N.1. - P. e1001251.
56. Montaner J.S., Lima VD., Barrios R. et al. Association of highly active antiretroviral therapy coverage, population viral load, and yearly new HIV diagnoses in British Columbia, Canada: a population-based study // Lancet. - 2010. - Vol. 376. - P. 532-539.
57. Nabel G.J., Fauci A.S. Induction of unnatural immunity: prospects for a broadly protective universal influenza vaccine // Nature Med. 2010. - Vol. 16. - P. 1389-1391.
58. O’Neal R. Rilpivirine and complera: new first-line treatment options // BETA. - 2011. - Vol. 23. - N 4. - P. 14-18.
59. Padian N.S., McCoy S.I., Balkus J.E., Wasserheit J.N. Weighing the gold in the gold standard: challenges in HIV prevention research // AIDS. - 2010. - Vol. 24. - P.621-635.
60. PaltielA.D., Freedberg K.A., Scott C.A., et al. HIV pre-exposure prophylaxis in the United States: impact on lifetime infection risk, clinical outcomes, and cost-effectiveness // Clin. Infect. Dis. 2009. - Vol. 48. - P. 806-815.
61. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services, 2009 (www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/ AdultandAdolescentGL.pdf).
62. Powers K.A., Poole C., Pettifor A.E., Cohen M.S. Rethinking the heterosexual infectivity of HIV-1: a systematic review and metaanalysis // Lancet Infect. Dis. - 2008. - Vol. 8. - P. 553-563.
63. Quinn T.C., Wawer M.J., Sewankambo N. et al. Viral load and heterosexual transmission of human immunodeficiency virus type 1 // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 342. - P. 921-929.
64. Ray M., Logan R., Sterne J.A. et al. The effect of combined antiretroviral therapy on the overall mortality of HIV-infected individuals // AIDS. - 2010. - Vol. 24. - P. 123-137.
65. Rerks-Ngarm S., Pitisuttithum P., Nitayaphan S. et al. Vaccination with ALVAC and AIDSVAX to prevent HIV-1 infection in Thailand // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 361. - P. 2209-2220.
66. Reynolds S.J., Makumbi F., Nakigozi G. et al. HIV-1 transmission among HIV-1 discordant couples before and after the introduction of antiretroviral therapy // AIDS. - 2011. - Vol. 25. - P. 473-477.
67. Richardson J.L. Dataset: Partnership for Health Study. - Los Angeles, 2001.
68. Ripamonti D., Maggiolo F. Rilpivirine, a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor for the treatment of HIV infection // Curr. Opin. Invest. Drugs. -2008. - Vol. 8. - P. 899-912.
69. Severe P., Juste M.A., Ambroise A. et al. Early versus standard antiretroviral therapy for HIV-infected adults in Haiti // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 363. - P. 257-265.
70. Shelton J.D. ARVs as HIV prevention: A tough road to wide impact // Science. - 2011. - Vol. 334, N 6063. - P. 1645-1646.
71. Smith K., Powers K.A., Kashuba A.D., Cohen M.S. HIV-1 treatment as prevention: the good, the bad, and the challenges // Curr. Opin. HIV AIDS. - 2011. - Vol. 6. - P. 315-325.
72. Sterne J.A., May M., Costagliola D. et al. Timing of initiation of antiretroviral therapy in AIDS-free HIV-1-infected patients: a collaborative analysis of 18 HIV cohort studies // Lancet. - 2009.
- Vol. 373. - P. 1352-1363.
73. Suksomboon N., Poolsup N., Ket-Aim S. Systematic review of the efficacy of antiretroviral therapies for reducing the risk of mother-to-child transmission of HIV infection // J. Clin. Pharm. Ther. - 2007. - Vol. 32. - P. 293-311.
74. Sullivan P.S., Hamouda O., Delpech V. et al. Reemergence of the HIV epidemic among men who have ex with men in North America, Western Europe, and Australia, 1996-2005 // Ann. Epidemiol. - 2009. - Vol. 19. - P. 423-431.
75. UNAIDS. AIDS epidemic update: December 2009. UNAIDS (www. unaids.org/KnowledgeCentre/HIVData/EpiUpdate/ EpiUpdArchive/2009/default.asp).
76. UNAIDS. Report on the global HIV/AIDS epidemic 2008. UNAIDS, February 2010 (www.unaids.org/ KnowledgeCentre/ HIVData/ GlobalReport/ 2008/ 2008_Global_report.asp).
77. Velasco-Hernandez JX., Gershengorn H.B., Blower SM. Could wide-spread use of combination antiretroviral therapy eradicate HIV epidemics? // Lancet Infect. Dis. - 2002. - Vol. 2. - P. 487-493.
78. VermundS.H., HodderS.L., Justman J.E. et al. Addressing research priorities for prevention of HIV infection in the United States // Clin. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 50, Suppl. 3. - P. S149-S155.
79. Vernazza P.L., Troiani L., Flepp M.J. et al. Potent antiretroviral treatment of HIV in- fection results in suppression of the seminal shedding of HIV // AIDS. - 2000. - Vol. 14. - P. 117-121.
80. Walker B.D., Burton D.R. Toward an AIDS vaccine. Science. -2008. - Vol. 320. - P. 760-764.
81. WalkerL.M., Burton D.R. Rational antibody-based HIV-1 vaccine design: current approaches and future directions // Curr. Opin. Immunol. - 2010. - Vol. 22. - P. 358-366.
82. WawerM.J., Gray R.H., Sewankambo N.K. et al. Rates of HIV-1 transmission per coital act, by stage of HIV-1 infection, in Rakai, Uganda // J. Infect. Dis. 2005. - Vol. 191. - P. 1403-1409.
83. Willig J.H., Abroms S., Westfall A.O. et al. Increased regimen durability in the era of once-daily fixed-dose combination antiretroviral therapy // AIDS. - 2008. - Vol. 22. - P. 1951-1960.
84. WoodE., Kerr T., MarshallB.D.L. et al. Longitudinal community plasma HIV-1 RNA concentrations and incidence of HIV-1 among injecting drug users: prospective cohort study // Br. Med. J. - 2009. - Vol. 338. - P. b1649.
85. World Health Organization. Modelling the Impact of Antiretroviral Therapy on TB and HIV: Informal Working Group Meeting.
- Geneva, 2009.
Поступила 08.11.12
- 9 -
