CC BY
91
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Антиретровирусная терапия как метод профилактики ВИЧ-инфекции
A.Ф. Олейник1, 2,
B.Х. Фазылов1
1 ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России
2 ГАУЗ «Республиканский центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» Минздрава Республики Татарстан, Казань
С появлением антиретровирусной терапии (АРВТ) ВИЧ-инфекция перешла в разряд терапевтически контролируемых заболеваний. Несмотря на это, наблюдается сложная эпидемическая ситуация по ВИЧ-инфекции. Антиретровирусная терапия приводит к значительному уменьшению риска передачи ВИЧ половым путем. Начало АРВТ вслед за постановкой диагноза «ВИЧ-инфекция» может существенно повлиять на рост эпидемии. Кроме того, ранняя АРВТ снижает частоту развития оппортунистических инфекций и смертность среди ВИЧ-инфицированных. Улучшение эпидемической обстановки по ВИЧ-инфекции снизит социально-экономический ущерб, наносимый этим заболеванием. В этом обзоре литературы рассмотрены опубликованные материалы, относящиеся к вопросу «лечение как профилактика».
Ключевые слова:
ВИЧ-инфекция, ранняя
антиретровирусная терапия, лечение как профилактика, «test and treat»
Antiretroviral therapy as a method of preventing HIV infection
A.F. Oleynik12, V.Kh. Fazylov1
1 Kazan State Medical University
2 Center of AIDS and Infectious Diseases of Ministery of Health of Tatarstan Republic, Kazan
With the advent of antiretroviral therapy (ART), HIV infection is passed into a therapeutically controlled diseases. Despite this, there is a deterioration in the epidemiology of HIV infection worldwide. Antiretroviral therapy results in a significant reduction in the risk of sexual transmission of HIV. Start ART after diagnosis "HIV-infection" could significantly affect the growth of the epidemic. In addition, early ART reduces the incidence of opportunistic infections and mortality among HIV-infected. The improvement of the epidemiological situation of HIV infection will reduce the economic and social damage caused by this disease. In this literature review, we will consider the evidence regarding the issue of "treatment as prevention".
Keywords:
HIV infection, early ART, treatment as prevention, "test and treat"
С появлением антиретровирусной терапии (АРВТ) ВИЧ-инфекция перешла в разряд терапевтически контролируемых заболеваний [1]. Несмотря на все успехи в данной области, в настоящий момент распространение ВИЧ-инфекции приобрело характер широкомасштабной эпидемии. Согласно данным UNAIDS, в мире зарегистрировано 36,9 (34,3-41,4) млн ВИЧ-инфицированных человек, из них 2 млн инфицировались в 2014 г. [2]. В настоящее время на территории России отмечается вторая волна подъема заболеваемости ВИЧ-инфекцией. Общее число россиян, инфицированных ВИЧ, на 31 декабря 2014 г., составило 907 607 человек. Из года в год регистрируется увеличение количества новых случаев ВИЧ-инфекции, из них около по-
ловины ассоциированы с половым путем передачи. Таким образом, наблюдается ухудшение эпидемической ситуации по ВИЧ-инфекции: сохраняется высокий уровень заболеваемости, увеличивается общее число и число смертей ВИЧ-инфицированных, активизируется выход эпидемии из уязвимых групп населения в общую популяцию [3].
Распространение ВИЧ-инфекции оказывает многофакторное деструктивное воздействие на все субъекты экономики: ухудшение демографических показателей, снижение трудоспособности, рост государственных расходов на здравоохранение и социальное обеспечение [4].
Основные цели АРВТ - увеличение продолжительности и сохранение качества жизни ВИЧ-инфицированных. Анти-
ретровирусные препараты подавляют вирусную репликацию, благодаря чему увеличивается количество лимфоцитов CD4. Вследствие уменьшения РНК ВИЧ достигается еще одна цель терапии - снижение контагиозности пациента, что приводит к снижению риска передачи ВИЧ-инфекции. Известно, что на гетеросексуальные контакты как фактор риска заражения ВИЧ приходится около половины всех случаев заражения. Вероятно, раннее начало АРВТ может существенно повлиять на распространение эпидемии ВИЧ-инфекции.
Антиретровирусная терапия как профилактика заражения ВИЧ
Термин «лечение как профилактика» подразумевает под собой назначение АРВТ вслед за постановкой диагноза «ВИЧ-инфекция» («test and treat») независимо от количества CD4-лимфоцитов. В 2000 г. Quinn и соавт. опубликовали данные о том, что вероятность заражения ВИЧ-отрицательных партнеров напрямую зависит от уровня вирусной нагрузки в крови ВИЧ-положительных партнеров [5]. Вероятность передачи ВИЧ также связана с уровнем вирусной нагрузки в секретах урогенитального тракта [6]. Анти-ретровирусные препараты подавляют репликацию РНК ВИЧ в крови и в генитальном секрете [7].
Исследование HPTN 052 продемонстрировало, что передача ВИЧ в дискордантных парах снижается на 96%, если ВИЧ-инфицированный партнер принимает АРВТ [8]. Кроме того, в этом исследовании было продемонстрировано значительное преимущество ранней АРВТ перед отсроченной. Из 28 случаев заражения ВИЧ-отрицательного партнера 27 случаев приходятся на группу, где АРВТ для ВИЧ-положительного партнера была отсрочена по сравнению с группой, где ВИЧ-положительный партнер получал раннюю АРВТ [9].
Метаанализ 9 обсервационных и одного рандомизированного исследований, проведенный в 2014 г., также подтвердил эффективность антиретровирусной терапии как метода профилактики заражения ВИЧ-инфекцией в дискордантных парах [10].
Ранняя антиретровирусная терапия как профилактика вторичных заболеваний
Ранняя АРВТ снижает частоту развития оппортунистических инфекций и смертность среди ВИЧ-инфицированных [11, 12]. В III фазе исследования HPTN 052, о котором упоминалось выше, сравнивали количество неблагоприятных исходов (развитие СПИДа, туберкулеза, не СПИД-индикаторных заболеваний) у пациентов с ранним назначением АРВТ (сразу после включения в исследование) и отсроченной АРВТ (при снижении CD4-лимфоцитов <250 кл/мкл или развитии вторичных заболеваний). Результаты исследования, опубликованные в 2013 г., показали, что раннее назначение АРВТ снижает частоту развития вторичных заболеваний и связанную с ней смертность, а также смертность, не ассоциированную со СПИД-индикаторными заболеваниями [13].
Убедительные данные в пользу ранней АРВТ были получены в 2015 г. в рандомизированном исследовании START
(Strategic Timing of AntiRetroviraL Treatment) [14], в котором приняли участие 4685 пациентов с уровнем CD4-лимфоцитов >500 кл/мкл. Они были разделены на 2 группы: группа с началом АРВТ сразу после включения в исследование и группа, где АРВТ была отложена до снижения количества CD4-лимфоцитов до 350 кл/мкл. По итогам контролируемого исследования было установлено, что риск развития серьезных заболеваний (не связанных со СПИДом и, особенно, СПИД-ассоциированных) на 53% ниже в группе с ранней АРВТ, чем в группе, где терапия была отсрочена.
Результаты исследования TEMPRANO ANRS 12136, опубликованные в июле 2015 г. в «The New England Journal of Medicine», подтверждают преимущество ранней АРВТ в сочетании с изониазидом как метода профилактики туберкулеза и других серьезных заболеваний по сравнению с отсроченным лечением [15].
Ранняя антиретровирусная терапия как профилактика иммунологической неэффективности лечения
Улучшение показателей выживаемости среди ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих АРВТ, главным образом обусловлено снижением вирусной нагрузки РНК ВИЧ, что приводит к увеличению численности CD4-лимфоцитов. Однако некоторые пациенты могут давать дискордантный ответ на терапию, когда на фоне исчезновения вируса из крови отсутствует подъем уровня CD4-лимфоцитов. Несмотря на длительное лечение у пациентов сохраняется иммунодефицитное состояние. Стабильно низкие показатели количества CD4-лимфоцитов связаны с повышенным риском наступления стадии СПИДа. Кроме того, в этой группе пациентов отмечали небольшое увеличение показателей смертности, не связанной со СПИД-индикаторными заболеваниями [16]. Низкий уровень CD4-лимфоцитов до начала АРВТ является, пожалуй, самым неблагоприятным фактором недостаточного восстановления CD4-лимфоцитов на фоне АРВТ [17]. Чем ниже показатели количества CD4-лимфоцитов перед началом терапии, тем меньше шансов, что они когда-нибудь вернутся к норме [18]. Раннее назначение АРВТ позволит сохранить восстановительный потенциал иммунной системы, снизить риск прогресси-рования заболевания до стадии СПИД и связанную с ней смертность.
Социально-экономическая выгода от ранней антиретровирусной терапии
Потери совокупного человеческого капитала в результате смерти от ВИЧ-инфекции выше, чем от любой другой причины, включая дорожно-транспортные происшествия, самоубийства, инсульт и инфаркт [4].
Национальный исследовательский университет «Высшая школа экономики» провел расчет социально-экономических потерь Российской Федерации в результате прямых и косвенных издержек, связанных с ВИЧ-инфекцией. Социально-экономические потери составили 92 328 млн руб.
Показания к назначению антиретровирусной терапии у взрослых в разных руководствах в зависимости от уровня CD4-лимфоцитов
Руководство СПИД CD4 CD4 CD4 350-500 CD4>500
<200 <350
DHHS 2014 (США) + + + + +
WHO 2014 (ВОЗ) + + + + Назначать в ситуациях: 1) ВИЧ + активный ТБ; 2) ВИЧ + ВГВ; 3) ВИЧ-партнер в дискордантной паре; 4) беременные и кормящие женщины
EACS 2014 (Европа) + + + Назначать в ситуациях: 1) ВИЧ + ВГВ; 2) ВИЧ + ХГС; 3) + показания для уровня CD4 >500 Назначать в ситуациях: 1) ВИЧ + активный ТБ; 2) беременные; 3) ВИЧ + заболевание почек; 4) ВИЧ + когнитивное расстройство; 5) ВИЧ + лимфома Ходжкина; 6) ВИЧ + ассоциированные раковые заболевания; 7) ВИЧ + ВГВ, требующий лечения
ННОИ 2014 (Россия) + + + Назначать в ситуациях: 1) ВН >100 000 копий/мл; 2) возраст >50 лет; 3) ВИЧ+ХГС; 4) + показания для уровня CD4 >500 Назначать в ситуациях: 1) ВИЧ + активный ТБ; 2) ВИЧ + ВГВ; 3) ВИЧ + хроническое заболевание почек; 4) ВИЧ + когнитивное расстройство; 5) ВИЧ + выраженная анемия/тромбоцитопения; 6) ВИЧ + иммуносупрессорная терапия; 7) беременные. Рассмотреть назначение: 1) ВИЧ-партнер в дискордантной паре; 2) подготовка к ВРТ
Примечание. ТБ - туберкулез, ВГВ - вирусный гепатит В, ХГС тельные репродуктивные технологии.
Кроме того, НИУ ВШЭ оценивала общее число потенциально предотвращенных случаев заражения в результате применения ранней АРВТ. Согласно расчетной модели, если все ВИЧ-инфицированные взрослые, исключая больных в терминальной стадии, получат лечение сразу после установления диагноза ВИЧ-инфекции, независимо от уровня CD4-лимфоцитов, в результате ранней АРВТ можно будет предотвратить 34 216 новых случаев заражения, преимущественно за счет профилактики в дискордантных парах [4].
Слабые стороны ранней антиретровирусной терапии
Теоретическую пользу от ранней АРВТ необходимо соотносить с возможными рисками, возникающими на фоне длительного приема препаратов: отдаленные токсические эффекты и развитие резистентности ВИЧ к антиретрови-русным препаратам. Кроме того, необходимость пожизненного приема препаратов и строжайшего соблюдения режима лечения (высокая приверженность терапии) - важные условия эффективной АРВТ. И наконец для реализации стратегии «test and treat» лечение должно быть доступным.
Для разрешения вышеперечисленных проблем необходимо создавать доступные препараты с высоким профи-
- хронический гепатит С, ВН - вирусная нагрузка, ВРТ - вспомога-
лем резистентности, отвечающие критериям безопасности и удобства приема, что в свою очередь положительно скажется на приверженности пациентов к лечению.
Современные рекомендации
Большинство протоколов, посвященных лечению ВИЧ-инфекции, в качестве обоснования назначения АРВТ используют показатель количества CD4-лимфоцитов. С учетом имеющихся данных необходимо сдвигать сроки начала лечения в сторону назначения АРВТ при более высоких цифрах CD4-лимфоцитов. В таблице представлены современные рекомендации по началу АРВТ [19-22].
Заключение
В условиях продолжающейся эпидемии ВИЧ-инфекции требуются эффективные меры, направленные на профилактику заражения ВИЧ. АРВТ приводит к значительному уменьшению риска передачи ВИЧ половым путем. Кроме того, концепция «лечение как профилактика» располагает убедительными доказательствами преимущества ранней АРВТ для сохранения здоровья и уменьшения смертности среди ВИЧ-инфицированных. Улучшение эпидемической обстановки по ВИЧ-инфекции снизит социально-экономический ущерб, наносимый этим заболеванием.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Олейник Альфия Фаридовна - аспирант кафедры инфекционных болезней ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, врач-инфекционист ГАУЗ «Республиканский центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» Минздрава Республики Татарстан Е-таН: [email protected]
Фазылов Вильдан Хайруллаевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России Е-таН: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Бартлет Д., Галант Д., Фам П. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции. 2009-2010. М. : Р. Валент, 2010. 490 с.
2. Информационный бюллетень «Глобальная статистика 2014». ЮНЭЙДС, 2015. 9 с.
3. Покровский В.В. Справка «ВИЧ-инфекция в Российской Федерации на 31 декабря 2014 г.». М. : Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом, 2015. 4 с.
4. Попович Л.Д., Потапчик Е.Г., Пусачева Ю.В. ВИЧ-инфекция и СПИД в России - оценка социально-экономических потерь общества, эффективность медикаментозной терапии, совершенствование институциональной базы борьбы с этой инфекцией [Электронный ресурс]. URL: http://arvt.ru/pubLications/cLinicaL-researches/HIV-AIDS-Russia.htmL (дата обращения: 25.09.15).
5. Quinn T.C., Wawer M.J., Sewankambo N. et aL. ViraL Load and heterosexual transmission of human immunodeficiency virus type 1. Rakai Project Study Group // N. EngL. J. Med. 2000. VoL. 342. P. 921-929.
6. Baeten J.M., KahLe E., Lingappa J.R. et aL. GenitaL HIV-1 RNA predicts risk of heterosexuaL HIV-1 transmission [Электронный ресурс] // Sci. TransL. Med. 2011. VoL. 3. URL: http://www.ncbi.nLm.nih.gov/pmc/ articLes/PMC3087186/ (дата обращения: 30.09.15).
7. Graham S.M., HoLte S.E., Peshu N.M. et aL. Initiation of antiretro-viraL therapy Leads to a rapid decLine in cervicaL and vaginaL HIV-1 shedding // AIDS. 2007. VoL. 21. P. 501-507.
8. Ping L.-H., Jabara C.B., Rodrigo A.G. et aL. HIV-1 transmission during earLy antiretroviraL therapy: evaLuation of two HIV-1 transmission events in the HPTN 052 prevention study // PLoS One. 2013. VoL. 8, N 9. ArticLe ID e71557.
9. Cohen M.S., Chen Y.Q., McCauLey M. et aL. Prevention of HIV-1 infection with earLy antiretroviraL therapy // N. EngL. J. Med. 2011. VoL. 365. P. 493-505.
10. AngLemyer A., Rutherford G., Horvath T. et aL. AntiretroviraL therapy for prevention of HIV transmission in HIV- discordant coupLes [Электронный ресурс] // Cochrane Database Syst Rev. 2013. VoL. 4. URL: http://www.ncbi.nLm.nih.gov/pmc/articLes/PMC4026368/ (дата обращения: 23.09.15).
11. Emery S., Neuhaus J.A., PhiLLips A.N. et aL. Major cLinicaL outcomes in antiretroviraL therapy (ART)-naive participants and in those not receiving ART at baseLine in the SMART study // J. Infect. Dis. 2008. VoL. 197, N 8. P. 1133-1144.
12. Severe P., Juste M.A., Ambroise A. et aL. Early versus standard antiretroviraL therapy for HIV-infected adults in Haiti // N. EngL. J. Med. 2010. VoL. 363. P. 257-265.
13. Grinsztejn B., Hosseinipour M., Ribaudo H. et aL. Effects of earLy versus deLayed initiation of antiretroviraL treatment on cLinicaL outcomes of HIV-1 infection: resuLts from the phase 3 HPTN 052 randomised controLLed triaL // Lancet Infect. Dis. 2014. VoL. 14, N 4. P. 281-290.
14. Lundgren J., Babiker A., Gordin F. et aL. Initiation of AntiretroviraL Therapy in EarLy Asymptomatic HIV Infection The INSIGHT START Study Group // N. EngL. J. Med. 2015. VoL. 373. P. 795-807.
15. DaneL C., Moh R., GabiLLard D. et aL. A triaL of earLy antiretroviraLs and isoniazid preventive therapy in Africa // N. EngL. J. Med. 2015. VoL. 373. P. 808-822.
16. GiLson R.J., Man S.L., Copas A. et aL. Discordant responses on starting highLy active antiretroviraL therapy: suboptimaL CD4 increases despite earLy viraL suppression in the UK CoLLaborativ HIV Cohort (UK CHIC) Study // HIV Med. 2010. VoL. 11. P. 152-160.
17. JuLg B., PooLe D., GhebremichaeL M. et aL. Factors predicting discordant viroLogicaL and immunoLogicaL responses to antiretroviraL therapy in HIV-1 cLade C infected ZuLu/Xhosa in South Africa // PLoS One. 2012. VoL. 7, N 2. ArticLe ID e31161.
18. Robbins G.K., SpritzLer J.G., Chan E.S. et aL. IncompLete reconstitution of T ceLL subsets on combination antiretroviraL therapy in the AIDS CLinicaL TriaLs Group protocoL 384 // CLin. Infect. Dis. 2009. VoL. 48. P. 350-361.
19. Покровский В.В., Юрин О.Г., Кравченко А.В. и др. Протоколы диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2014. № 6. С. 1-43.
20. AntiretroviraL therapy guideLines, version 7.1. 2014 [Электронный ресурс] // European AIDS CLinicaL Society, 2014. 86 с. URL: http://arvt. ru/sites/defauLt/fiLes/EACS_GuideLines_v7.1_ENG.pdf (дата обращения: 30.09.15).
21. ConsoLidated guideLines on HIV prevention, diagnosis, treatment and care for key popuLations [Электронный ресурс]. Geneva : WorLd HeaLth Organization, 2014. - 159 с. URL: http://www.who.int/hiv/pub/guideLines/ en/ (дата обращения: 30.09.15).
22. GuideLines for the use of antiretroviraL agents in HIV-1-infected aduLts and adoLescents [Электронный ресурс]. Washington, DC : Department of HeaLth and Human Services, 2014. 282 с. URL: http://aidsinfo.nih.gov/ guideLines (дата обращения: 30.09.15).
REFERENCES
1. BartLett J., GaLLant J., Farm P. CLinicaL aspects of HIV infection. 3. Pokrovskiy V.V. The information «HIV infection in the Russian Fed-2009-2010. Moscow: R. Valent; 2010: 490 p. (in Russian) eration for December 31, 2014». Moscow: Federal Scientific and Methodo-
2. Fact Sheet 2014. GLobaL Statistics. UNAIDS, 2015: 9 p. Logical Center for Prevention and Control of AIDS, 2015. 4 p. (in Russian)
4. Popovich L.D., Potapchik E.G., Pusacheva Yu.V. HIV-infection and AIDS in Russia - assessment of socio-economic losses of the society, the effectiveness of drug therapy, improvement of the institutional framework of the fight against this infection [Electronic resource]. TKfl: http://arvt. ru/pubLications/cLinicaL-researches/HIV-AIDS-Russia.htmL (date of the access: 25.09.15) (in Russian)
5. Quinn T.C., Wawer M.J., Sewankambo N., et aL. Viral load and heterosexual transmission of human immunodeficiency virus type 1. Rakai Project Study Group. N Engl J Med. 2000; Vol. 342: 921-9.
6. Baeten J.M., Kahle E., Lingappa J.R., et aL. Genital HIV-1 RNA predicts risk of heterosexual HIV-1 transmission [Electronic resource]. Sci TransL Med. 2011. Vol. 3. URL: http://www.ncbi.nLm.nih.gov/pmc/articLes/ PMC3087186/ (date of the access: 30.09.15).
7. Graham S.M., Holte S.E., Peshu N.M., et aL. Initiation of antiretroviral therapy Leads to a rapid decline in cervical and vaginal HIV-1 shedding. AIDS. 2007; VoL. 21: 501-7.
8. Ping L.-H., Jabara C.B., Rodrigo A.G., et aL. HIV-1 transmission during early antiretroviraL therapy: evaLuation of two HIV-1 transmission events in the HPTN 052 prevention study. PLoS One. 2013; VoL. 8 (9): e71557.
9. Cohen M.S., Chen Y.Q., McCauLey M., et aL. Prevention of HIV-1 infection with earLy antiretroviraL therapy. N EngL J Med. 2011; VoL. 365: 493-505.
10. AngLemyer A., Rutherford G., Horvath T., et aL. Antiretroviral therapy for prevention of HIV transmission in HIV- discordant coupLes [ELectronic resource]. Cochrane Database Syst Rev. 2013; N 4. Access mode: http://www.ncbi.nLm.nih.gov/pmc/articLes/PMC4026368/ (date of access: 23.09.15).
11. Emery S., Neuhaus J.A., PhiLLips A.N., et aL. Major cLinicaL outcomes in antiretroviraL therapy (ART)-naive participants and in those not receiving ART at baseLine in the SMART study. J Infect Dis. 2008; VoL. 197 (8): 1133-44.
12. Severe P., Juste M.A., Ambroise A., et aL. EarLy versus Standard antiretroviraL therapy for HIV-infected aduLts in Haiti. N EngL J Med. 2010; VoL. 363: 257-65.
13. Grinsztejn B., Hosseinipour M., Ribaudo H., et aL. Effects of earLy versus deLayed initiation of antiretroviraL treatment on cLinicaL outcomes
of HIV-1 infection: results from the phase 3 HPTN 052 randomised controlled trial. Lancet Infect Dis. 2014; Vol. 14 (4): 281-90.
14. Lundgren J., Babiker A., Gordin F., et al. Initiation of antiretroviral therapy in early asymptomatic HIV infection the INSIGHT START Study group. N Engl J Med. 2015; Vol. 373: 795-807.
15. Danel C., Moh R., Gabillard D., et al. A trial of early antiretrovirals and isoniazid preventive therapy in Africa. N Engl J Med. 2015; Vol. 373: 808-22.
16. Gilson R.J., Man S.L., Copas A., et al. Discordant responses on starting highly active antiretroviral therapy: suboptimal CD4 increases despite early viral suppression in the UK Collaborativ HIV Cohort (UK CHIC) Study. HIV Med. 2010; Vol. 11: 152-160.
17. Julg B., Poole D., Ghebremichael M., et al. Factors predicting discordant virological and immunological responses to antiretroviral therapy in HIV-1 clade C infected Zulu/Xhosa in South Africa. PLoS One. 2012; Vol. 7 (2): e31161.
18. Robbins GK, Spritzler JG, Chan ES, et al. Incomplete reconstitution of T cell subsets on combination antiretroviral therapy in the AIDS Clinical Trials Group protocol 384. Clin Infect Dis. 2009; Vol. 48: 350-61.
19. Pokrovskiy V.V., Yurin O.G., Kravchenko A.V., et al. Protocols of dispensary observation and treatment of patients with HIV-infection. Epidemiologia i infekcionnye bolezni. Aktual'nye voprosy [Epidemiology and Infectious Diseases. Current Items]. 2014; Vol. 6: 1-43. (in Russian)
20. Antiretroviral therapy guidelines, version 7.1. 2014 [Electronic resource]. European AIDS Clinical Society, 2014: 86 p. URL: http://arvt. ru/sites/default/files/EACS_Guidelines_v7.1_ENG.pdf (date of access: 30.09.15).
21. Consolidated guidelines on HIV prevention, diagnosis, treatment and care for key populations [Electronic resource]. Geneva: World Health Organization, 2014: 159 p. URL: http://www.who.int/hiv/pub/guidelines/ en/ (date of access: 30.09.15).
22. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents [Electronic resource]. Washington, DC: Department of Health and Human Services, 2014: 282 p. URL: http://aidsinfo.nih.gov/ guidelines (date of access: 30.09.15).
