CC BY
192
ИММУНОЛОГИЯ № 2, 2013
ИММУНОЛОГИЯ СПИДа
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013
УДК 616.98:578.6]-092:612.017.1.064]-084
Г.О. Гудима1, И.Г. Сидорович1, Э.В. Карамов2, Р.М. Хаитов1
СОВРЕМЕННЫЕ СТРАТЕГИИ БИОМЕДИЦИНСКОЙ ПРОФИЛАКТИКИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ/СПИДа
Часть 2. доконтактная профилактика и комбинированные стратегии
1ГНЦ Институт иммунологии ФМБА России, г Москва (115478, г Москва, Каширское ш., д. 24, корп. 2); 2Научно-исследовательский институт вирусологии им. Д.И. Ивановского Минздравсоцразвития, г. Москва
В части 1 обзора были рассмотрены анти-ВИЧ/СПИД-вакцины и подходы к применению антиретровирусной терапии для превенции передачи ВИЧ. Часть 2 обзора посвящена доконтактной (предэкспозиционной) профилактике передачи ВИЧ (PrEP), а также анализу сочетанного применения различных стратегий превенции ВИЧ-инфекции. Считаем обоснованным, что разработка новых эффективных биомедицинских стратегий превенции ВИЧ-инфекции и их оптимальное сочетание позволяет достичь контроля эпидемии.
К л ю ч е в ы е с л о в а : ВИЧ-инфекция, СПИД, профилактика, биомедицина, доконтактная профилактика, микро-бициды, комбинированные стратегии
modern strategies of biomedical hiv/aids prevention
In the first part of the review HIV/AIDS vaccines and approaches to antiretroviral application to HIV prevention were analysed. Second part of the review is devoted to preexposition prophylactics of HIV transmission (PrEP). Combinations of different preventive strategies are also analysed. It seems reasonable that control of HIV infection epidemic may be achieved using elaboration of new effective biomedical prevention approaches and development of complex strategies.
Key words: HIV infection, AIDS, prevention, biomedicine, preexposition propylactics, microbicides, complex strategies
Введение. Превенция ВИЧ-инфекции является областью интенсивных научных и клинических исследований. Кроме разработки анти-ВИЧ/СПИД-вакцин в качестве средства предотвращения передачи ВИЧ половым путем активно изучаются микробициды - препараты на мазевой или гелевой основе для местного применения [12]. Антиретровирусная терапия также рассматривается как компонент биомедицинской профилактики ВИЧ-инфекции/СПИДа [13, 29]. Перспективной представляется стратегия доконтактной (предэкспозиционной) профилактики (PrEP) [7, 19, 35, 42, 55].
Проанализируем эту стратегию, а также сочетанное применение различных подходов к превенции ВИЧ-инфекции.
Доконтактная профилактика (PrEP)
Изначальный энтузиазм в отношении PrEP был основан на положительных результатах оценки эффективности, полученных в исследованиях на обезьянах [17]. Показано, что доконтактная (PrEP) и постконтактная (PEP) профилактика с использованием тенофовира дизопроксил-фумарата (TDF, нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы) отдельно или в сочетании с эмитрицитабином (FTC, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) может защитить обезьян против SIV-инфекции и инфекции химерным вирусом SHIV [17, 27, 32, 50, 51, 52, 54]. Более того, в некоторых экспериментах у животных, которые стали инфицированными, несмотря на применение TDF в режиме PrEP и PEP, наблюдалась отсрочка развития виремии и сероконверсии [17, 51, 53]. Таким образом, даже в случае неполной защиты от инфекции PrEP и PEP могут привести к ослаблению острой инфекции. Продемонстрированная эффективность тенофовира в лечении ВИЧ-
Гудима Георгий Олегович (Gudima Georgiy Olegovich), e-mail: [email protected]
инфекции, отсутствие серьезных неблагоприятных побочных эффектов [47], высокое время полужизни [10, 22, 43, 58] и относительно высокий порог развития лекарственной устойчивости [60] позволяют считать этот антиретровирусный препарат перспективным кандидатом для системного и топического профилактического применения. Тенофовир и сходные препараты способны накапливаться в тканях половых путей [12, 33, 45, 57], что важно для подавления репликации ВИЧ в районе его проникновения. Кроме того, противовирусное действие тенофовира может способствовать развитию локального ВИЧ-специфического клеточного иммунного ответа. Другие антиретровирусные препараты также рассматриваются в качестве потенциальных кандидатов для применения в протоколах доконтактной профилактики [18]. Однако необходимо получить больше данных об их безопасности и эффективности. Кроме того, существуют существенные практические барьеры для распространения профилактического использования антиретровирусных препаратов [14].
Недавно завершено клиническое исследование эффективности применения топического микробицида на основе тенофовир-содержащего геля для доконтактной профилактики (PrEP) (исследование CAPRISA 004). Обнаружено, что тенофовирсодержащий гель снижал уровень ВИЧ-инфекции на 39%, а в случае высокой приверженности эффективность его применения достигала 54% [30, 31].
Математическое моделирование показало, что до 3,2 млн новых случаев ВИЧ-инфекции в южной части Африки может быть предотвращено в течение 10 лет, если PrEP будет иметь эффективность 90% и охватит популяцию риска [7]. Хотя эффективность топической PrEP в исследовании CAPRISA 004 оказалась значительно ниже этого уровня [30], результаты были расценены как "доказательство концепции" ("proof of concept") для изучаемого подхода.
Также завершились клинические исследования, в которых изучали влияние перорального применения препарата
- 68 -
ИММУНОЛОГИЯ СПИДА
Trnvada (сочетание тенофовира и эмтрицитабина, разработчик - компания Gilead Sciences, США) на восприимчивость к ВИЧ-инфекции в различных популяциях высокого риска [9, 24, 28]. Ежедневный прием препарата способствовал снижению на 44-73% риска заражения ВИЧ при половом контакте. В июле 2012 г. в США было разрешено клиническое применение препарата Truvada для профилактики ВИЧ-инфекции в группе высокого риска [61].
Эффективность PrEP зависит от многих факторов, к наиболее важным из которых относятся приемлемость и приверженность. Кроме того, выявление представителей группы высокого риска ВИЧ-инфекции и предложение им PrEP сопровождаются еще большими трудностями, чем осуществление стратегии "тестирование и лечение". Более того, как и при других стратегиях превенции, усиление рискованного поведения, связанное с ошибочным представлением о защитных свойствах препаратов, может существенно снизить пользу PrEP [7].
Также следует принять во внимание то, что, если PrEP и окажется высокоэффективной, ее нельзя распространять так же, как презервативы. Потенциальное развитие лекарственной устойчивости у лиц, которые стали ВИЧ-инфицированными в процессе PrEP, потребует постоянного мониторинга. Более того, экономическая эффективность PrEP будет быстро падать при возрастании рискованного поведения [42]. С учетом этих лимитирующих факторов при достаточно благоприятном соотношении риска и пользы PrEP применение этой стратегии будет ограничено по крайней мере на начальном этапе группой высокомотивированных лиц с высоким риском ВИЧ-инфекции.
В обозримом будущем и PrEP, и стратегия "тестирование и лечение" вряд ли станут служить основными стратегиями превенции ВИЧ-инфекции. Таким образом, очевидна необходимость осуществления исследовательских программ для выявления наиболее эффективного сочетания стратегий превенции для различных популяций и регионов. Например, в определенных регионах южной части Африки такое сочетание может включать стратегию расширенного тестирования, мужское обрезание, лечение ВИЧ-инфицированных пациентов и в случае безопасности и эффективности применение топической или пероральной PrEP у неинфицированных партнеров в серодискордантных парах. Также необходимы разъяснительные мероприятия, направленные на снижение рискованного поведения, поддержание приверженности, снижение стигматизации и дискриминации.
Комбинированные стратегии биомедицинской профилактики ВИЧ-инфекции/СПИДа
В 2002 г. UNAIDS выступила с призывом расширить меры по противодействию ВИЧ-инфекции и перечислила целый ряд необходимых действий, большая часть которых направлена на ее профилактику [49]. Особо подчеркивается, что для достижения успеха программы превенции ВИЧ-инфекции должны включать биомедицинские, поведенческие и организационные стратегии [26]. В состав исследовательских коллективов следует привлекать специалистов в области эпидемиологии, математического моделирования, биомедицины, социологии, а экспертам по планированию клинических исследований в области ВИЧ-инфекции предстоит разработать комплекс превенционных мероприятий с учетом специфики популяций и регионов. В настоящее время осуществляется несколько международных проектов по оценке эффективности различных комплексных программ превенции ВИЧ-инфекции, в которые включены серодискордантные пары, домохозяйки, лица с острой ВИЧ-инфекцией и сельское население (Африка южнее Сахары); потребители инъекционных наркотиков (Западная Европа); гомосексуалисты в Северной и Южной Америке [25].
Комплексные стратегии превенции объединяют отдельные самостоятельные подходы с известной эффективностью,
сочетанную эффективность которых можно предварительно оценить с помощью математического моделирования. Приемлемость разработанных стратегий превенции и приверженность оцениваются в пилотных исследованиях, которые проводятся перед полномасштабными клиническими исследованиями. Следует приложить все возможные усилия, с тем чтобы использовать научную информацию для повышения эффективности существующих и новых программ превенции [36].
перспективы сочетанного применения анти-вИЧ/ спИД-вакцин и доконтактной профилактики
Создание высокоэффективной вакцины против ВИЧ-инфекции/СПИДа остается неизменной долговременной целью, однако на первых порах вакцины могут быть только частично эффективными [44]. Другие способы превенции ВИЧ-инфекции, в том числе и доконтактная профилактика (PrEP) с использованием антиретровирусных препаратов, также могут иметь ограниченную эффективность. Однако сочетанное применение вакцин и PrEP (VAXPREP) может дать синергичный эффект, приводящий к общему полезному результату, который превысит сумму индивидуальных эффектов. Разрабатываются протоколы клинических исследований для проверки концепции совместного применения анти-ВИЧ/СПИД-вакцин и PrEP [16]. Кроме того, предстоит изучить взаимное влияние вакцинации и доконтактной профилактики. В случае контакта с ВИЧ, который в результате PrEP не приводит к установлению инфекции, может быть вызван иммунный ответ, способный нарушить формирование иммунного ответа, индуцированного вакциной. В то же время вакцинация может оказать влияние на восприимчивость к ВИЧ, что негативно скажется на эффективности PrEP [8, 16]. Такие потенциальные взаимодействия важно учитывать при планирования клинических исследований и для прогнозировании того, каким образом биомедицинское воздействие при широком применении может повлиять на здоровье популяции.
Также следует продолжать клиническую оценку новых подходов к превенции ВИЧ-инфекции. В дополнение к вакцинам, вагинальным микробицидам и пероральной PrEP можно назвать проходящие испытания ректальные микро-бициды, вагинальные кольца с медленным высвобождением препарата, усовершенствованная медикаментозная терапия для потребителей инъекционных наркотиков, а также другие препараты и стратегии. Процесс, однако, продвигается медленно из-за ряда методологических трудностей, связанных с проведением клинических испытаний средств профилактики ВИЧ-инфекции. Эти трудности сами по себе в настоящее время стали объектом исследований.
Трудности в исследовании путей превенции вИЧ-инфекции
Исследования средств и стратегий превенции ВИЧ-инфекции сталкиваются с серьезными методологическими трудностями [3, 4, 6, 38, 41]. К ним относятся точное определение уровня ВИЧ-инфекции в исследуемой популяции, выполнение протокола исследования, приверженность лечению, рискованное поведение, формирование и поддержание когорт добровольцев - участников исследований. Также необходимо совершенствовать схемы клинических исследований, которые могут быть использованы для более эффективного сравнения изучаемых стратегий (вмешательств).
Точная диагностика и мониторинг ВИЧ-инфекции необходимы для определения возможности проведения клинического исследования средств и протоколов профилактики ВИЧ-инфекции в той или иной популяции (например, для выяснения, является ли базовый уровень ВИЧ-инфекции достаточным для получения статистически значимых результатов), оценки результирующего уровня ВИЧ-инфекции в сообществе при рандомизированных превенционных испытаниях,
- 69 -
ИММУНОЛОГИЯ № 2, 2013
оценки общей эффективности комплексных программ превенции на популяционном уровне. Алгоритм оценки уровня ВИЧ-инфекции должен позволять различать случаи недавнего заражения (идельно - в течение 6-12 мес) и случаи установившейся инфекции. Существующие методические приемы часто не отвечают требуемым условиям, так как они проверялись на относительно небольшом количестве образцов из ограниченного количества источников [21]. В клинических условиях обычно происходит переоценка количества новых случаев инфекции [34, 37, 46]. Этот недостаток может быть преодолен с использованием усовершенствованного алгоритма оценки заболеваемости и исключением случаев продолжительной инфекции и долговременных непрогрессоров, определения РНК ВИЧ-1 и/или количества CD4+-клеток [34, 37], однако тогда анализ становится весьма дорогостоящим. Разработка более простых и недорогих высокоспецифичных методик определения новых случаев ВИЧ-инфекции является одной из приоритетных задач.
Недостаточная приверженность также является серьезной проблемой [3, 5]. Например, в одном из клинических исследований микробицидов, когда не удалось продемонстрировать эффективность изучаемого препарата, при объективной оценке установили, что препарат применялся в действительности в среднем в 2 раза реже (42%), чем указывалось в дневниках самонаблюдений (96%) [48]. В другом клиническом исследовании, где изучали влияние супрессивной терапии HSV-инфекции на уровень ВИЧ-инфекции, средний уровень приверженности составил более 90% по количеству выданных таблеток, но только у 55% женщин, получавших действующий препарат (ацикловир), он был выявлен в образцах мочи [59]. Низкая приверженность может свести к нулю оценку эффективности, что существенно затрудняет выявление профилактического эффекта, даже если он присутствует.
Повышение рискованного поведения (компенсация риска) также может стать существенной проблемой [11, 15]. После завершения участия в профилактическом (превенционном) исследовании каждому доровольцу обязательно разъясняется необходимость избегания риска заражения ВИЧ. Однако некоторые участники клинических исследований, несмотря на разъяснения, могут сделать вывод о том, что они защищены от ВИЧ-инфекции, и усилить рискованное поведение. Методики, которые позволили бы предсказать, как различные индивидуумы будут вести себя в таких ситуациях, могли бы помочь в разработке более эффективных поведенческих воздействий (вмешательств). Далее, когда результаты дальнейших исследований позволят более точно оценить приверженность, рискованное поведение и другие вариабельные параметры, появится возможность с учетом этих факторов провести коррекцию дизайна превенционных клинических исследований и оценки их результатов.
Исследования на стадии внедрения также играют критически важную роль для обеспечения эффективной превенции. Превенционное вмешательство, эффективность которого в клиническом исследовании составила 60%, при низком охвате (50%) и низкой приверженности (50%) может привести на практике к снижению уровня ВИЧ-инфекции всего на 15%, если не применяются дополнительные стратегии по увеличению охвата и повышению приверженности [39, 40].
Заключение
Для достижения успешной превенции ВИЧ-инфекции необходимо использовать наиболее эффективное сочетание биомедицинских и поведенческих стратегий, соответствующих целевой популяции и эпидемической ситуации в регионе. Также необходимо поддерживать организационные и административные мероприятия, которые расширяли бы доступ к необходимой инфраструктуре, уменьшению стоимости превенционных программ, снижению стигматизации и дискриминации [20, 56]. Экономическая эффективность так-
же должна рассматриваться при определении (выявлении) сочетания воздействий, которое могло бы иметь наибольший результат [1, 4, 23]. Когда все эти направления будут объединены, можно ожидать устойчивого прогрессивного снижения уровня ВИЧ-инфекции, а в перспективе - контроля эпидемии ВИЧ-инфекции.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гудима Г.О., Игнатьева Г.И., Николаева И.А., Сидорович И.Г., Хаитов Р.М. Пандемия ВИЧ/СПИД: контроль, анти-ВИЧ-вакцины, современное состояние проблемы и перспективы в России. Физиология и патология иммунной системы. 2004; 1: 30-5.
2. Карамов Э.В., Сидорович И.Г., Хаитов Р.М. Новая вакцинология. Вакцины против ВИЧ/СПИДа. М.: Медицинское информационное агентство; 2008.
3. Гудима Г.О., Карамов Э.В., Сидорович И.Г., Ефименко С.М., Решетников А.В., Хаитов Р.М. Место медикосоциологических и этических аспектов в клинических исследованиях анти-ВИЧ/СПИД-вакцин. Физиология и патология иммунной системы. 2011; 10: 3-14.
4. Хаитов Р.М., Решетников А.В., Сидорович И.Г., Карамов Э.В., Гудима Г.О. Клинические испытания первой отечественной анти-ВИЧ/СПИД-вакцины. М.: "ГЭОТАР-Медиа"; 2009.
5. Решетников А.В., Хаитов Р.М., Ефименко С.А., Гудима Г.О., Сидорович И.Г., Карамов Э.В. и др. Медико-социологическое исследование готовности населения Российской Федерации к вакцинации против ВИЧ-инфекции/СПИДа. Социология медицины. 2011; 2: 37-40.
6. Корнилаева Г.В., Николаева И.А., Гудима Г.О., Гилязова А.В., Сеславина Л.С., Сидорович И.Г. и др. Проблемы и перспективы создания анти-ВИЧ-микробицидов. Российский аллергологический журнал. 2012; 5 (вып. 1): 123-32.
7. Abbas U.L., Anderson R.M., Mellors J.W. Potential impact of antiretroviral chemoprophylaxis on HIV-1 transmission in resource-limited settings. pLoS ONE. 2007; 9: 1-11.
8. Abdool Karim S.S. Antiretroviral prophylaxis for the prevention of HIV infection: Future implementation challenges. HIV Therapy. 2009; 3: 3-6.
9. AVAC: Global Advocacy for HIV Prevention. Ongoing ARV-based prevention (oral PrEP and topical microbicide) trials. 2009 (www.avac.org/ht/a/GetImageAction/i/4474).
10. Barditch-Crovo P., Deeks S.G., Collier A. et al. Phase I/II trial of the pharmacokinetics, safety, and antiretroviral activity of tenofo-vir disoproxil fumarate in human immunodeficiency virus-infected adults. Antimicrob. Agents Chemother. 2001; 45: 2733-9.
11. CassellM.M., Halperin D.T., Shelton J.D., Stanton D. Risk compensation: the Achilles’ heel of innovations in HIV prevention? Br. Med. y. 2006; 332: 605-7.
12. Cohen M.S., Gay C., Kashuba A.D., Blower S., Paxton L. Narrative review: antiretroviral therapy to prevent the sexual transmission of HIV-1. Ann. Intern. Med. 2007; 146: 591-601.
13. Cohen M.S., Chen Y.Q., McCauley M., Gamble T., Hosseinipour M.C., KumarasamyN. et al. Prevention of HIV-1 Infection with Early Antiretroviral Therapy. N. Engl. J. Med. 2011; 365 (6): 493-505.
14. De CockK.M., Gilks C.F., Lo Y.R., et al. Can antiretroviral therapy eliminate HIV transmission? Lancet. 2009; 373: 7-9.
15. Eaton L.A., Kalichman S. Risk compensation in HIV prevention: implications for vaccines, microbicides, and other biomedical HIV prevention technologies. Curr. HIV/AIDS Rep. 2007; 4: 165-72.
16. Excler J.-L., Rida W., Priddy F., Gilmour J., McDermott A.B., Ka-mali A. et al. AIDS vaccines and preexposure prophylaxis: is synergy possible? AIDS Res. Hum. Retrovirus. 2011; 27 (6): 668-80.
17. Garcia-Lerma J.G., Otten R.A., Qari S.H. et al. Prevention of rectal SHIV transmission in macaques by daily or intermittent prophylaxis with emtricitabine and tenofovir. PLoS Med. 2008; 5: e28.
18. Garcia-Lerma J.G., Paxton L., Kilmarx P.H. et al.: Oral preexposure prophylaxis for HIV prevention. Trends Pharmacol. Sci. 2010; 31: 74-81.
- 70 -
ИММУНОЛОГИЯ СПИДА
19. Granich R.M., Gilks C.F., Dye C., De CockK.M., Williams B.G. Universal voluntary HIV testing with immediate antiretroviral therapy as a strategy for elimination of HIV transmission: a mathematical model. Lancet. 2009; 373: 48-57.
20. Gupta G.R., Parkhurst J.O., Ogden J.A., Aggleton P., Mahal A. Structural approaches to HIV prevention. Lancet. 2008; 372: 764-75.
21. Guy R., Gold J., Gama Calleja J.M., et al. Accuracy of serological assays for detection of recent infection with HIV and estimation of population incidence: a systematic review. Lancet Infect. Dis. 2009; 9: 747-59.
22. Hawkins T., Veikley W., St Claire R.L., 3rd, et al. Intracellular pharmacokinetics of tenofovir diphosphate, carbovir triphosphate, and lamivudine triphosphate in patients receiving triple-nucleoside regimens. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2005; 39: 406-11.
23. Hecht R., Bollinger L., Stover J. et al. Critical choices in financing the response to the global HIV/ AIDS pandemic. Health Aff. (Millwood). 2009; 28: 1591-1605.
24. HIV Prevention Trials Network. HPTN 052: A randomized trial to evaluate the effectiveness of antiretroviral therapy plus HIV primary care versus HIV primary care alone to prevent the sexual transmission of HIV-1 in serodiscordant couples. 2010. (www. hptn.org/research_studies/hptn052.asp)
25. HIV Prevention Trials Network. Ongoing studies and studies in development. 2010. (http://hptn.org/research_studies.asp).
26. Horton R., Das P. Putting prevention at the forefront of HIV/ AIDS. Lancet. 2008; 372: 421-22.
27. Igarashi T., Endo Y., Nishimura Y. et al. Early control of highly pathogenic simian immunodeficiency virus/human immunodeficiency virus chimeric virus infections in rhesus monkeys usually results in long-lasting asymptomatic clinical outcomes. J. Virol. 2003; 77: 10829-40.
28. International AIDS Vaccine Initiative. Studies evaluating the safety and acceptability of intermittent pre-exposure prophylaxis (PrEP) regimen (http://www.iavi.org/research-development/ trials/Pages/PrEPstudy.aspx).
29. JohnstonM.I., FauciA.S. HIV vaccine development - improving on natural immunity. N. Engl. J. Med. 2011; 365: (10): 873-5.
30. Karim Q.A., Karim S.S., Frohlich J.A. et al. Effectiveness and safety of tenofovir gel, an antiretroviral microbicide, for the prevention of HIV infection in women. Science, 2010; 329: (5996): 1168-74.
31. Karim S.S., Karim Q.A. Antiretroviral prophylaxis for HIV prevention reaches a key milestone. Lancet. 2012; 379: (9831): 2047-48.
32. Kubo M., Nishimura Y., Shingai M. et al. Initiation of antiretroviral therapy 48 hours after infection with simian immunodeficiency virus potently suppresses acute-phase viremia and blocks the massive loss of memory CD4+ T cells but fails to prevent disease. J. Virol. 2009; 83: 7099-108.
33. Kwara A., Delong A., Rezk N. et al. Antiretroviral drug concentrations and HIV RNA in the genital tract of HIV-infected women receiving long-term highly active antiretroviral therapy. Clin. Infect. Dis. 2008; 46: 719-25.
34. Laeyendecker O., Rothman R.E., Henson C., et al. The effect of viral suppression on cross-sectional incidence testing in the Johns Hopkins Hospital Emergency Department. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2008; 48: 211-15.
35. Lima V.D., Johnston K., Hogg R.S. et al. Expanded access to highly active antiretroviral therapy: a potentially powerful strategy to curb the growth of the HIV epidemic. J. Infect. Dis. 2008; 198: 59-67.
36. Madon T., Hofman K.J., Kupfer L., Glass R.I. Implementation science. Science. 2007; 318: 1728-29.
37. Marinda E.T., Hargrove J., Preiser W., et al. Significantly diminished long-term specificity of the BED capture enzyme immunoassay among patients with HIV-1 with very low CD4 counts and those on antiretroviral therapy. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2010; 53: 496-9.
38. Masse B.R., Boily M.-C., DimitrovD., Desai K. Efficacy dilution
in randomized placebo-controlled vaginal microbicide trials. Emerg. Themes Epidemiol. 2009; 6: (5): 1-8.
39. Mathers B.M., Degenhardt L., Ali H., et al. HIV prevention, treatment, and care services for people who inject drugs: a systematic review of global, regional, and national coverage. Lancet. 2010; 375: 1014-28.
40. Osterberg L., Blaschke T. Adherence to medication. N. Engl. J. Med. 2005; 353: 487-97.
41. Padian N.S., McCoy S.I., Balkus J.E., Wasserheit J.N. Weighing the gold in the gold standard: challenges in HIV prevention research. AIDS. 2010; 24: 621-35.
42. Paltiel A.D., Freedberg K.A., Scott C.A. et al. HIV pre-exposure prophylaxis in the United States: impact on lifetime infection risk, clinical outcomes, and cost-effectiveness. Clin. Infect. Dis. 2009; 48: 806-15.
43. Pruvost A., Negredo E., Benech H., et al.: Measurement of intracellular didanosine and tenofovir phosphorylated metabolites and possible interaction of the two drugs in human immunodeficiency virus-infected patients. Antimicrob. Agents Chemother. 2005; 49: 1907-14.
44. Rerks-Ngarm S., PitisuttithumP., Nitayaphan S., et al. Vaccination with ALVAC and AIDSVAX to prevent HIV-1 infection in Thailand. N. Engl. J. Med. 2009; 361: 2209-20.
45. Robbins B.L., Srinivas R.V., Kim C. et al. Anti-human immunodeficiency virus activity and cellular metabolism of a potential prodrug of the acyclic nucleoside phosphonate 9- R-(2-phospho-nomethoxypropyl)adenine (PMPA), bis(iso-propyloxymethylcar-bonyl)PMPA. Antimicrob. Agents Chemother. 1998; 42: 612-17.
46. Sakarovitch C., Rouet F., Murphy G. et al. Do tests devised to detect recent HIV-1 infection provide reliable estimates of incidence in Africa? J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2007; 45: 115-22.
47. Schooley R.T., Ruane P., Myers R.A. et al. Tenofovir DF in antiretroviral-experienced patients: Results from a 48- week, randomized, double-blind study. AIDS. 2002; 16: 1257-63.
48. Skoler-Karpoff S., Ramjee G., Ahmed K. et al. Efficacy of carraguard for prevention of HIV infection in women in South Africa: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372: 1977-87.
49. Stover J., Walker N., Garnett G.P. et al. Can we reverse the HIV/ AIDS pandemic with an expanded response? Lancet 2002; 360: 73-7.
50. Subbarao S., Otten R.A., Ramos A. et al. Chemoprophylaxis with tenofovir disoproxil fumarate provided partial pro tection against infection with simian human immunodefi- ciency virus in macaques given multiple virus challenges. J. Infect. Dis. 2006; 194: 904-11.
51. Tsai C.C., Follis K.E., Sabo A. et al. Prevention of SIV infec tion in macaques by (R)-9-(2-phosphonylmethoxypropyl) adenine. Science. 1995; 270: 1197-99.
52. Tsai C.C., Emau P., Follis K.E. et al. Effectiveness of postinoculation (R)-9-(2-phosphonylmethoxypropyl)adenine treat- ment for prevention of persistent simian immunodeficiency virus SIVmne infection depends critically on timing of initiation and duration of treatment. J. Virol. 1998; 72: 4265-73.
53. Van Rompay K.K., Cherrington J.M., Marthas M.L. et al. 9-[2- (Phosphonomethoxy)propyl]adenine (PMPA) therapy prolongs survival of infant macaques inoculated with simian immunodeficiency virus with reduced susceptibility to PMPA. Antimicrob. Agents Chemother. 1999; 43: 802-12.
54. Van Rompay K.K., McChesney M.B., Aguirre N.L. et al. Two low doses of tenofovir protect newborn macaques against oral simian immunodeficiency virus infection. J. Infect. Dis. 2001; 184: 429-38.
55. Velasco-Hernandez JX., Gershengorn H.B., Blower S.M. Could wide-spread use of combination antiretroviral therapy eradicate HIV epidemics? Lancet Infect. Dis. 2002; 2: 487-93.
56. Vermund S.H., Karim Q.A. HIV prevention at a crossroads: advances in reducing sexual risk. Curr. Opin. HIV AIDS. 2009; 4: 266-73.
- 71 -
ИММУНОЛОГИЯ № 2, 2013
57. Vourvahis M., Tappouni H.L., Patterson K.B. et al. The pharmacokinetics and viral activity of tenofovir in the male genital tract. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2008; 47: 329-33.
58. Wang L.H., Begley J., St Claire R.L., 3rd et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of emtricitabine support its once daily dosing for the treatment of HIV infection. AIDS Res. Hum. Retrovirus. 2004; 20: 1173-82.
59. Watson-Jones D., Baisley K., Rusizoka M. et al. Measurement
and predictors of adherence in a trial of HSV suppressive therapy in Tanzania. Contemp. Clin. Trials. 2009; 30: 504-12.
60. Weber J., Chakraborty B., Weberova J., et al. Diminished replicative fitness of primary human immunodeficiency virus type 1 isolates harboring the K65R mutation. J. Clin. Microbiol. 2005; 43: 1395-1400.
61. www.prepwatch.org.
Поступила 31.10.12
МОЛЕКУЛЯРНАЯ ИММУНОЛОГИЯ И ИММУНОГЕНЕТИКА
© М.в. ПАЩЕНКОВ, Б.В. ПИНЕГИН, 2013 УДК 612.112.94.017.1:577.21.08
Пащенков М.В., Пинегин Б.В.
экспрессия CD8-АCCОЦИИРОВАННЫX гЕИОв в циркулирующих CD4+ цитотоксических лимфоцитах у здоровых доноров
Лаборатория клинической иммунологии ФГБУ ГНЦ Институт иммунологии ФМБА России, г Москва (115478, Каширское ш., д. 24, корп. 2)
Циркулирующие CD4+-цитотоксические Т-лимфоциты (CD4+^nn) представляют собой атипичную субпопуляцию CD4+ Т-клеток, которая обладает некоторыми свойствами, присущими CD8+ Т-лимфоцитам (наличие литических гранул, цитотоксических белков и клеточной цитотоксичности). В настоящей работе показано, что в CD4+-I4nn по сравнению с обычными CD4+ Т-клетками повышена экспрессия факторов транскрипции RUNX3 и эомезодермина, необходимых для дифференцировки и поддержания фенотипа CD8+ Т-лимфоцитов, а также снижена экспрессия фактора транскрипции ZBTB7B, играющего ключевую роль в дифференцировке и поддержании фенотипа CD4+ Т-лимфоцитов. Эти изменения в CD4+-I4nn проявляются фенотипически в виде повышения экспрессии перфорина и гранзима B, снижения экспрессии CD4 и появления невысокой экспрессии CD8 на 20-30% CD4+-I4nn. Таким образом, в основе дифференцировки CD4+ ЦТЛ из обычных CD4+ Т-клеток может лежать частичное переключение транскрипционной программы с CD4-типа на CD8-™a
Ключевые слова: CD4+-цитотоксические Т-лимфоциты, CD4, CD8, RUNX3, ZBTB7B, эомезодермин Pashenkov MV, Pinegin BV
EXPRESSION OF CD8-ASSOCIATED GENES IN THE CIRCULATING CD4+ CYTOTOXIC T LYMPHOCYTES
The circulating CD4+ cytotoxic T lymphocytes (CD4+ CTL) represent an atypical subpopulation of CD4+ T cells that possesses some features of CD8+ T lymphocytes (lytic granules, expression of cytotoxic proteins, cell-mediated cytotoxicity). Here we show that CD4+ CTL, as compared to "ordinary" CD4+ T cells, display an elevated expression of RUNX3 and eomesodermin, two transcription factors that are vital for differentiation of CD8+ T lymphocytes and for the maintenance of their phenotype. This is accompanied by the reduced expression of ZBTB7B, a transcription factor playing a key role in the differentiation of CD4+ T lymphocytes. These changes of transcription factors observed in the CD4+ CTL penetrate phenotypically as an elevated expression of perforin and granzyme B, diminished expression of CD4 and appearance of low CD8 expression on 20-30% of CD4+ CTL. Thus, differentiation of CD4+ CTL from "ordinary" CD4+ T cells may be driven by a partial switch of the transcriptional program from the "CD4 type" to the "CD8 type".
K e y w o r d s : CD4+ cytotoxic Tlymphocytes; CD4; CD8; RUNX3; ZBTB7B; eomesodermin
Введение. СВ4+-цитотоксические Т-лимфоциты (CD4+-ЦТЛ), циркулирующие в крови, представляют собой атипичную субпопуляцию CD4+ Т-клеток, которая обладает некоторыми свойствами, присущими CD8+ Т-лимфоцитам. Так, CD4+-U,Tn содержат литические гранулы, в которых присутствуют цитотоксические белки, они способны дегранулиро-вать и убивать клетки-мишени [1, 3, 5]. Характерной чертой CD4+-U,Xn являются утрата экспрессии костимуляторной молекулы CD28 и появление маркера терминальной дифферен-
Пащенков Михаил Владимирович (Pashchenkov Mikhail Vladimirovich), e-mail: [email protected]
цировки CD57, ассоциированного с наступлением клеточной старости [4, 14]. Механизмы дифференцировки CD4+-U,Xn изучены недостаточно хорошо, однако многократно продемонстрирована связь между повышенным содержанием этих клеток и наличием латентной цитомегаловирусной инфекции [3, 5, 14].
Приобретение CD4+ Т-клетками некоторых свойств CD8+ Т-клеток, вероятно, требует активации соответствующей транскрипционной программы. Известно, что при дифференцировке Т-клеток в тимусе формирование фенотипа CD8+CD4- обеспечивается факторами транскрипции RUNX1 и RUNX3, а формирование фенотипа CD8-CD4+ - факторами транскрипции GATA-3 и ZBTB7B (другое на-
- 72 -
