CC BY
57
'5 (97) сентябрь 2016 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА ^ 21
УДК 616.37-002.1-037
и.и. ЛУТФАРАХМАНОВ, П.И. МИРОНОВ
Башкирский государственный медицинский университет, 450000, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3
Современные пути прогнозирования развития сепсиса у больных тяжелым острым панкреатитом
Лутфарахманов Ильдар Ильдусович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой анестезиологии и реаниматологии с курсом ИДПО, тел. +7-917-409-17-45, e-mail: [email protected]
Миронов Петр Иванович - доктор медицинских наук, профессор кафедры детской хирургии с курсом ИДПО, тел. +7-917-773-58-11, e-mail: [email protected]
Для оценки способности искусственных нейронных сетей (ИНС) предсказать развитие абдоминального сепсиса у больных с тяжелым острым панкреатитом обследованы 100 больных с тяжелым острым панкреатитом согласно критериев классификации Atlanta. Использовались сетевые программы NN PRO (v 1,0; Pro-356, Россия) и нейрональные сети (v 1,7; NNet, Россия). Дискриминационную способность ИНС сравнили с возможностями шкал SOFA, RISSC и APACHE II. Площадь под кривой операционных характеристик, для прогнозирования случаев абдоминального сепсиса, составили для модели нейронной сети — 79±0,04; р=1,000, SOFA шкалы — 0,76±0,05; р=0,032, шкалы APACHE II — 0,67±0,05; р=0,036, шкалы RISSC — 0,60±0,06; р=0,001). Модель искусственной нейронной сети позволила с высокой эффективностью прогнозировать развитие абдоминального сепсиса у больных с тяжелым острым панкреатитом.
Ключевые слова: тяжелый острый панкреатит, сепсис, искусственные нейронные сети предсказание.
I.I. LUTPHARAKHMANOV, P.I. MIRONOV
Bashkir State Medical University, 3 Lenina Str., Ufa, Russian Federation, 450000
Modern methods for predicting the development of sepsis in patients with severe acute pancreatitis
Lutpharakhmanov I.I. - D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of anesthesiology and emergency medicine with a course of the Institute of additional postgraduate education, tel. +7-917-409-17-45, e-mail: [email protected]
Mironov P.I. - D. Med. Sc., Professor of the Department of pediatric surgery with a course of the Institute of additional postgraduate education, tel. +7-917-773-58-11, e-mail: [email protected]
To estimate possibility of artificial neural circuitries (ANC) to predict the development of abdominal sepsis in patients with severe acute pancreatitis 100 patients with severe acute pancreatitis were examined according to the Atlanta classification criteria. Network programs NN PRO (v1,0; Pro-356, Russia) and neural networks (v 1,7; NNet, Russia) were applied. Discriminatory ability of the ANC is compared with the possibilities of SOFA, RISSC and APACHE II scales. The area under the receiver operating characteristic curve to predict the incidence of abdominal sepsis accounted for the neural network model — 79±0,04; p=1,000, SOFA scale — 0,76±0,05; p=0,032, APACHE II scale — 0,67±0,05; p=0,036, RISSC scale — 0,60±0,06; p=0,001). Artificial neural network model enabled with high efficiency to predict the development of an abdominal sepsis in patients with severe acute pancreatitis. Key words: severe acute pancreatitis, sepsis, artificial neural circuitries, prediction.
В настоящее время сохраняет свою актуальность проблема раннего выявления и профилактики абдоминального сепсиса у пациентов острым панкреатитом. Современная концепция диагностики сепсиса предполагает, что важное значение в диагностике генерализации инфекционного процесса имеет не только иммунологический (системное воспаление), но и другие механизмы (метаболический, неврологический, гормональный и др.) и все они
имеют прогностическое значение [1-3]. Сепсис это угрожающая жизни дисфункция, обусловленная разрегулированным ответом организма хозяина на инфекцию [1]. Органная дисфункция определяется как острое изменение в оценке по шкале SOFA до >2 баллов вследствие этой инфекции [1]. Кроме того клинический и биологический фенотип сепсиса может меняться в зависимости от предшествующей острой болезни, сопутствующих хронических
х
22 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
'5 (97) сентябрь 2016 г.
болезнях, препаратов и лечебных вмешательств [3]. Данный подход к раннему выделению пациентов группы риска по развитию абдоминального сепсиса (АС) может послужить одним из факторов, способных улучшить исходы лечения тяжелого острого панкреатита (ТОП).
В то же время весьма перспективным в данном аспекте представляется мониторинг концентрации прокальцитонина плазмы крови, однако его содержание не коррелирует с тяжестью основного заболевания и, кроме того, может существенно возрастать при наличии у больного сопутствующей бактериальной инфекции [4]. Еще одним из обоснованных подходов является использование формализованных балльных оценочных систем (АРАС-НЕ II, RISSC) [4, 5]. В последние годы обсуждается возможность выполнения данной задачи с помощью искусственных нейронных сетей (ИНС) [5, 6]. ИНС — это компьютерная модель обработки данных, созданная на основе воспроизведения способности биологических нейронных систем (центральная нервная система) к восприятию и переработки информации. Эта сеть состоит из большого числа, связанных между собой элементов (нейронов), работающих совместно для решения определенных задач. Принципиальным отличием нейронной сети от традиционных моделей многофакторного анализа является ее способность к самообучению и дообучению, а также к функционированию при недостатке фактического материала. Эта методология, как правило, используется для разрешения не формализуемых или трудно формализуемых задач, таких как классификация объекта, оценка предсказания исхода, и приближение функции из многофакторного набора данных [6].
Целью исследования было изучение прогностической способности статистических подходов на основе искусственных нейронных сетей в раннем предсказании развития абдоминального сепсиса у больных с тяжелым острым панкреатитом.
Материал и методы
Критерии включения: пациенты с документированным эпизодом тяжелого острого панкреатита (ТОП) по критериям классификации Atlanta [7]. Критерии исключения: (1) возраст >80 лет; (2) сердечная недостаточность (NYHA >III класса); (з) печеночная недостаточность (Child-Pugh класса C);
(4) иммуносупрессивная терапия; (5) пациенты с хроническим панкреатитом. Конечная точка исследования — абдоминальный сепсис. Определяли доказанный абдоминальный сепсис по потребности в санирующей операции. Классификация пациентов: в разработку вошло 100 больных 61 мужчина и 39 женщин (средний возраст 48,3±14,2 года). Пациенты с ТОП были классифицированы как имевшие АС (n=57) и не имевшие сепсиса (n=43). Тяжесть состояния пациентов определяли по шкале АРАСНЕ II, риск развития гнойно-септических осложнений по шкале RISSC [8], тяжесть органной дисфункции по шкале SOFA. Исследование уровня прокальциотонина плазмы крови (ПКТ) проводили полуколичественным экспресс-методом диагностическими наборами PCT-Q test (BRAHMS Diagnostica GmbH, Berlin, Germany). С помощью логистического регрессионного анализа определяли клинические, биохимические и визуализационные данные пациентов, имевших наибольшую диагностическую ценность. 23 исходных входных данных по 3 категориям были уменьшены до 5, это объем паренхиматозного некроза (был градуирован как <30%, 30-50% и >50% неперфузируемой паренхимы), температура тела, критерии системного воспалительного ответа, лейкоцитарный индекс интоксикации, прокальцитониновый тест. Для записи в ИНС непрерывные величины были переведены в 5-бальную шкалу (0,00, 0,25, 0,50, 0,75, 1,00). Архитектура ИНС: с использованием входных данных, трехслойная ИНС, построенная на алгоритме «back-propagation», была сконструирована для предсказания положительных случаев. Пять параметров, описанных ранее, были входными откликами, скрытый слой содержал 5 откликов, выходные данные были ранжированы в диапазоне от 0,0 до 1,0, с наибольшей ценностью, соответствующей наивысшему отношению правдоподобия положительного случая. Сеть была обучена и протестирована на всех 84 случаях из базы данных с использованием методики «round-robin». Параметры сети, такие как крутизна сигмоиды, число обучающих повторений, константы момента, и число скрытых откликов были эмпирически оптимизированы с тем, чтобы добиться лучшего индекса площади под характеристической кривой (AUC). Использовались сетевые программы NN PRO (v 1,0; Pro-356, Россия) и нейронные сети (v 1,7; NNet, Россия). Прогностическую эффективность ИНС сравнили с воз-
Таблица 1.
Демографические характеристики и сепсисом в сравнении с пациентами
исходы заболевания среди контрольной группы
пациентов с абдоминальным
Характеристика пациентов Абдоминальный сепсис, n=57 Нет сепсиса, n=43 Р
Возраст, лет 46,1±13,7 48,9±14,8 0,297
Мужской пол, п 37 (64,9%) 24 (55,8%) 0,512
Сопутствующие болезни, п 30 (52,6%) 19 (44,1%) 0,549
Сахарный диабет, п 6 (10,5%) 3 (6,9%) 0,483
Ожирение, п 18 (31,6%) 8 (18,6%) 0,210
Желчнокаменная этиология, п 23 (40,3%) 19 (44,1%) 0,816
Умерло пациентов, п 10 (17,5%) 10 (23,2%) 0,704
Длительность лечения в ОИТ, сутки 8,2±1,2 (5-14) 5,1±0,9 (2-6) <0,001
Длительность госпитализации, сутки 43,1±4,3 (30-64) 20,4±3,3 (11-30) <0,001
хирурги
'S (97) сентябрь 2016 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА ^ 23
можностями балльной оценки по SOFA, APACHE II и RISSC путем отношения правдоподобия наличия события при превышении значения критерия выше точки разделения и отсутствия события при значении критерия ниже выбранной точки разделения.
Статистика. Достоверность различий между количественными критериями оценивали с u-теста Mann — Whitney. Качественные и пороговые различия анализировали по критерию х2. Прогностическую ценность моделей оценивали путем дискриминации с помощью сравнения площадей под кривыми операционных характеристик (AUC ROC). Для сравнения диагностических моделей были выбраны следующие операционные характеристики: чувствительность, специфичность, положительная прогностическая ценность (ППЦ), отрицательная прогностическая ценность (ОПЦ), прогностическая эффективность (ПЭ). Для статистического анализа были использованы компьютерные программы NN PRO (Pro-356, Россия), Нейронные сети (NNet, Россия), MedCalc (MedCalc Software, Belgium) и Excel (Microsoft Software, USA).
Результаты
Не выявлено статистически значимых отличий по возрасту, полу, сопутствующим болезням и желчнокаменной этиологии острого деструктивного панкреатита между пациентами с наличием абдоминального сепсиса и без его признаков. Примерно равное количество пациентов умерло от абдоминального сепсиса и других причин, но пациенты с абдоминальным сепсисом дольше лечились в отделении интенсивной терапии (p<0,01) и провели в стационаре вдвое больше дней по сравнению с пациентами без абдоминального сепсиса (p<0,01) (табл. 1).
Оценка дискриминационной способности каждого из сравниваемых подходов к диагностике сепсиса у пациентов с тяжелым острым панкреатитом показала, что ИНС, сконструированная из вышеназванных клинико-биохимических и визуальных критериев, обученная и протестированная по стандартному протоколу, показала самую высокую дискриминационную способность в прогнозировании случаев абдоминального сепсиса среди пациентов
с острым деструктивным панкреатитом: разница между индексами площадей под кривыми операционных характеристик была статистически достоверной по сравнению со всеми моделями сравнения (см. рис.).
При чувствительности в 63,3% искусственная нейронная сеть продемонстрировала самую высокую специфичность в 88,2% среди сравниваемых прогностических моделей, разница была статистически значимой по сравнению со шкалами SOFA, APACHE II, RISSC. Вероятность правильной диагностики абдоминального сепсиса, корригированная на превалирование абдоминального сепсиса в популяции исследованных пациентов (в данном случае 49%), составила для нейронной сети 83,8%, что выше аналогичных показателей для шкал SOFA, APACHE II, RISSC и уровня прокальциотони-на крови (табл. 2).
Таким образом, нейронная сеть продемонстрировала наиболее высокую прогностическую эффективность и смогла корректно классифицировать пациентов по группам абдоминального сепсиса и контроля.
Сконструированная нами ИНС показала способность дифференцировать пациентов с инфицированным и стерильным панкреонекрозом на основе комбинации небольшого числа клинических, лабораторных, и ультрасонографических входных данных. Модель искусственной нейронной сети, составленная только из пяти входных данных, была представлена статистически значимо лучше, нежели современный подход с использованием шкалы SOFA, возможностей оценочных систем APACHE II, RISSC и мониторинга уровня прокальциотонина крови. Следовательно, данная методология предлагает реальный путь идентификации случаев абдоминального сепсиса на основе использования относительно простых и доступных в рутинной клинической практике клинических и лабораторных параметров. Нейросетевой подход, по-видимому, имеет преимущества перед классическими статистическими системами моделирования прогноза благодаря способности «анализировать» нелинейные входные связи входных данных. Однако для более доказательного подтверждения полученных
Рисунок.
Кривые операционных характеристик, построенные для прогнозирования случаев абдоминального сепсиса (по моделям нейронной сети (AUC=0,79±0,04; р=1,000), шкала SOFA (AUC=0,76±0,05; р=0,032), шкала APACHE II (AUC=0,67±0,05; р=0,036), шкала RISSC (AUC=0,60±0,06; р=0,001), уровень прокальциотонина (AUC=0,59,5±0,05; р=0,032). Указаны стандартные ошибки и достоверности различий AUC по сравнению с нейронной сетью)
24 ^tl ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
'5 (97) сентябрь 2016 г.
Таблица 2.
Операционные характеристики нейронной сети, шкал SOFA, APACHE II, RISSC в прогнозировании случаев абдоминального сепсиса
Показатели Чувствительность Специфичность ППЦ ОПЦ ПЭ
ИНС 63,3% 88,2% 83,8% 71,4% 76,0%
SOFA 59,2% 82,5% 77,4% 64,9% 66,0%
APACHE II 63,3% 68,6%* 66,0% 66,0% 66,0%
RISSC 69,4% 52,9%** 58,6% 64,3% 61,0%*
ПКТ 89,8% 41,2%** 59,5% 80,8% 65,0%
Примечание: * — р<0,05; ** — р<0,01 по сравнению с нейронной сетью; ППЦ — положительная прогностическая ценность; ОПЦ — отрицательная прогностическая ценность; ПЭ — прогностическая эффективность; ИНС — искусственная нейронная сеть; ЛРА — логистический регрессионный анализ
результатов необходимо проведение более масштабного контролируемого клинического исследования.
Заключение
Проведенное исследование показало, что дискриминационная способность искусственных нейронных систем относительно прогноза гнойно-септических осложнений тяжелого острого панкреатита достоверно выше, чем у шкал SOFA, APACHE II, RISSC. Таким образом, представленные результаты позволяют заключить, что методология искусственных нейронных сетей позволяет с высокой эффективностью прогнозировать развитие абдоминального сепсиса у больных с тяжелым острым панкреатитом.
ЛИТЕРАТУРА
1. Abraham E. New Definitions for Sepsis and Septic Shock: Continuing Evolution but With Much Still to Be Done // JAMA. — 2016. — Vol. 315, №8. — P. 757-759.
2. Seymour C.W., Liu V.X., Iwashyna T.J. et al. Assessment of Clinical Criteria for Sepsis: For the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3) // JAMA. — 2016. — Vol. 315, №8. — P. 762-774.
3. Shankar-Hari M., Phillips G.S., Levy M.L., et al. Developing a New Definition and Assessing New Clinical Criteria for Septic Shock: For the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3) // JAMA. — 2016. — Vol. 315, №8. — P. 775-787.
4. UK guidelines for the management of acute pancreatitis. C.D. Johnson and UK Working party on acute pancreatitis // Gut. — 2005. — Vol. 54 (Suppl. III). —P. iii1-iii9.
5. Halonen K.I., Leppaniemi A.K., Lundin J.E. et al. Predicting fatal outcome in the early phase of severe acute pancreatitis by using novel prognostic models // Pancreatology. — 2003. — Vol. 3. — P. 309-315.
6. Назаренко Г.И., Сидоренко В.И., Лебедев Д.С. Прогнозирование характера течения острого панкреатита методом нейронных сетей // Вестник хирургии. — 2005. — Т. 164, №1. — С. 50-54.
7. Bradley E.L. 3rd. A clinically based classification system for acute pancreatitis. Summary of the International Symposium on Acute Pancreatitis, 11-13 September 1992, Atlanta, GA // Arch Surg. — 1993. — Vol. 128. — P. 586-590.
8. Alberti C., Brun-Buisson C., Chevret S. et al. European Sepsis Study Group. Systemic inflammatory response and progression to severe sepsis in critically ill infected patients // Amer. J. Respir. Crit Care Med. — 2005. — Vol. 171. — P. 461-468.
