CC BY
56
ХИРУРГИЯ
УДК 616.37-002 А. А. Литвин
СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ТЯЖЕЛОГО ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА (обзор литературы)
Гомельская областная клиническая больница,
Гомельский государственный медицинский университет, Республика Беларусь
Проблема острого панкреатита является самой трудной в неотложной хирургии органов брюшной полости. В последние годы значительно увеличилось число больных острым панкреатитом. По частоте госпитализации в ургентной хирургии это заболевание выходит на одно из первых мест [1-3]. Несмотря на достигнутые успехи в совершенствовании диагностики, интенсивной терапии, антибактериальной терапии, хирургических методов лечения с привлечением возможностей миниинвазивной хирургии, общая летальность при тяжелом остром панкреатите на протяжении последних десятилетий сохраняется на высоком уровне — 10-30 % и достигает при инфицированном панкреонекрозе 85 % [4-6].
Прогнозирование панкреатической инфекции имеет два важных периода с точки зрения принятия тактических решений. При поступлении больного в стационар важно определить вероятность развития инфекционных осложнений с выделением группы больных, которым необходима целенаправленная профилактика панкреатической инфекции. Второй период наступает, когда имеет место «вторая волна» ухудшения состояния больного на 2-3-й неделе от начала заболевания или не отмечается улучшения объективных показателей тяжести состояния несмотря на проводимую интенсивную терапию, что чаще всего связано с развитием инфицированного панкреонекроза. На этом этапе важно своевременно выявить признаки инфекционных осложнений и перейти к достоверной диагностике панкреатической инфекции с помощью тонкоигольной аспирационной биопсии (ТИАБ) под УЗ/КТ-контролем [7].
Определение степени тяжести острого панкреатита и прогнозирование летального исхода при панкреонекрозе получило достаточно широкое отражение в медицинской литературе, тогда как прогнозированию возможного развития панкреатической инфекции, несмотря на большую значимость этой проблемы, посвящены лишь единичные исследования [8-10]. Ве§ег Н. G. е. а. (1986) показали, что частота инфекционных осложнений при панкреонекрозе коррелирует с продолжительностью болезни [9]. По их данным, при операциях, выполненных по поводу панкреонекроза, инфицирование выявлено у 24 % больных через 1 неделю, у 36 % — через 2 недели и у 72 % — через 3 недели от момента
© А. А. Литвин, 2009
заболевания. Схожие данные получены Gerzof S. G. e. a. (1987) [11]. Эти авторы, используя тонкоигольную аспирационную биопсию ткани поджелудочной железы при панкреонекрозе, выявили инфицирование в 22 % случаев через 1 неделю и у 55 % больных через 2 недели от начала заболевания. Другая группа исследователей на большом клиническом материале [12] обнаружила инфицирование ткани поджелудочной железы в 2,8 % случаев в течение первой недели, у 28,8 и 39,7 % больных панкреонекрозом в течение третьей и четвертой недель с момента заболевания.
Частота инфекционных осложнений также коррелирует со степенью панкреатического некроза [13-15]. Beger H. G. e. a. (1986) доложили о высокой частоте панкреатической инфекции, достигающей 71 % больных, у которых по данным КТ поражено более 50 % ткани поджелудочной железы [9]. В настоящее время считается, что панкреонекроз, распространяющийся более чем на 50 % ткани поджелудочной железы, является стандартом диагностики тяжелого острого панкреатита и позволяет идентифицировать группу больных, у которых крайне вероятно развитие инфекционных осложнений [16, 17]. Эти данные согласуются с результатами исследования Ranson J. H. и Spencer F. C. (1977), которые выявили, что частота инфицирования при панкреонекрозе коррелирует с тяжестью острого панкреатита по критериям Ranson. У больных острым панкреатитом с наличием 1 положительного критерия панкреатическая инфекция выявлена в 5,3 % случаев, тогда как при 5 баллах по Ranson — 58,8 % больных [18].
В настоящее время имеются данные, что существуют различия в частоте панкреатической инфекции в зависимости от этиологии заболевания [19]. Fung A. S. e. a. (1997) обнаружили, что острый панкреатит чаще всего сопровождался инфекционными осложнениями после ЭРХПГ [20]. В результате другого исследования было установлено, что только лишь этиологические особенности острого панкреатита, без учета других факторов патогенеза заболевания, не могут определять риск развития панкреатической инфекции [21].
Повышение температуры тела, лихорадка всегда считались признаками инфекции. Но существует большой перечень заболеваний, которые сопровождаются повышением температуры, не связанным с наличием какого-либо микробного агента [22]. Инфицирование может проходить без лихорадки, особенно у больных пожилого и старческого возраста [23]. Кроме того, нормальная или низкая температура тела могут отражать низкую сопротивляемость инфекции организма больного [24]. Тем не менее лихорадка >38 °C, как проявление инфекционных осложнений, отмечена у 53 % больных, находящихся в ОАРИТ [25]. Тахикардия считается вторым стандартным признаком инфекции, причем, по данным некоторых исследователей, наиболее прогностически значимым [24]. Тахипноэ также считается достоверным признаком сепсиса, частота дыхания >20 в 1 мин установлена как нижняя граница, выше которой вероятность инфекционных осложнений многократно возрастает. Лейкоцитоз является стандартным индикатором инфекции, лейкопения также может встречаться при прогрессировании инфекционного процесса, но имеет хуже прогноз [26]. Количество лейкоцитов вместе с показателями температуры тела и уровнем мочевины используется в шкале прогнозирования инфекционных осложнений у больных после абдоминальных операций [27].
Все эти показатели (повышение температуры, тахикардия, тахипноэ, лейкоцитоз или лейкопения) являются критериями синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) [26]. Использование показателей ССВР возможно для прогнозирования панкреатической инфекции [28]. ССВР обычно диагностируется, если 2 критерия
из 4 присутствуют на одном отрезке времени [26]. Критерии ССВР оценены в проспективном исследовании с целью выявления прогностических возможностей для бактериемии. Бактериемия у хирургических больных встречалась чаще (55 % случаев) с более высоким уровнем летальности, чем у больных, у которых ССВР не определялся [29]. ССВР имел положительную прогностическую значимость 71 % для прогнозирования инфекционных осложнений у хирургических больных [30].
По данным Савельева В. С. с соавт. (1999) критерии ССВР-3 и ССВР-4 установлены во всех клинических группах больных тяжелым острым панкреатитом, но частота их достоверно ниже при стерильном панкреонекрозе по сравнению с инфицированными формами [28]. Диагностируемые в динамике критерии ССВР, по мнению авторов, позволяют выделить группу больных с большей вероятностью развития инфицированного панкреонекроза. Выявление ССВР у больных во второй фазе течения заболевания должно нацеливать врача на активную диагностику панкреатической инфекции и сепсиса [28, 31].
С 1930 г. в клинической практике используется С-реактивный белок (СРБ). СРБ является острофазовым протеином, концентрация которого возрастает в плазме крови при воспалении [32]. Несмотря на то что СРБ — неспецифический маркер воспаления, отмечена возможность его применения для контроля эффективности лечения панкреатической инфекции [33], СРБ также может быть индикатором абдоминального сепсиса [32].
Хорошей прогностической возможностью развития инфекционных осложнений обладают интерлейкины — IL-6, IL-8, IL-10 и др. [32, 34, 35]. Однако их использование в клинической практике ограничено высокой стоимостью, отсутствием многоцентровых исследований, доказывающих эффективность [32]. Прокальцитониновый тест (ПКТ) в последнее время считается наилучшим маркером для дифференциальной диагностики между стерильным и инфицированным панкреонекрозом [34]. Muller C. A. e. a. (2000) показали, что уровень прокальцитонина был недостаточно прогностически значимым для раннего предсказания инфицированного панкреонекроза [36].
В литературе мы встретили только две шкалы по прогнозированию непосредственно инфекционных осложнений, сепсиса — IPS, NOSEP [24, 37]. Система IPS (Infection Probability Score) разработана Bota D. P. e. a. (2003); она включает общепринятые критерии инфекции: это температура тела, частота пульса, частота дыхания, лейкоциты крови, СРБ, SOFA [24]. Шкала IPS, по заключению авторов, имеет положительную прогностическую значимость — 53,6 %, может предсказать отсутствие инфекции при числе баллов <14 с 89,5 %-ной точностью [24]. Шкала NOSEP разработана и применяется для прогнозирования сепсиса у новорожденных [37].
По мнению некоторых исследователей, степень деструкции поджелудочной железы при стерильном панкреонекрозе коррелирует с выраженностью органной дисфункции, в то время как при инфицированном панкреонекрозе наблюдаются более выраженные полиорганные нарушения, чем при стерильном некротическом процессе в поджелудочной железе [19]. Поэтому для прогнозирования инфекционных осложнений возможно использование шкал тяжести физиологического состояния (APACHE II, SAPS II) [38, 39], определения степени органных нарушений — MODS, SOFA и др. [6, 14, 40].
В табл. 1 представлены сводные данные по прогностическим возможностям маркеров воспаления — СРБ, IL-6, IL-8, ПКТ [34, 35, 41, 42], в табл. 2 — шкалы SAPS II, APACHE II, Ranson, Imrie, CTSI и др., которые могут использоваться для прогнозирования панкреатической инфекции [34, 35, 41, 43, 44].
Лабораторные маркеры прогнозирования инфицированного панкреонекроза
Авторы/дизайн исследования Число больных Анализ прогностических возможностей лабораторных маркеров Заключение
IL-6 IL-8 пкт СРВ
Rau В. е. а (1997) [34]. Проспективное исследование 50 0 + AUC = 0,70 р< 0,012 + AUC = 0,96 р< 0,0001 р > 0,05 ПКТ является точным прогностическим маркером ИПН при пороговом значении 1,8 нг/мл: ДЧ — 94 %, ДС — 91 %
Armengol М. е. а. (1999) [41]. Проспективное исследование 150 0 0 0 + р < 0,05 СРВ является единственным биомаркером, позволяющим прогнозировать развитие ИПН, но пороговое значение СРВ для прогнозирования ИПН является достаточно высоким
Mandi Y. е. а. (2000) [42]. Проспективное исследование 30 р > 0,05 0 + р< 0,0001 0 ПКТ является точным прогностическим маркером ИПН при пороговом значении 1,2 нг/мл: ДЧ — 90 %, ДС — 100 %
Riche F. С. е. а. (2003) [35]. Проспективное исследование 48 + AUC = 0,77 р < 0,003 0 + AUC = 0,78 р < 0,04 р > 0,05 1Ь-6 < 400 пг/мл и ПКТ < 2 нг/мл лучше идентифицируют больных со СПН: ДЧ — 75 %, ДС — 84 %
Примечание. «+» — выявлена прогностическая значимость; «-» — прогностическая значимость не выявлена; 0 — анализ не проводился; AUC (area under curve) — площадь под кривой; ИПН — инфицированный панкреонекроз; СПН — стерильный панкреонекроз; ДЧ - диагностическая чувствительность; ДС — диагностическая специфичность.
Многофакторные шкалы прогнозирования инфицированного панкреонекроза
Автор/дизайн исследования Число- боль- ных Анализ прогностических возможностей многофакторных шкал Заключение
SAPS II Ranson CTSI APACHE II Imrie MODS 4-фактор-ная модель
Rau В. е. а (1997) [34]. Проспективное исследование 50 0 + р < 0,003 0 + р < 0,03 0 0 0 Шкалы Ranson и APACHE II являются информативными для прогнозирования ИПН
Armengol М. е. а (1999) [41]. Проспективное исследование 150 0 0 0 + р < 0,05 0 0 0 APACHE II при комплексном использовании с СРВ может применяться для прогнозирования ИПН
Halonen К. I. е. а (2003) [43]. Ретроспективное исследование 234 0 V о © II 1 о О ^ OS L/l 0 + AUC = 0,82 р < 0,05 AUC = 0,54 р > 0,05 + AUC = 0,78 р < 0,05 + AUC = 0,86 р < 0,05 Предложенная авторами 4-факторная модель не уступает в прогностических возможностях APACHE II
Mettu S. R. е. а. (2003) [44]. Проспективное исследование 40 0 0 + р < 0,05 р > 0,05 0 0 0 CTSI > 8 баллов при поступлении больного в стационар предсказывает высокую вероятность развития ИПН
Riche F. С. е. а. (2003) [35]. Проспективное исследование 48 + AUC = 0,75 р < 0,002 + AUC = 0,65 р < 0,03 + AUC=0,67 р < 0,04 0 0 0 0 SAPS II, Ranson, CTSI могут применяться для прогнозирования ИПН
Примечание. «+» — выявлена прогностическая значимость; «-» — прогностическая значимость не выявлена; 0 — анализ не проводился; AUC (area under curve) — площадь под кривой; ИПН — инфицированный панкреонекроз; SAPS II — Simplified Acute Physiology Score II; CTSI — Computed Tomography Severity Index; APACHE II — Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Score II; MODS — multiple organ dysfunction scores.
Однако применяемые в настоящее время методы объективизации степени тяжести острого панкреатита и прогнозирования развития инфекционных осложнений не отвечают современным требованиям практической медицины. Об этом свидетельствуют данные «Общеевропейского вопросника по лечению острого панкреатита» (2001) — критерии Ranson, Imrie, APACHE II используются только в 51 % специализированных хирургических центров, занимающихся проблемой острого панкреатита [45]. Одной из причин недостаточно частого использования этих систем в клинической практике является их невысокая точность. Идеальный метод прогнозирования должен иметь стопроцентные чувствительность и специфичность. Необходимо, во-первых, не «упустить» ни одного больного с тяжелым острым панкреатитом и, во-вторых, не включить в эту группу пациентов, не нуждающихся в раннем интенсивном лечении, профилактике инфекционных осложнений [46].
По данным многочисленных исследований, добиться более высокой степени точности прогноза позволяют «искусственные нейронные сети» (ИНС) (англ. — artificial neural network) [47-49]. Этот метод представляет собой нелинейную систему, позволяющую классифицировать многочисленные данные гораздо лучше, чем обычно используемые линейные методы. В приложении к прогнозированию в медицинской практике ИНС дает возможность значительно повысить специфичность метода, не снижая его чувствительности [49]. Нами проведено сравнительное изучение прогностических возможностей обученных на основе клинического материала ИНС для прогнозирования панкреатической инфекции. Выявлена хорошая диагностическая точность созданных нейросетевых модулей с чувствительностью 90 %, специфичностью 96 %. Это позволило нам более обоснованно выставлять показания для проведения завершающего этапа диагностики инфицированного панкреонекроза — тонкоигольной аспирационной биопсии парапанкреатической клетчатки под УЗ-наведением [50].
Таким образом, раннее прогнозирование и своевременное выявление инфицированного панкреонекроза представляет значительные трудности. Учитывая, что панкреонекроз сопровождается развитием системной воспалительной реакции даже при отсутствии инфекции, а традиционно используемые клинико-лабораторные показатели воспаления не являются специфичными и чувствительными для раннего прогнозирования и диагностики панкреатогенной инфекции, весьма актуальным следует считать поиск новых путей комплексного прогнозирования и диагностики инфицированного панкреонекроза.
Литература
1. Руководство по неотложной хирургии органов брюшной полости / Под ред. В. С. Савельева. М.,
2004.
2. UK guidelines for the management of acute pancreatitis: UK Working Party on Acute Pancreatitis // Gut.
2005. Vol. 54. P. 1-9.
3. Yang A. L., Vadhavkar S., Singh G., Omary M. B. Epidemiology of alcohol-related liver and pancreatic disease in the United States // Arch. Intern. Med. 2008. Vol. 168. P. 649-656.
4. Толстой А. Д., Панов В. П., Краснорогов В. Б. и др. Парапанкреатит: Этиология, патогенез, диагностика, лечение. СПб., 2003.
5. Нестеренко Ю. А., Лищенко А. Н., Михайлусов С. В. Гнойно-некротические осложнения острого панкреатита: Руководство для врачей и преподавателей. М., 1998.
6. Beger H. G., Rau B., Mayer J., Pralle U. Natural course of acute pancreatitis // World J. Surg. 1997. Vol. 21. N 2. P. 130-135.
7. Besselink M. G., van Santvoort H. C., Boermeester M. A. e. a. Timing and impact of infections in acute pancreatitis // Br. J. Surg. 2009. Vol. 96. P. 267-273.
8. Le Mee J., Paye F, Sauvanet A. e. a. Incidence and reversibility of organ failure in the course of sterile or infected necrotizing pancreatitis // Arch. Surg. 2001. Vol. 136. N 12. P. 1386-1390.
9. Beger H. G., Bittner R., Block S., Buchler M. Bacterial contamination of pancreatic necrosis: A prospective clinical study // Gastroenterol. 1986. Vol. 91. N 2. P. 433-438.
10. Isenmann R., Buchler M. W. Infection and acute pancreatitis // Br. J. Surg. 1994. Vol. 81. P. 1707-1708.
11. Gerzof S. G., Banks P. A., Robbins A. H. e. a. Early diagnosis of pancreatic infection by computed tomography-guided aspiration // Gastroenterol. 1987. Vol. 93. P. 1315-1320.
12. Rattner D. W., Legermate D. A., Lee M. J. e. a. Early surgical debridement of symptomatic necrosis is beneficial irrespective of infection // Amer. J. Surg. 1992. Vol. 163. N 1. P. 105-110.
13. Perez A., Whang E. E., Brooks D. C. e. a. Is severity of necrotizing pancreatitis increased in extended necrosis and infected necrosis? // Pancreas. 2002. Vol. 25. N 3. P. 229-233.
14. Hartwig W., Werner J., Uhl W., Buchler M. W. Management of infection in acute pancreatitis // J. Hepa-tobil. Pancreat. Surg. 2002. Vol. 9. P. 423-428.
15. Garg P. K., Madan K., Pande G. K. e. a. Association of extent and infection of pancreatic necrosis with organ failure and death in acute necrotizing pancreatitis // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005. Vol. 3. N 2. P. 159-166.
16. Gotzinger P., Sautner T., Kriwanek S. e. a. Surgical treatment for severe acute pancreatitis: extent and surgical control of necrosis determine outcome // World J. Surg. 2002. Vol. 26. N 4. P. 474-478.
17. Isenmann R., Rau B., Beger H. G. Bacterial infection and extent of necrosis are determinants of organ failure in patients with acute necrotizing pancreatitis // Br. J. Surg. 1999. Vol. 86. P. 1020-1024.
18. Ranson J. H., Spencer F. C. Prevention, diagnosis, and treatment of pancreatic abscess // Surgery. 1977. Vol. 82. P. 99-106.
19. GloorB., SchmidtmannA. B., WorniM. e. a. Pancreatic sepsis: prevention and therapy // Best Pract. & Res. Clin. Gastroenterol. 2002. Vol. 16. N 3. P. 379-390.
20. Fung A. S., Tsiotos G. C., Sarr M. G. ERCP-induced acute necrotizing pancreatitis: is it a more severe disease? // Pancreas. 1997. Vol. 15. P. 217-221.
21. Uhl W., Isenmann R., Curti G. e. a. Influence of etiology on the course and outcome of acute pancreatitis // Ibid. 1996. Vol. 13. P. 335-343.
22. Circiumaru B., Baldock G., Cohen J. A prospective study of fever in the intensive care unit // Intensive Care Med. 1999. Vol. 25. P. 668-673.
23. Gleckman R., HibertD. Afebrile bacteremia: A phenomenon in geriatric patients // JAMA. 1982. Vol. 248. P. 1478-1481.
24. BotaD. P, Melot C., FerreiraF. L., Vincent J-L. Infection Probability Score (IPS): A method to help assess the probability of infection in critically ill patients // Crit. Care Med. 2003. Vol. 31. N 11. P. 2579-2584.
25. Bohidar N. P, Garg P. K., Khanna S., Tandon R. K. Incidence, etiology, and impact of fever in patients with acute pancreatitis // Pancreatol. 2003. Vol. 3. N 1. P. 9-13.
26. Bone R. C., BalkR. A., CerraF. B. e. a. American College of Chest Physicians / Society of Critical Care Medicine Consensus Conference Committee: definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis // Chest. 1992. Vol. 101. P. 1644-1655.
27. Mellors J. W., Kelly J. J., Gusberg R. J. A simple index to estimate the likelihood of bacterial infection in patients developing fever after abdominal surgery // Amer. Surg. 1988. Vol. 54. P. 558-564.
28. Савельев В. С, Гельфанд Б. Р., Гологорский В. А. и др. Системная воспалительная реакция и сепсис при панкреонекрозе // Анестезиол. и реаниматол. 1999. № 6. С. 28-33.
29. Jones G. R., Lowes J. A. The systemic inflammatory response syndrome as a predictor of bacteremia and outcome from sepsis // QJM. 1996. Vol. 89. P. 515-522.
30. Haga Y., Beppu T., Doi K. e. a. Systemic inflammatory response syndrome and organ dysfunction following gastrointestinal surgery // Crit. Care Med. 1997. Vol. 25. P. 1994-2000.
31. Савельев В. С., Гельфанд Б. Р., Гологорский В. А. и др. Деструктивный панкреатит в свете современных представлений о сепсисе // Анналы хирург. 1999. № 5. С. 26-29.
32. FrossardJ-L.,HadengueA.,Pastor C. M. New serum markers for the detection of severe acute pancreatitis in humans // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. Vol. 164. P. 162-170.
33. Triester S. L., Kowdley K. V Prognostic factors in acute pancreatitis // J. Clin. Gastroenterol. 2002. Vol. 34. N 2. P. 167-176.
34. Rau B., Steinbach G., Gansauge F. e. a. The potential role of procalcitonin and interleukin 8 in the prediction of infected necrosis in acute pancreatitis // Gut. 1997. Vol. 41. N 6. P. 832-840.
35. Riche F. C., Cholley B. P, Laisne M. J. e. a. Inflammatory cytokines, C reactive protein, and procalcitonin as early predictors of necrosis infection in acute necrotizing pancreatitis // Surgery. 2003. Vol. 133. N 3. P. 257-262.
36. Muller C. A, Uhl W., Printzen G. e. a. Role of procalcitonin and granulocyte colony stimulating factor in the early prediction of infected necrosis in severe acute pancreatitis // Gut. 2000. Vol. 46. P. 233-238.
37. Mahieu L. M., De Muynck A. O., De Dooy J. J. e. a. Prediction of nosocomial sepsis in neonates by means of a computer-weighted bedside scoring system (NOSEP Score) // Crit. Care Med. 2000. Vol. 28. P. 2026-2033.
38. Buchler M. W., Gloor B., Muller C. A. e. a. Acute necrotizing pancreatitis: treatment strategy according to the status of infection // Ann. Surg. 2000. Vol. 323. P. 619-626.
39. Wilson C., Heath D. I., Imrie C. W. Prediction of outcome in acute pancreatitis: a comparative study of APACHE II, clinical assessment and multiple factor scoring systems // Br. J. Surg. 1990. Vol. 77. N 11. P. 1260-1264.
40. GotzingerP, WamserP, Exner R. e. a. Surgical treatment of severe acute pancreatitis: timing of operation is crucial for survival // Surg. Infect. 2003. Vol. 4. N 2. P. 205-211.
41. Armengol-Carrasco M., OllerB., Escudero L. E. e. a. Specific prognostic factors for secondary pancreatic infection in severe acute pancreatitis // Dig. Surg. 1999. Vol. 16. N 2. P. 125-129.
42. Mandi Y., Farkas G., Takacs T. e. a. Diagnostic relevance of procalcitonin, IL-6, and sICAM-1 in the prediction of infected necrosis in acute pancreatitis // Int. J. Pancreatol. 2000. Vol. 28. N 1. P. 41-49.
43. Halonen K. I., Leppaniemi A. K., Lundin J. E. e. a. Predicting fatal outcome in the early phase of severe acute pancreatitis by using novel prognostic models // Pancreatol. 2003. Vol. 3. N 4. P. 309-315.
44. Mettu S. R., Wig J. D., Khullar M. e. a. Efficacy of serum nitric oxide level estimation in assessing the severity of necrotizing pancreatitis // Ibid. N 6. P. 506-513.
45. Beattie G. C., SahorimR., VirlosI. T. e. a. Evidence ofwide variation in the surgical management of severe acute pancreatitis: results of a pan-European study // Gastroenterol. 2001. Vol. 120. N 5. Suppl. 1. P. 194.
46. Forsmark C. E. Pancreatitis and its complications. Totowa, New Jersey, 2005.
47. Нейронные сети. STATISTICA Neural Networks: Пер. с англ. М., 2001.
48. Осовский С. Нейронные сети для обработки информации / Пер. с польск. И. Д. Рудинского. М., 2004.
49. ChernickM. R.,FriisR. H. Introductory biostatistics for the health sciences: Modern applications including bootstrap / Ed. by John Wiley & Sons. New Jersey, 2003.
50. Литвин А. А., Жариков О. Г., Сенчук Г. А., Мауда Ш. Л. Возможности прогнозирования инфицированного панкреонекроза // Пробл. здоровья и экологии. 2007. № 2 (12). С. 7-14.
Статья принята к печати 18 июня 2009 г.
