CC BY
38
Раздел - обзоры, лекции
Современные проблемы лечения глиом головного мозга высокой степени злокачественности (краткий обзор литературы)
Шевченко ТА.
ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, Москва 117997, ул. Профсоюзная, 86
Информация об авторах
Шевченко Татьяна Алексеевна - врач-радиолог отделения лучевой терапии, SPIN-код 49330382
Контактное лицо
Шевченко Татьяна Алексеевна, e-mail: tashevchenko-rncrr@mail.ru Резюме
Эффективность лечения глиом головного мозга высокой степени злокачественности (ВСЗ) на сегодняшний день остается неудовлетворительной. Представлен обзор российских и зарубежных исследований, посвященных основным достижениям и проблемам терапии глиом высокой степени злокачественности. В статье рассмотрены перспективные для дальнейшего улучшения результатов лечения первичных глиом ВСЗ направления, в частности, оптимизация программы радиотерапии (сокращение объема облучения), а также сочетание радикального лечения с онкотермией.
Ключевые слова: глиомы высокой степени злокачественности, радиотерапия, онкотермия.
Modern problems in the treatment of high-grade gliomas (short literature review)
Shevchenko T.A.
Federal State Budgetary Institution "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (RSCRR), Moscow 117997, Profsoyuznaya, 86
Author
Shevchenko Tatiana Alekseevna - radiologist of the Department of radiotherapy of the Federal state budgetary institution "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (RSCRR), e-mail: tashevchenko-rncrr@mail.ru
Summary
The results of treatment of high-grade gliomas still remain unsatisfactory. This review of Russian and foreign studies is dedicated to the main achievements and problems in the treatment of highgrade gliomas. The article examines promising ways of further improvement of the results of treatment of primary high-grade gliomas, in particular, optimization of the radiotherapy program (reduction of the volume of irradiation), as well as the combination of radical treatment with oncothermia.
Keywords: high grade gliomas, radiotherapy, electrotherapy, oncotermia. Введение
Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) за последние годы отмечается довольно отчетливая тенденция к увеличению заболеваемости злокачественными новообразованиями центральной нервной системы (ЦНС) [9]. C 2007 по 2017гг. в РФ прирост заболеваемости первичными опухолями ЦНС составил 30% [1]. Глиомы - это наиболее распространенные первичные опухоли головного мозга (ГМ),
которые составляют почти % всех нейроэпителиальных опухолей. При этом, % всех глиом являются высозлокачественными (Grade III-IV) [2, 3, 4]. Заболеваемость глиальными опухолями невысока в сравнении со злокачественными новообразованиями предстательной железы, молочной железы, легких [5], однако показатель «среднего количества потерянных лет жизни» при глиомах высокой степени злокачественности существенно выше, чем при других опухолях (20,1 года, по сравнению с 13,5 для рака молочной железы и 9,8 лет для колоректального рака) [6]. Несмотря на совершенствование современных методов лечения, прогноз у больных с данной патологией остаётся неутешительным [7,8].
Изложение основного материала
Глиомы - это достаточно разнородная группа новообразований, сюда входят эпендимомы, нейрональные опухоли, а также астроцитарные и олигодендроглиальные опухоли. Согласно классификации ВОЗ год 2016г. глиомы подразделяются на I - IV степени злокачественности [9]. К глиомам Grade III относятся анапластическая олигодендроглиома, анапластическая олигоастроцитома анапластическая астроцитома, а к глиомам Grade IV - глиобластома и глиосаркома. Глиальные опухоли Grade III и IV обозначаются термином «глиомы высокой степени злокачественности», так как имеют аналогичные походы к лечению и прогноз.
Высокозлокачественные глиомы - чрезвычайно агрессивные опухоли, даже после радикального хирургического лечения частота возникновения рецидивов высока, медиана выживаемости таких пациентов без лечения составляет около 4 месяцев [10]. Стоит подчеркнуть, что показатели общей и безрецидивной выживаемости при глиомах Grade III выглядят несколько более утешительно, чем при Grade IV. По различным данным медиана ОВ пациентов с глиомами Grade III составляет 30-77 месяцев [11-14]. Анапластическая астроцитома (АА) - самая распространенной опухоль Grade III. Медиана продолжительности жизни после установления диагноза у больных с АА составляет 2-3
года [15], Вероятность 1-, 2- и 3-летней выживаемости равна 100%, 93,3% и 66,7% для пациентов с глиомами Grade III и 82,5%, 42,5% и 15,9% соответственно для пациентов с глиомами Grade IV[13].
К прогностическим факторам, оказывающим влияние на показатели выживаемости больных с глиомами ВСЗ, относятся размер и локализация опухоли, мультиформность, радикальность хирургического лечения, возраст и наличие сопутствующей патологии [16]. При этом, к негативно влияющим факторам относятся индекс Карновского <60% на момент начала лечения, наличие остаточной опухоли, пожилой возраст [17, 18].
Метилирование промоутера MGMT, мутации гена IDH-1 и IDH-2 относятся к факторам благоприятного прогноза. У больных с глиобластомами, олигоастроцитомами и анапластическими астроцитомами с мутациями IDH1 наблюдаются лучшие показатели ОВ. Метилированный MGMT в опухоли обуславливает хорошую чувствительность к лекарственной терапии (производными нитрозомочевины и темозоломидом) [19,20, 62, 63]. У пациентов с опухолями Grade III без мутации гена IDH-1 показатели выживаемости ниже, поэтому для них рекомендовано включение в схему лечения темозоломида [19, 21, 62, 63].
Обращаясь к данным известных российских и зарубежных исследователей [22-26], можно увидеть отчетливую тенденцию к увеличению медианы ОВ у больных с опухолями Grade IV (табл. 1).
Большим успехом в лечении пациентов с высокозлокачественными глиомами стало появление препарата темозоломид, следом было организовано рандомизированное мультицентровое исследование, которое включало 573 пациента с первичными опухолями Grade IV. Критерии включения в исследование: хирургическое лечение на 1 этапе и морфологическая верификация опухоли.
Таблица 1. Показатели медианы ОВ пациентов с глиобластомой по данным различным исследователей [27]
Авторы Метод лечения Медиана ОВ, месяцы
Г.Л. Кобяков, 1998 ЛТ + PCV 12,5
А.В. Голанов, 1999 ЛТ +/ - PCV 12,6
R. Stupp, 2005 [29] ХЛТ + TMZ 14,6
O. Chinot, 2014 ХЛТ + TMZ "+/-" Bev 16,2
А. Lai, 2011 ХЛТ + TMZ + Bev* 21,1
D. Ruiz-Sanchez, 2012 ХЛТ + TMZ + Bev** 19,6
Г.Л. Кобяков, 2014 ХЛТ + TMZ + Bev** 21,5
Примечание: PCV - прокарбазин + ломустин + винкристин, TMZ - темозоломид, Bev -бевацизумаб, * - бевацизумаб в первой линии лечения или при рецидиве, ** - бевацизумаб при рецидиве.
Больные были распределены на 2 группы: в I группе проводилась только лучевая (60 Гр за 30 фракций), во II группе проводилось химиолучевой лечение - пациенты принимали темозоломид в дозе 75мг/м2 ежедневно в течение всего периода лучевого лечения, затем через 28 дней после окончания ЛТ проводилась монохимиотерапия темозоломидом с 1 по 5 дни в дозе 150-200 мг/м2, 23 дня перерыв - всего 6 циклов. Результатом исследования стало достоверное увеличение показателей общей (ОВ) и безрецидивной (БРВ) выживаемости у пациентов, получавших темозоломид, в сравнении с пациентами, не получавшими темозоломида. Медиана ОВ в группе с ЛТ+темозоломидом составила 14,6 мес и 12,1 мес в группе с ЛТ. При этом, медиана времени без прогрессирования была 6,9 мес в группе с ЛТ +темозоломид и 5,0 мес в группе с ЛТ [28].
После регистрации в 2009г. Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration) и утвержедения препарата
бевацизумаб в схеме лечения рецидивов отмечено достаточно значимое увеличение показателей, полученные данные были подтверждены результатами исследований, проведенных в нескольких крупных онкологических центрах: университетская клиника Лос-Анджелеса (медиана ОВ - 20,6 мес), клиникиа Овьедо (медиана ОВ 19,6 мес) [29]. На сегодняшний день стандартом лечения глиом ВСЗ является хирургическое удаление опухоли с последующим адъювантным курсом химиолучевой терапии [8]. Целью хирургического лечения является максимальное уменьшение объема опухоли для снижения внутричерепной гипертензии и неврологического дефицита, а также получение морфологического материала для последующего гистологического исследования [30]. Тотальное удаление опухоли выполняется достаточно редко в связи с инфильтративным ростом глиом ВСЗ и сложностью визуальной оценки границ опухоли, а также вероятным риском повреждения здоровых тканей ГМ и развитием грубого неврологического дефицита в результате операции [31]. В то же время, остаточная опухоль после проведенного хирургического лечения будет служить причиной неизбежного рецидива и значимо ухудшит прогноз у таких пациентов [32].
Адъювантный курс лучевой терапии (СОД 60 Гр за 23 фракции) с одновременным приемом темозоломида в дни лечения (75мг/м2 ежедневно в течение всего периода лучевого лечения) с последующими 6 курсами ХТ темозоломидом (1-5 дни в дозе 150-200 мг/м2, каждые 28 дней) считается стандартом лечения глиом Grade III-IV [2, 33- 35].
Определение объема облучения при планировании радиотерапии у пациентов с глиомами ВСЗ до сих пор остается дискутабельным вопросом, в частности, необходимость включения перитуморального отека в объем видимой опухоли (GTV) или клинический объем облучения (CTV).
В исследовании, проведенном Halperin с соавторами были сопоставлены предоперационная и посмертная томограммы пациентов с рецидивами глиом Grade III-IV, также результатами посмертного патогистологического исследования: в 80% случаев опухолевые клетки
обнаруживались за пределами зоны контрастирования на томограммах на расстоянии более 1 см [36].
Kelly с соавторами [57] выявили связь между данными магнитно-резонансной томографии (МРТ) и результатами морфологического исследования материала пациентов с глиомами ВСЗ: область контрастного усиления на МРТ в большинстве случаев соответствовала опухолевой ткани без промежуточной паренхимы; гиподенсивная зона - ткани мозга, которая инфильтрирована единичными опухолевыми клетками, такая инфильтрация сохранялась до области усиления сигнала на режиме Т2 [37]. Следовательно, согласно полученным данным можно полагать, что при глиомах головного мозга Grade III-IV на МРТ опухоль локализуется в зоне контрастирования в режиме Т1 . Однако, не стоит забывать, что опухолевые клетки могут распространяться и в область перитуморального отека. Ввиду этого, авторы исследования при формировании объема облучения рекомендуют рассматривать зону перитуморального отека как область субклинического распространения опухоли.
В небольшом исследовании Oppitz с соавторами., проводилось сопоставление объема облучения и локализации рецидива опухоли путем совмещения плана лучевой терапии и МРТ, на которых было выявлено прогрессирование опухоли. В это исследование вошли 34 пациента с глиобластомами, которым проводился адъювантных курс лучевой терапии (облучение всего объема головного мозга и далее буст, либо конформная радиотерапия). Выявлено, что все рецидивы располагались внутри 90% изодозы, когда в клинический объем облучения был включен исходный объем опухоли в режиме Т1 с контрастированием по данным МРТ с отступом 2 см [38].
В исследовании, проведенном Lee с соавторами, доказано, что эскалация дозы до суммарной очаговой дозы 70-80Гр при проведении радиотерапии при глиомах Grade III-IV не позволила снизить частоту рецидивов в зоне облучения. При сопоставлении планов лучевой терапии и томограмм пациентов, выявлено, что 89% рецидивов располагались центрально или «в поле
облучения», в 8% случае выявлен краевой рецидив, и лишь в 3% случаев рецидив отмечался за пределами 90% изодозы [39].
В своем исследовании Minniti с коллегами оценивали характер рецидивов опухоли пациентов с глиомами головного мозга Grade III-IV. Проанализированы результаты лечения 105 пациентов, которым на 1 этапе выполнено хирургическое лечение, далее адъювантный курс радиотерапии. Оконтуривание объемов облучения проводилось согласно рекомендациям Европейской организации по исследованию и лечению рака (European Organisation for Research and Treatment of Cancer - EORTC). Клинический объем облучения определялся как ложе опухоли на послеоперационной МРТ в режиме Т1 и остаточная опухоль с отступом 2 см. При обнаружении рецидива для каждого пациента создавался дозиметрический план с методикой оконтуривания согласно рекомендациями Группы по онкологии и радиотерапии (Radiation Therapy Oncology Group - RTOG), клинический объём облучения определялся как область послеоперационного отека на режимах T2/Flair МРТ + 2 см. Сравнительный анализ не выявил существенных различий в характере и локализации рецидивов опухоли при использовании различных методик оконтуривания. Однако в результате анализа дозного распределения выявлено, что объем здоровых тканей ГМ, который получил высокие дозы облучения, был значительно меньше при оконтуривании согласно рекомендациям EORTC [40]. Следовательно, при использовании методических рекомендаций Европейской организации по исследованию и лечению рака при формировании объемов облучения у пациентов с глиомами ВСЗ возможно существенно уменьшить объем нормальной ткани головного мозга, подвергающейся радиационному воздействию, без значительного увеличения риска краевых рецидивов. В исследовании, проведенном McDonald с соавторами в 2011г. также предложена методика оконтуривания с сокращением объема облучения при проведении радиотерапии у пациентов с глиомами ВСЗ. Авторами также проанализирован характер рецидивов у больных после проведенного лечения. В исследование вошли 62 пациента с глиомами высокой степени
злокачественности. Согласно предложенной методике оконтуривания, клинический объем облучения (CTV) включал изменения в режиме Т2 на послеоперационной МРТ с краевым отступом 0,7 см. CTV-буст включал ложе опухоли и остаточную опухоль в режиме Т1 на послеоперационной МРТ с краевым отступом 0,5 см. Суммарная очаговая доза составляла на объем CTV составляла 46-54 Гр, на CTV-буст - 60Гр. Прогрессирование опухоли по данным МРТ выявлено у 43 больных. При оценке характера рецидивов в 93% случаев оказался рецидив локализовался в зоне облучения, в 5% выявлен краевой рецидив и у одного пациента (2%) - дистантный [41].
В целом, в большинстве исследований, изучающих характер рецидивов глиом ВСЗ после проведения комплексного лечения, получены данные о том, что прогрессия опухоли возникает преимущественно в пределах 2 см от ложа удаленной опухоли или остаточной опухоли. При этом, основным местом рецидива, как правило, является клинический объем облучения, но у некоторых пациентов бывают также краевые рецидивы и лишь у немногих отмечаются дистантные [40,41, 45].
Учитывая вышесказанное, при планировании радиотерапии у пациентов с глиомами ВСЗ следует рассматривать перитуморальный отек как субклиническое поражение. Бесспорно, облучение обширного объема здоровой ткани ГМ может привести к развититю эндокринных, неврологических и сенсорных нарушений, а выраженность этих нарушений будет зависеть от дозы облучения [42-44]. Следует отметить, что сокращение объемов облучения может быть приемлемым подходом к проведению радиотерапии у пациентов с глиомами ВСЗ, по сравнению с использованием больших объёмов CTV, в связи с несомненным снижением токсичности лечения и снижения риска лучевых повреждений ЦНС.
Инфильтративный рост и радиорезистентность глиом головного мозга Grade III-IV ВСЗ являются причиной неминуемого возникновения рецидива опухоли. Преодоление радиорезистентности за счет применения радиохирургического лечения и эскалации
суммарной очаговой дозы не привели к улучшению результатов лечения у данной категории больных [46- 48].
Использование гипертермии (ГТ) в схеме лечения злокачественных новообразований с целью повышения чувствительности опухоли к радиотерапевтическому и химиорадитерапевтическому воздействию выглядит многообещающим методом [49, 50]. ГТ способна угнетать ангиогенез, увеличивать химио- и радиочувствительность, вызывать повышение концентрации химиотерапевтических препаратов в опухоли [51-53]. Тем не менее, применение ГТ при лечении опухолей головного мозга ограничено в связи с высоким риском увеличения отека мозга, а также сложностью проведения контроля температуры в зоне воздействия [54].
Гипертермическая электротерапия (онкотермия) - модернизированный метод ГТ, обладающий приемлемым уровнем токсичности [55]. Онкотермия (ОТ) не способна вызывать и усугублять отек головного мозга [55]. Основным действующим фактором при онкотермии является высокочастотное электромагнитное поле (13.56 МГц), модулированное фрактальными гармоническими колебаниями [56]. Температура при онкотермии является лишь пусковым фактором электрических мембранотропных процессов, в связи с чем ОТ высокоэффективна даже при температуре 38°С [57,58]. Проведение гипертермической электротерапии не требует инвазивной термометрии, что предопределяет удобство и простоту в применении. При этом эффективность онкотермии превосходит эффективность классической гипертермии даже при монорежиме ее применения , при котором ее можно сравнивать с классическими режимами химио- и радиомодификации, в том числе при проведении курса дистанционной радиохимиотерапией пациентов с верифицированными глиомами высокой степени злокачественности [58, 59].
Избирательность воздействия гипертермической электротерапии на опухолевые клетки обуславливает хорошую переносимость лечения пациентами[55, 56]. Ведущую роль в избирательности онкотермии играет модуляция, способная усиливать поглощение энергии
злокачественными клетками и уменьшать ее поглощение здоровыми тканями, а сочетание данной методики радиотерапией приводит к высокому повреждающему эффекту опухоли [55].
Наиболее крупным и значимым исследованием в области онкотермии
высокозлокачественных глиом стала работа Sahinbas с соавторами. Проведен анализ результатов лечения 140 пациентов с рецидивами глиом головного мозга ВСЗ, которым на фоне ХТ темозоломидом 2-3 раза в неделю проводилась онкотермия. Медиана ОВ в группе с гипертермической электротерапией составила 19,8 месяцев в сравнении с 6,7 месяцами в группе с ХТ [60].
В исследовании Fiorentini G. et al. опубликованы результаты лечения 149 пациентов с глиомами головного мозга Grade III-IV. Пациенты были разделены на 2 группе: в 1 группе применялась гипертермическая электротерапия, во 2 группе проводилось только симптоматическая терапия. 1- и 2-летняя общая выживаемость группе с применением ОТ составила 77,3% против 40,9% получавших симптоматическое лечение для опухолей Grade III и 61% и 29% для опухолей Grade IV соответственно [59]. Стоит отметить, что большинство доступных в литературе работ, посвященных применению гипертермической электротерапии в лечении высокозлокачественных глиом, сосредоточены на терапии рецидивных опухолей [59-61]. Заключение
Результаты лечения пациентов с глиомами ВСЗ на сегодняшний день все еще остаются
неудовлетворительными. Перспективным направлением в терапии первичных
высокозлокачественных глиом может явиться оптимизация радитерапевтических программ,
а также сочетание традиционных методов комплексного лечения с онкотермией. Доступные
в литературе данные о применении гипертермической электротерапии у пациентов с
глиомами головного мозга Grade III-IV сосредоточены, главным образом, на проблеме
лечения рецидивов опухоли у данной категории больных, что не позволяет сформировать
256
однозначные рекомендации по использованию данного метода при первичных глиомах ВСЗ.
В связи с этим актуальным является проведение дальнейших исследований о применении
онкотермии в схеме адъювантной химиолучевой терапии первичных глиом ВСЗ.
Список литературы
1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. (ред). Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году. Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2019. С.11-13. DOI: 10.21294/1814-4861-201918-5-5-11.
2. Измайлов Т.Р. Новые подходы к лучевой и химиолучевой терапии первичных глиом головного мозга высокой степени злокачественности: диссертация ... доктора мед.наук: 14.01.13. Москва. 2016. 180 с.
3. Ostrom Q.T., Gittleman H., Truitt G., et al. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2011-2015. Neuro Oncol. 2018. V. 20. No. 4 (suppl.). P. iv1-iv86. DOI: 10.1093/neuonc/noy131.
4. Adams H., Chaichana K.L., Avendano J., et al. Adult cerebellar glioblastoma: understanding survival and prognostic factors using a population-based database from 1973 to 2009. World neurosurg. 2013. V. 6. No. 80. P. e237-243. DOI: 10.1016/j.wneu.2013.02.010.
5. Siegel R., Ma J., Zou Z., Jemal A. Cancer statistics, 2014. V. 1. No. 64. P. 9-29. DOI: 10.3322/caac.21208.
6. Burnet N.G. Jefferies S.J., Benson R.J., et al. Years of life lost (YLL) from cancer is an important measure of population burden--and should be considered when allocating research funds. Br J cancer. 2005. V. 92. No. 2. P. 241-245. DOI: 10.1038/sj.bjc.6602321.
7. Johnson D.R., O'NeillB.P. Glioblastoma survival in the United States before and during the temozolomide era. J Neurooncol. 2012. V. 2. No. 107. P. 359-364. DOI: 10.1007/s11060-011-0749-4.
8. Oronsky B., Reid T.R., Oronsky A., et al. A Review of Newly Diagnosed Glioblastoma. Front
257
Oncol. 2021. V. 10. Article ID 574012. DOI: 10.3389/fonc.2020.574012.
9. Louis D.N., Perry A., Reifenberger G., et al. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta neuropathol. 2016. V. 131. No. 6. P. 803-820. DOI: 10.1007/s00401-016-1545-1.
10. Malmström A., Gmnberg B.H., Marosi C., et al. Temozolomide versus standard 6-week radiotherapy versus hypofractionated radiotherapy in patients older than 60 years with glioblastoma: the Nordic randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012. V. 13. No. 9. P. 916926. DOI: 10.1016/S1470-2045(12)70265-6.
11. Ostrom Q.T., Gittleman H., Truitt G., et al. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2011-2015. Neuro Oncol. 2018. V. 20. Suppl. 4. P. iv1-iv86. DOI: 10.1093/neuonc/noy131.
12. Герасимов В.А., Беликова А.А., Плавник Р.Н., Даценко П.В. Результаты лучевой терапии с предписанной дозой 3 Гр при глиомах высокой степени злокачественности (пилотное исследование). Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2019. Т. 8. № 4. С. 250257. DOI: 10.17116/onkolog20198041250.
13. Reulen H., Poepperl G., Goetz C., et al. Long-term outcome of patients with WHO Grade III and IV gliomas treated by fractionated intracavitary radioimmunotherapy. J Neurosurg. 2015. V. 123. No. 3. P. 760-770. DOI: 10.3171/2014.12.JNS142168.
14. Survival Rates for Selected Adult Brain and Spinal Cord Tumors. Адрес доступа https://www.cancer.org/cancer/brain-spinal-cord-tumors-adults/detection-diagnosis-staging/survival-rates.html (дата доступа 16. 12. .2021).
15. Fisher J.P., Adamson D.C. Current FDA-Approved Therapies for High-Grade Malignant Gliomas. Biomedicines. 2021. V. 9. No. 3. Article ID 324. DOI:10.3390/biomedicines9030324.
16. Nieder C., Grosu A.L., Astner S., Molls M. Treatment of unresectable glioblastoma multiforme. Anticancer Res. V. 25. No. 6C. P. 4605-4610.
17. Lachance D.H., Yang P., Johnson D.R., et al. Associations of high-grade glioma with glioma risk alleles and histories of allergy and smoking. Am J Epidemiol. 2011. V. 174. No. 5. P. 574-581. DOI: 10.1093/aje/kwr124.
18. Lacroix M., Abi-Said D., Fourney D.R., et al. A multivariate analysis of 416 patients with glioblastoma multiforme: prognosis, extent of resection, and survival. J Neurosurg. 2001. V. 95. No. 2. P. 190-198. DOI: 10.3171/jns.2001.95.2.0190.
19. Eckel-Passow J.E., Lachance D.H., Molinaro A.M., et al. Glioma Groups Based on 1p/19q, IDH, and TERT Promoter Mutations in Tumors. N Engl J Med. 2015. V. 372. No. 26. P. 2499-2508. DOI: 10.1056/NEJMoa1407279.
20. Hegi M.E., Diserens A.C., Gorlia T., et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med. 2005. V. 352. No. 10. P. 997-1003. DOI: 10.1056/NEJMoa043331.
21. Yao J., Hagiwara A., Raymond C., et al. Human IDH mutant 1p/19q co-deleted gliomas have low tumor acidity as evidenced by molecular MRI and PET: a retrospective study. Sci Rep. 2020. V. 10. No. 1. Article ID 11922. DOI: 10.1038/s41598-020-68733-5.
22. Голанов A.B. Глиобластомы больших полушарий головного мозга: результаты комбинированного лечения и факторы, влияющие на прогноз. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 1999. 44 с.
23. Кобяков Г.Л. Химиотерапия в комплексном лечении больных с первичными злокачественными опухолями головного мозга. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2011. 44 с.
24. Lai A., Tran A., Nghiemphu P.L., et al. Phase II study of bevacizumab plus temozolomide during and after radiation therapy for patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme. J Clin Oncol. 2011. V. 29. No. 2. P. 142-148. DOI: 10.1200/Jœ.2010.30.2729.
25. Lamborn K.R., Yung W.K., Chang S.M., et al. Progression-free survival: an important end point in evaluating therapy for recurrent high-grade gliomas. Neuro Oncol. 2008. V. 10. No. 2. P. 162-170. DOI: 10.1215/15228517-2007-062.
26. Chinot O.L., Wick W., Mason W., et al. Bevacizumab plus radiotherapy- temozolomide for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med. 2014. V. 370. No. 8. P. 709-722. DOI: 10.1056/NEJMoa1308345.
27. Кобяков Г. Л., Смолин А. В., Бекяшев А. и др. Лечение рецидива глиобластомы: есть ли успехи? Опухоли головы и шеи. 2014. № 3. С. 12-21.
28. Stupp R., Hegi M.E., Mason W.P., et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTCNCIC trial. Lancet Oncol. 2009. V. 10. No. 5. P. 459-466. DOI: 10.1016/S1470-2045(09)70025-7.
29. Ruiz-Sânchez D., Calero M.A., Sastre-Heres A.J., et al. Effectiveness of the bevacizumab-irinotecan regimen in the treatment of recurrent glioblastoma multiforme: Comparison with other second-line treatments without this regimen. Oncol Lett. 2012. V. 4. No. 5. P. 11141118. DOI: 10.3892/ol.2012.861.
30. Young R.M., Jamshidi A., Davis G., Sherman J.H., et al. Current trends in the surgical management and treatment of adult glioblastoma. Ann Transl Med. 2015. V. 3. No. 9. Article ID 121. DOI: 10.3978/j.issn.2305-5839.2015.05.10.
31. Duffau H. Long-term outcomes after supratotal resection of diffuse low-grade gliomas: a consecutive series with 11-year follow-up. Acta Neurochir (Wien). 2016. V. 158. No. 1. P. 51-58. DOI: 10.1007/s00701-015-2621-3.
32. Wilson T. A., Karajannis M. A., Harter D. H. Glioblastoma multiforme: State of the art and future therapeutics. Surg Neurol Int. 2014. V. 5. Article ID 64. DOI: 10.4103/21527806.132138.
33. Солодкий В.А., Паньшин Г.А., Измайлов Т.Р. Радиотерапевтическое лечение первичных
злокачественных опухолей головного мозга. Роль радиотерапии при комбинированном и комплексном лечении. LAP LAMBERT Academic Publishing. 2018. 386 с.
34. Измайлов Т.Р., Солодкий В.А., Паньшин Г.А. и др. Различные режимы фракционирования глиальных опухолей головного мозга высокой степени злокачественности. Вестник РНЦРР. 2016. № 1. Адрес доступа http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v16/docs/Izmailov.pdf (дата доступа 15.12.2021).
35. Stupp R, Brada M., van den Bent M.J., et al. High-grade glioma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2014. V. 25. Suppl. 3. P. iii93-101. DOI: 10.1093/annonc/mdu050.
36. Halperin E.C., Bentel G., Heinz E.R, Burger P.C. Radiation therapy treatment planning in supratentorial glioblastoma multiforme: an analysis based on post mortem topographic anatomy with CT correlations. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989. V. 17. No. 6. P. 13471350. DOI: 10.1016/0360-3016(89)90548-8.
37. Kelly P.J., Daumas-Duport C., Kispert D.B., et al. Imaging-based stereotaxic serial biopsies in untreated intracranial glial neoplasms. J Neurosurg. 1987. V. 66. No. 6. P. 865-874. DOI: 10.3171/jns.1987.66.6.0865.
38. Oppitz U., Maessen D., Zunterer H., et al. 3D-recurrence-patterns of glioblastomas after CT-planned postoperative irradiation. Radiother Oncol. 1999. V. 1. No. 53. P. 53-57. DOI: 10.1016/s0167-8140(99)00117-6.
39. Lee S.W., Fraass B.A., Marsh L.H., et al. Patterns of failure following high-dose 3-D conformal radiotherapy for high-grade astrocytomas: a quantitative dosimetric study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999. V. 43. No. 1. P. 79-88. DOI: 10.1016/s0360-3016(98)00266-1.
40. Minniti G., Amelio D., Amichetti M., et al. Patterns of failure and comparison of different target volume delineations in patients with glioblastoma treated with conformal radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide. Radiother Oncol. 2010. V. 97. No. 3. P. 377381. DOI: 10.1016/j.radonc.2010.08.020.
41. McDonald M.W., Shu H.K., Curran W.J. Jr., Crocker I.R. Pattern of failure after limited margin radiotherapy and temozolomide for glioblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011. V. 79. No. 1. P. 130-136. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2009.10.048.
42. Klein M., Heimans J.J., Aaronson N.K., et al. Effect of radiotherapy and other treatment-related factors on mid-term to long-term cognitive sequelae in low-grade gliomas: a comparative study. Lancet. 2002. V. 360. No. 9343. P. 1361-1368. DOI: 10.1016/s0140-6736(02)11398-5.
43. Swennen M.H.J., Bromberg J.E., Witkamp T.D., et al. Delayed radiation toxicity after focal or whole brain radiotherapy for low-grade glioma. J Neurooncol. 2004. V. 66. No. 3 P. 333339. DOI: 10.1023/b:neon.0000014518.16481.7e.
44. Marks J.E., Baglan R.J., Prassad S.C., Blank W.F. Cerebral radionecrosis: incidence and risk in relation to dose, time, fractionation and volume. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1981. V. 7. No. 2. P. 243-252. DOI: 10.1016/0360-3016(81)90443-0.
45. Dobelbower M.C., Burnett Iii O.L., Nordal R.A., et al. Patterns of failure for glioblastoma multiforme following concurrent radiation and temozolomide. J Med Imaging Radiat Oncol. 2011. V. 55. No. 1. P. 77-81. DOI: 10.1111/j.1754-9485.2010.02232.x.
46. Singh R., Lehrer E.J., Wang M., et al. Dose Escalated Radiation Therapy for Glioblastoma Multiforme: An International Systematic Review and Meta-Analysis of 22 Prospective Trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2021. V. 111. No. 2 P. 371-384. DOI: 10.1016/j.ijrobp.2021.05.001.
47. Khan L., Soliman H., Sahgal A., et al. External beam radiation dose escalation for high grade glioma. Cochrane Database Syst Rev. 2020. V. 5. No. 5. Article ID CD011475. DOI: 10.1002/14651858.CD011475.pub3.
48. Nachbichler S.B., Kreth F.W. Brachytherapy of Intracranial Gliomas. Prog Neurol Surg. 2018. V. 31. P. 72-86. DOI: 10.1159/000467114.
49. Griffin R.J., Ogawa A., Williams B.W., Song C.W. Hyperthermic enhancement of tumor
radiosensitization strategies. Immunol Invest. 2005. V. 34. No 3. P. 343-359. DOI: 10.1081/imm-200066270.
50. Song C. W., Park H., Griffin R. J. Improvement of tumor oxygenation by mild hyperthermia. Radiat Res. 2001. V. 155. No. 4. P. 515-528. DOI: 10.1667/0033-7587(2001)155[0515:iotobm]2.0.co;2.
51. Fiorentini G., Szasz A. Hyperthermia today: electric energy, a new opportunity in cancer treatment. J Cancer Res Ther. V. 2. No. 2. P. 41-46. DOI: 10.4103/0973-1482.25848.
52. Szasz A., Vincze G., Szasz O., Szasz N. An Energy Analysis of Extracellular Hyperthermia. Electromagnetic Biology and Medicine. 2003. V. 22. No. 2-3. P. 103-115. DOI: 0.1081/JBC-120024620.
53. Vincze G., Szasz N., Szasz A. On the thermal noise limit of cellular membranes. Bioelectromagnetics. 2005. V. 26. No.1. P. 28-35. DOI: 10.1002/bem.20051.
54. Sminia P., van der Zee J., Wondergem J., Haveman J. Effect of hyperthermia on the central nervous system: a review. Int J Hyperthermia. V. 10. No. 1. P. 1-30. DOI: 10.3109/02656739409009328.
55. Hegyi G., Szigeti G. P., Szàsz A. Hyperthermia versus Oncothermia: Cellular Effects in Complementary Cancer Therapy. Evid Based Complement Alternat Med. 2013. Article ID 672873.
56. Русаков С.В., Сас А., Сас О., Сас Н. Способ лечения солидных злокачественных опухолей методом онкотермии (медицинская технология). Москва. 2011. 96 с.
57. Prasad B., Kim S., Cho W., et al. Effect of tumor properties on energy absorption, temperature mapping, and thermal dose in 13.56-MHz radiofrequency hyperthermia. J Therm Biol. 2018. V. 74. P. 281-289. DOI: 10.1016/j.jtherbio.2018.04.007.
58. Szasz O. Bioelectromagnetic Paradigm of Cancer Treatment—Modulated Electro-Hyperthermia (mEHT). Open Journal of Biophysics. 2019. V. 9. No. 2. P. 98-109. DOI:10.4236/ojbiphy.2019.92008.
59. Fiorentini G., Sarti D., Milandri C., et al. Modulated Electrohyperthermia in Integrative Cancer Treatment for Relapsed Malignant Glioblastoma and Astrocytoma: Retrospective Multicenter Controlled Study. Integr Cancer Ther. 2019. V. 18. Article ID 1534735418812691. DOI: 10.1177/1534735418812691.
60. Sahinbas H., Groenemeyer D., Böcher E., Szasz A. Retrospective clinical study of adjuvant electro-hyperthermia treatment for advanced brain-gliomas. Deutsche Zeitschrift für Onkologie. 2007. V. 39. No. 4. C. 154-160. DOI:10.1055/s-2007-986020.
61. Wismeth C., Dudel C., Pascher C., et al. Transcranial electro-hyperthermia combined with alkylating chemotherapy in patients with relapsed high-grade gliomas: phase I clinical results. J Neurooncol. 2010. V. 98. No. 3. P. 395-405. DOI: 10.1007/s11060-009-0093-0.
62. Измайлов Т.Р., Снигирева Г.П., Шишкина Л.В., и др. Генетические нарушения при первичных глиобластомах головного мозга. Вопросы онкологии. 2016. № 4. С. 471-478. DOI: 10.37469/0507-3758-2016-62-4-471-478.
63. Солодкий В.А., Паньшин Г.А.. Бычков Ю.М. и др. Анализ предикторов, влияющих на результаты комплексного лечения анапластических астроцитом (GRADE III) головного мозга. Вопросы онкологии. 2015. № 1. С. 25-30.
