CC BY
119
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Эпидемиология
IVh
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
УДК Б1Б.9-085.371-097
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ВЗАИМОСВЯЗИ ВАКЦИНАЦИИ ПРОТИВ СОЦИАЛЬНО ЗНАЧИМЫХ ИНФЕКЦИЙ И ИЗМЕНЕНИЙ АУТОИММУННЫХ ПРОЦЕССОВ
А.В. Матвеичев, Е.В. Мохонова, Л.С. Кожевникова, З.И. Никитина, В.Н. Коптелова,
ФГУН «Нижегородский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. акад. И.Н. Блохиной»
Матвеичев Алексей Валерьевич - e-mail: alex_norton@mail.ru
Влияние вирусных инфекций и вакцин против них на течение аутоиммунных процессов является объектом пристального внимания ученых. В частности, длительное время обсуждается вопрос о связи между введением вакцины против вирусного гепатита B и повышением риска развития аутоиммунной патологии. В настоящее время в авторитетных литературных источниках есть данные как поддерживающие указанную гипотезу, так и опровергающие ее. Настоящий обзор кратко суммирует их, а также описывает возможные механизмы индукции аутоиммунных проявлений при болезни и введении вакцин.
Ключевые слова: гепатит B, вакцинация, аутоиммунитет.
The influence of viral infections and vaccines against them on the behavior of autoimmune processes is the matter of significant attention for scientists. In particular, there is a hypothesis about connection between vaccination against hepatitis B and the increased risk of autoimmune diseases. Now data available in authoritative sources both to support and disproof of that hypothesis. The present review is to
summarize these data briefly and to describe possible mechanisms underlying autoimmune manifestations in disease and vaccination.
Key words: hepatitis B, vaccination, autoimmunity.
Вопрос о возможной связи между инфекционными заболеваниями, прежде всего вирусными, а также введением вакцины против них, с аутоиммунными заболеваниями ныне поднимается в большом количестве эпидемиологических и клинических исследований [1]. Не оспаривая цен-^ ности вакцинации как эффективного средства защиты от болезней, данные работы призывают тщательно исследовать изменения аутоиммунитета, вызываемые болезнью и вакцинацией, особенно у людей, генетически предрасположенных к развитию аутоиммунной патологии, с целью выявления групп риска и оптимизации применения вакцинальных препаратов [2].
Значительный интерес исследователей вызывает влияние на аутоиммунные процессы вакцины против вирусного гепатита В. До получения вакцины и введения массовой вакцинации вирус гепатита В ежегодно только в США заражал 300 тысяч человек и приводил к гибели от 4 до 5 тысяч [3, 4]. Кроме непосредственного поражения печени, вирусный гепатит В вызывает ряд внепеченочных проявлений, наблюдаемых примерно у 20% больных. Наиболее часто встречаемыми и грозными среди них являются узелковый полиарте-рит и гломерулонефрит [5]. На данный момент предположены две основные гипотезы происхождения внепеченочных ¥ проявлений:
1) проявления могут быть связаны с формированием иммунных комплексов, содержащих антигены НВб и НВе. Комплексы ведут к активации системы комплемента, имму-нокомпетентых клеток и, в конечном итоге, поражению средних и мелких артерий почек и кожи [6];
2) проявления могут быть связаны с репликацией вируса в эндотелии сосудов [7].
Тяжесть течения гепатита В, его высокая контагиозность и распространенность обусловили необходимость эффективной профилактики. Первая вакцина против этого заболевания была получена в 1981 году под руководством Мориса
Хиллемана из сыворотки крови бессимптомных носителей. Вакцина доказала свою эффективность, однако была сложна в производстве и требовала весьма сложных методов оценки безопасности. Кроме того, она постоянно критиковалась из-за применения плазмы больных. В 1985-1986 годах были введены в практику здравоохранения рекомбинантые вакцины, лишенные этого недостатка, однако дававшие столь же высокий уровень протективных антител [8]. Тем не менее, несмотря на много большую чистоту, надежность и доступность, рекомбинантные вакцины также требовали к себе повышенного внимания. Одно из направлений, требующих интенсивного исследования, определило исследование 1985 г., в котором у 4 из 11 кроликов, получивших иммунизацию полимеразой вируса гепатита B в полном адъюванте Фрейнда, развился аутоиммунный энцефаломиелит, являющийся экспериментальной моделью рассеянного склероза [9]. Впоследствии ассоциация между введением вакцины против гепатита B людям и картиной демиелинизи-рующих заболеваний была предположена в исследованиях Herroelen et al. (1991), отметивших картину рассеянного склероза у двух пациентов, получивших вакцину [10], и Toilet al. (2000), описавших нейрологические осложнения у 35 молодых женщин, вакцинированных в рамках Расширенной программы иммунизации во Франции [11]. В это же время был опубликован ряд работ, отрицающих взаимосвязь между введением вакцины и рассеянным склерозом [12, 13]. Вопрос о связи демиелинизирующих заболеваний и вакцинации против гепатита B в 2002 году был рассмотрен Институтом медицины Национальной Академии Наук США и на момент рассмотрения связь была отвергнута [14]. Однако, в 2005 году исследование David A. Geier и Mark R. Geier, проведенное на основе анализа базы данных американской Системы учета негативных последствий вакцин (VAERS), снова указало на возможное повышении риска развития рассеянного склероза, неврита зрительного нерва,
Э п и д е м и о ло г и я
васкулитов, артрита, алопеции, системной красной волчанки и тромбоцитопении при вакцинации рекомбинантной вакциной против гепатита B в сравнении с вакцинацией против столбняка [4]. В работе Mikaeloff et al. (2009), отрицалась связь вакцинации против гепатита B и демиелинизиру-ющих патологий ЦНС, за исключением вакцины Engerix B, которую авторы посчитали ассоциированной с повышенным риском склероза у ее реципиентов, особенно в долгосрочной перспективе [15]. Кроме того, в ряде статей авторы отмечают связь вакцинации против гепатита B с повышением уровней антифосфолипидных антител [16], синдромом Жульена-Барре (зарегистрирован 101 случай) [17] и рядом иных патологических состояний [2]. При этом авторы почти всех статей указывают, что полученные данные свидетельствуют в первую очередь о необходимости дальнейшего и тщательного исследования влияния вакцинации, в том числе против вирусного гепатита B, на течение аутоиммунных процессов.
Чаще всего индукцию аутоиммунных процессов при заболеваниях, а также вакцинации объясняют следующими механизмами:
1) Антигенная мимикрия - наличие структурного сходства между антигенами микроорганизма и хозяина. Классическим примером является сходство между антигеном A р-гемолитического стрептококка и антигенов миокарда, что может вести к эндокардитам после перенесенной ангины. Значимость антигенной мимикрии подтверждается работой Bogdanos et al. (2005), доказавших наличие перекрестной реактивности между SHBsAg и гликопротеином MOG (myelin oligodendrocyte glycoprotein), являющимся одной из мишеней аутоагрессии при рассеянном склерозе [18].
2) «Эффект свидетеля» - процесс, наблюдаемый при массовой гибели инфицированных клеток, высвобождении чрезмерного количества медиаторов воспаления и аутоантигенов. В результате происходит «цитокиновый шторм», гиперактивирующий антигенпрезентирующие клетки, способные «разбудить» аутореактивные клоны Т-лимфоцитов. Наличие данного механизма было подтверждено в животных моделях [19, 20].
3) Действие возбудителя в качестве суперантигена, вызывающего активацию огромного количества различных клонов Т-клеток, включая аутореактивные, которые, в случае выживания, индуцируют аутоиммунную патологию [21].
4) Активирующее действие адъюванта вакцины, либо оставшихся в рекомбинантных вакцинах дрожжевых белков [22, 4].
Однако, существует ряд аутоиммунных процессов, связываемых с вакцинацией, возникновение которых не может быть объяснено, по крайней мере, первыми тремя из вышеперечисленных механизмов [23]. В случае с вакцинацией против гепатита B таким процессом является развитие уже упомянутой системной красной волчанки (СКВ). Первый случай развития волчанки, связываемый, по мнению авторов наблюдения, с вакцинацией, был отмечен в 1992 году, после введения первой дозы рекомбинантной вакцины (Engerix-B) молодой женщине [24]. Впоследствии были опубликованы наблюдения о развитии волчанки у девочки [24], двух молодых женщин [26], двух членов одной семьи [27] и еще одной молодой женщины с семейной историей аутоиммунных заболеваний [28], получавших вакцину. Заболевание
развивалось в течение одной или нескольких недель после введения. Как и с демиелинизирующими заболеваниями, существуют противоположные взгляды на наличие истинной связи развития волчанки и введения вакцины против гепатита B. Cooper et al. (2002), отрицают повышение риска развития СКВ на основании исследования «случай-контроль», в котором исследовались 265 пациентов с СКВ и 355 здоровых человека контрольной группы [29]. В это же время в уже отмеченном, более масштабном исследовании David A. Geier и Mark R. Geier отмечается повышение риска развития СКВ после вакцинации [4]. В 2009 году было отмечено 10 новых случаев развития СКВ с периодом от одного дня до года после введения вакцины [30].
Таким образом, в мировой научной литературе существуют работы, поддерживающие как одну точку зрения (о наличии связи между вакцинацией и патологическим изменением течения аутоиммунных процессов), так и другую (отсутствие данной связи). Однако, по нашему мнению, существующие и вновь появляющиеся данные не позволяют игнорировать затронутую тему. Взаимосвязь между вакцинацией и аутоиммунными заболеваниями является сложной и двунаправленной; вакцинация, с одной стороны, предотвращает инфекции, которые могут не только непосредственно вредить организму, но и запускать аутоиммунные процессы, однако, с другой стороны, само введение вакцины, очевидно, может в некоторых случаях провоцировать аутоиммунные патологии посредством как известных, так и неизвестных ныне механизмов [23]. Тем не менее, следует помнить, что аутоиммунные патологии, ассоциируемые с вакцинацией, являются нечастым явлением, а течение их обычно мягче в сравнении с теми же патологиями, вызывными инфекциями [31]. Вакцинация, будучи высокоэф- ^ фективной защитной мерой, спасающей множество жизней по всему миру, ни коим образом не должна быть отвергаема. Однако, так же не может быть отвергаема потребность в тщательном изучении и учете наблюдаемых осложнений, выявлении групп риска и полном раскрытии иммунологических механизмов, приводимых в действие введением вакцин.
ш
ЛИТЕРАТУРА
1. Miller S.D., Katz-Levy Y., Neville K.L., et al. Virus-induced aitoimminity: epitope spreading to myelin aitoepitopes in Theiler's virus infection of the central nervous system. Adv. Virus Res. 2001. V. 56. P. 199-217.
2.Berkin Y., Mimouni D., Shoenfeld Y. Pemphigus following hepatitis B vaccination-coincidence or causality? Autoimmunity. 2005. V. 38 (2). P. 117-119.
3.West D.J., Calandra G.B., Ellis R.W. Vaccination of infants and children against hepatitis B. Pediatr. Clin. North. Am. 1990. V. 37 (3). P. 585-601.
4. Geier D.A., Geier M.R. A case-control study of serious autoimmune adverse events following hepatitis B immunization. Autoimmunity. 2005. V. 38 (4). P. 295-301.
5.Cacoub P., Terrier B. Hepatitis-B related autoimmune manifestations. Rheum.
Dis. Clin. North. Am. 2009. V. 35 (1). P. 125-137.
6.Mason A. Role of viral replication in extrahepatic syndromes related to hepatitis B virus infection. Minerva Gastroenterol. Dietol. 2006. V. 52. P. 53-66.
7. Mason A., Theal J., Bain V., et al. Hepatitis B virus replication in damaged endothelial tissues of patients with extrahepatic disease. Am. J. Gastroenterol. 2005 V. 100. P. 972-976.
8. Brown S.E., Stanley C., Howard C.R., el al. Antibody responses to recombinant and plasma derived hepatitis B vaccines. British Medical Journal. 1986. V. 292. P. 159-161.
9. Fujinami R.S., Oldstone M.B. Amino acid homology between the encephalitogenic site of myelin basic protein and virus: Mechanism for autoimmunity. Science. 1985. V. 230. P. 1043-1045.
10. Herroelen L., de Keyser J, Ebinger G. Central-nervous-system demyelination after immunisation with recombinant hepatitis B vaccine. Lancet, 1991, V. 338,
P. 1174-1175.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Эпидемиология
IVh
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
ЇЇ. Touze E., Gout O., Verdier-Taillefer M.H. et al. The first episode of central nervous system demyelinization and hepatitis B vaccination. Rev. Neurol. 2000. V. 156. P. 242-246.
Ї2. Gout O., Lyon Caen O. Sclerotic plaques and vaccination against hepatitis B. Rev. Neurol., 1998. V. 154. P. 205-207.
ЇЗ. Ascherio A., Zhang S.M., Hernan M.A. et al. Hepatitis B vaccination and the risk of multiple sclerosis. N. Engl. J. Med. 2001. V. ЗЗ4. P. З27-ЗЗ2.
Ї4. Stratton K., Almario D.A., McCormick M.C. Editors, Immunization Safety Review: Hepatitis B vaccine and demyelinating neurological disorders (Free Executive Summary).
2002. Доступно на http://www.nap.edu/catalog/10393.html (Обращение 10.01.2011).
Ї5. Hernan M.A., Jick S.S., Olek M.J. et al. Recombinant hepatitis B vaccine and the risk of multiple sclerosis: A prospective study. Neurology. 2004. V. 6З. P. 8З8-842.
Їб. Porobic J.M., Avin T., Bozic B. et al. Anti-phospholipid antibodies following vaccination with recombinant hepatitis B vaccine. Clinical and Experimental Immunology. 2005. V. 142. P. З77-З80.
Ї7. Khamaisi M., Shoenfeld Y., Orbach H. Guillian-Barre syndrome following hepatitis B vaccination. Clin. Exp. Rheumatol. 2004. V. 22. P. 767-770.
Ї8. Bogdanos D-P., Smith H., Ma Y. et al. A study of molecular mimicry and immunological cross-reactivity between hepatitis B surface antigen and myelin mimics. Clinical and Developmental Immunology. 2005. V. 12 (З). P. 217-224.
Ї9. Wraith D.C., Goldman M., Lambert P.H. Vaccination and autoimmune diseases: What is the evidence? Lancet. 200З. V. З62. P. 1659-1667.
2O. Denman A.M., Rager-Zisman B. Viruses: the culprits of autoimmune diseases? In: Shoenfeld Y., Rose N.R., eds. Infection and Autoimmunity. Amsterdam: Elsevier,. 2004. P. 12З-15З.
21. Wucherpfennig K.W. Mechanisms for the induction of autoimmunity by infectious agents. J. Clin. Invest. 2001. V. 108. P. 1097-1104.
22. Vial T., Descotes J. Autoimmune diseases and vaccinations. Eur. J. Dermatol. 2004. V. 14. P. 86-90.
23. Salemi S., D'Amelio R. Could Autoimmunity Be Induced by Vaccination? International Reviews of Immunology. 2010. V. 29. P. 247-269.
24. Tudela P., Marti S., Bonal J. Systemic lupus erythematosus and vaccination against hepatitis B. Nephron. 1992. V. 62. P. 236.
25. Mamoux V., Dumont C. Lupus eryth'emateux diss'emin'e et vaccination contre l'h'epatite B [Lupus erythematosus disseminatus and vaccination against hepatitis B virus]. Arch. P'ediatr. 1994. V. 1. P. 307-308.
26. Guiserix J. Systemic Lupus Erythematosus following hepatitis B vaccination. Nephron. 1996. V. 74. P. 441.
27. Finielz P., Lam-Kam-Sang L.F., Guiserix J. Systemic Lupus Erythematosus and thrombocitopenic purpura in two members of the same family following hepatitis B vaccine. Nephrol. Dial. Transplant. 1998. V. 13. P. 2420-2421.
28. Shapiro E., Kopicky J. Comment on the article Can immunization precipitate connective tissue disease? Report of 5 cases of Systemic Lupus Erythematosus and review of the literature. Semin. Arthritis Rheum. 2000. V. 30. P. 215-216.
29. Cooper G.S., Dooley M.A., Treadwell E.L. et al. Risk factors for development of systemic lupus erythematosus: Allergies, infections, and family history. J. Clin. Epidemiol. 2002. V. 55. P. 982-989.
30. Agmon-Levin N., Zafrir Y., Paz Z. et al. Ten cases of systemic lupus erythematosus related to hepatitis B vaccine. Lupus. 2009. V. 18. P. 1192-1197.
31. Schattner A. Consequence or coincidence? The occurrence, pathogenesis and significance of autoimmune manifestations after viral vaccines. Vaccine. 2005. V. 23. P. 3876-3886.
