CC BY
85
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РЕГУЛЯЦИИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ ЗАЩИТЫ В ОРГАНИЗМЕ
Л.В. Кривохижина, М.В. Осиное ЧГМА, г. Челябинск
Представлены современные данные о регуляции количественного состава и функциональной активности фагоцитов как центрального звена неспецифической защиты в организме.
На современном этапе развития медицинской науки фагоцитарная система рассматривается как центральное звено неспецифической защиты организма от инфекции и как регуляторная система, направленная на стабилизацию внутренней среды организма [14,28].
Гранулоциты и мононуклеарные фагоциты контролируют первую линию обороны организма от инфекций, обеспечивают неспецифическую противоинфекционную защиту за счет реализации своих функций, синтеза и секреции регуляторных цитокинов, запускающих общие ответные реакции организма на повреждение. Реализация их функций заключается в способности к хемотаксису, адгезии, фагоцитозу, дегрануляции, киллингу и перевариванию поглощенных частиц [6,24,25].
Реализация функциональной активности фагоцитирующих клеток находится, в том числе, под контролем различных отделов нервной системы и регуляторных нейрогенных пептидов. Одной из функций лимбической системы мозга является обеспечение сохранения гомеостаза и осуществление защитно-приспособительных реакций организма. По концепции Г.Н. Крыжановского, возникновение пароксизмов эпилептиформной активности и манифестация генератора патологически усиленного возбуждения в структурах лим-бико-диэнцефальной системы является типовым механизмом нарушения регуляции функций иммунной системы [11]. В частности, это проявляется нарушением неспецифических факторов про-тивоинфекционной резистентности (фагоцитоз, бактерицидность) и повышением восприимчивости к инфекциям [13].
На различных экспериментальных моделях продемонстрирована роль нейромедиаторов в модуляции функций фагоцитирующих клеток. Тормозной медиатор ЦНС 7-аминомасляная кислота (ГАМК) в повышенных дозах до 200 мг/кг оказывает стимулирующее действие на неспецифические реакции иммунитета [3]. Со времени работ С. Ме-тальникова накоплен обширный материал о влиянии нейромедиаторов вегетативной нервной системы на активность фагоцитирующих клеток [41]. Данные, полученные радиолигандным методом, свидетельствуют о наличии адрено- и холинорец-пторов на различных популяциях фагоцитирующих клеток [32]. Показано, что адреналин и изо-протеренол (0,01-1 мкмоль/л) угнетают фагоцитоз
частиц опсонизированного зимозана и высвобождение фагоцитами /З-глюкуронидазы [35]. Эффекты адреналина предупреждаются добавлением /З-адре-ноблокатора пропранолола (1 мкмоль/л), о*-адре-ноблокатор фентоламин не отменял действия адреналина. В противоположность адреномиметикам ацетилхолин и пилокарпин (0,01-1 мкмоль/л) существенно усиливают фагоцитарную активность нейтрофильных гранулоцитов. Их влияние предупреждается атропином, но не Н-холино-литическими веществами (тубокурарин). Аналогичные данные получены для мононуклеарных фагоцитов [40].
Некоторые гормоны обладают способностью существенно изменять функциональную активность фагоцитирующих клеток. Так, гормоны щитовидной железы Т3 и Т4 оказывают стимулирующее влияние на фагоцитарную активность нейтрофилов крови как в витралъных условиях, так и при введении в организм [7]. Аналогичными свойствами обладает инсулин при длительном введении препарата [10]. Один из пептидов тимуса - тимопен-тин усиливает фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов у иммуносупрессированных морских свинок. In vitro в диапазоне концентраций 1 мг/мл - 10 пг/мл он ингибирует, а в концентрации ниже 10 пг/мл не влияет на фагоцитарный процесс [48].
Среди множества агентов гормональной природы, способных модулировать функции фагоцитов, особое внимание привлекают глюкокор-тикоидные гормоны (ГК). Установлено, что ГК дозозависимо угнетают фагоцитарные функции нейтрофилов, изменяют их бактерицидную активность, секрецию нейтральных протеаз [39]. ГК ингибируют синтез фагоцитами цитокинов: интерлейкина ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-12, туморнекротиче-ского фактора а (ТНФа), интерферона 7 (ИФН7), а также простагландинов, лейкотриенов, бради-кинина, гистамина, фосфолипаз, нитроксидных радикалов, адгезивных молекул и, кроме того, снижают экспрессию рецепторов для цитокинов на мембране фагоцитов [21]. Влияние ГК на процессы экспрессии определенных генов, транскрипцию мРНК опосредовано транскрипционным фактором NF/cB. Оказывая влияние на миграционную и адгезивую способность фагоцитов, ГК способны резко ограничивать приток нейтрофилов и моноцитов в очаг воспаления, что одновременно
является причиной снижения противоинфекци-онной защиты организма.
Кроме описанных выше нейрогуморальных факторов регуляции количественного состава и функциональной активности фагоцитирующих клеток особое место занимают регуляторные эффекты, опосредованные цитокинами. При остром воспалительном процессе в ответ на инфекционные агенты происходит индукция синтеза ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ТНФа, ИФН7 и других цитоки-нов [9, 22]. Ключевые провоспалительные цитоки-ны ИЛ-1 и ТНФа, выступающие обычно как си-нергисты, стимулируют экспрессию на поверхности эндотелиальных клеток и нейтрофилов адгезивных молекул, обеспечивая трансэндотелиальную миграцию лейкоцитов в очаге воспаления. ИЛ-1 обусловливает двухфазную лейкемоидную реакцию, первый этап которой характеризуется временной лейкопенией в результате сосудистой адгезии нейтрофилов, а второй - нейтрофильным лейкоцитозом, связанным с выходом клеток из костномозгового депо. ИЛ-1 индуцирует экзоцитоз специфических и азурофильных гранул. На уровне регуляции внутриклеточных процессов ИЛ-1 способствует мобилизации внутриклеточного и связанного с мембраной кальция и активации биосинтеза лейкотриенов. Вместе с тем ИЛ-1 не оказывает хемотаксического действия на нейтрофилы и не стимулирует в них дыхательный взрыв, продукция активных форм кислорода (АФК) увеличивается лишь в случае сочетанного воздействия на ней-трофипы ИЛ-1 и активатора протеинкиназы С форбол-12-меристат-13 -ацетата [22].
ТНФа оказывает разностороннее активирующее влияние на нейтрофилы. Количество высокоаффинных рецепторов к ТНФа на поверхности 1 нейтрофила непостоянно и зависит от температуры: от 2200 до 6000 при 4° С и около 600 при 37° С. Возможно, регистрируемое снижение числа рецепторов при 37° С обусловлено усилением их интернализации и деградации [38]. Обработка нейтрофилов ТНФа приводит к усилению фосфо-рилирования специфических белков с молярной массой 64 кД и как следствие к изменениям физи-ко-химических свойств плазматической мембраны, проявляющихся в модуляции рецепторного аппарата нейтрофилов, активации ферментов НАДФН-оксидазного комплекса и метаболизма арахидоно-вой кислоты [42]. Стимулирующая активность ТНФа в отношении высвобождения АФК адгези-рованными нейтрофилами феноменальна: оптимальная концентрация этого цитокина на 3-5 порядков ниже, а высвобождение АФК в 10-100 раз выше, чем при воздействии других естественных стимуляторов (С5а, лейкотриен В4, арахидоновая кислота) [29].
ИЛ-8, нейтрофилактивирующий фактор (ЫАР, КАР-1) синтезируется в том числе, и нейтрофилами. Интересно, что они продуцируют ИЛ-8
в течение первых 5-6 часов после стимуляции ли-пополисахаридом (ЛПС) в сочетании с ИЛ-1га, ТНФа, ИЛ-1(3. Причем, последние два цитокина действуют на специфические рецепторы на ней-трофилах и обеспечивают вторую фазу продукции ИЛ-8 примерно через 20 часов после стимуляции клеток. ИЛ-10 не влияет на ЛПС-индуцированную продукцию ИЛ-8, но блокирует продукцию ТНФа и ИЛ-10, полностью отменяя вторую фазу продукции ИЛ-8 нейтрофилами. ИФН7, наоборот, временно отменяет синтез ИЛ-8 на первом этапе, но увеличивает его в позднюю фазу за счет усиления продукции ТНФа и ИЛ-10. В очаге воспаления ИЛ-8 является потенциальным хемоаттрактантом для нейтрофилов и может влиять на трансмшра-цию лейкоцитов в случае синтеза его эндотелиальными клетками. ИЛ-8 активирует нейтрофилы, связываясь со специфическим рецептором, принадлежащим к семейству О-белков, в результате чего повышается плотность /32-интегринов, усиливается адгезия нейтрофилов к покоящимся эндотелиальным клеткам и субэндотелиальному экстра-целлюлярному матриксу, но уменьшается адгезия к цитокинактивированному эндотелию, экспреси-рующему Е-селектин [43]. Полагают, что последнее может быть связано со слущиванием Ь-селектина на активированных ИЛ-8 нейтрофилах [46].
Спектр действия колониестимулирующих факторов (ГМ-КСФ и Г-КСФ) на фагоциты еще более широк. Они стимулируют рост и дифферен-цировку ранних и поздних гранулоцитарных и макрофагальных предшественников, формирование колоний этих клеток в культуре костного мозга, способствуют мобилизации зрелых клеток из костного мозга, увеличивая пул циркулирующих фагоцитов. В этом плане КСФ опосредуют действие других цитокинов, например, ИЛ-1.
Кроме того, ГМ-КСФ и Г-КСФ модулируют функции зрелых нейтрофилов, усиливая экспрессию адгезивных молекул, стимулируя хемотаксис, фагоцитоз, продукцию АФК, фагоцитарную активность в отношении различных микроорганизмов [12].
ИЛ-6, проявляя как провоспалительный ци-токин сходную с ИЛ-1 и ТНФа активность в отношении нейтрофилов, имеет, однако, ряд функциональных особенностей. В отличие от ИЛ-1 и ТНФа он усиливает не поглотительную, а киллер-ную активность нейтрофилов [16]. Действуя преимущественно в поствакцинальном периоде, он может индуцировать апоптоз нейтрофилов и обладать противовоспалительными свойствами, ингибируя продукцию ИЛ-1 и ТНФа за счет индукции синтеза их антагонистов и ингибиторов. К последним, например, относится ИЛ-1га - эндогенный антагонист рецептора ИЛ-1, который блокирует синтез ИЛ-8, ИЛ-1 и ТНФа, снижает адгезию нейтрофилов. Таким образом, ИЛ-6 является негативным цитокином в регуляции активности нейтрофилов и
формирует фенотип фагоцитов, функционирующих в затухающем очаге воспаления [30].
Похожим действием на функции нейтрофи-лов обладают ИЛ-10 и трансформирующий фактор роста (ТФР/З), препятствующие адгезии нейтрофи-лов к эндотелию, продукции АФК и секреции про-воспалительных цитокинов [45]. Последние при определенных условиях также могут оказывать негативную регуляцию функций нейтрофилов: ИЛ-1 может угнетать адгезию нейтрофилов, а ТНФа - снижать экспрессию на их поверхности
рецепторов, ингибировать хемотаксис и ускорять апоптоз.
Интересно, что сами нейтрофилы могут регулировать степень своей активности. Это может происходить в результате снижения экспрессии рецепторов к цитокинам путем их шеддинга и интернализации внутрь клетки. Нейтрофилы могут выступать в роли продуцентов уже известных цитокинов - ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ТНФа, ТФР/З, КСФ и др., которые уча ствуют в регуляции их функции, действуя как паракринно, так и аутокринно (рис. 1) [22]
Рис. 1. Продукция нейтрофилами иммунорегуляторных цитокинов и клетки - мишени для них [27]
Мононуклеарные фагоциты обеспечивают неспецифическую антибактериальную защиту организма не только за счет фагоцитарной функции. Секреция макрофагами провоспалительных, а затем противовоспалительных цитокинов обеспечивает контроль первой линии обороны организма от инфекций благодаря рекрутированию и активации самих макрофагов и других защитных клеток (гра-нулоцитов, естественных киллеров) (рис. 2).
Показано, что нейтрофилы выделяют продукты пептидной природы - нейтрофилокины с молекулярной массой 15-68 кД. Причем, нешрофи-локины интактных клеток обладают иммунодепрес-сивными свойствами, а активированных - иммуностимулирующими. Первые снижают хемотаксис, образование АФК, фагоцитарную, лизосомную активность нейтрофилов. Вторые, наоборот, стимулируют эти функции [1,6].
Возвращаясь к цитокинзависимой регуляции неспецифической защиты организма, необходимо отметить индукцию провоспалительными цитокина-ми синтеза реактантов острой фазы (РОФ) - эмпири-
чески сформированную группу биологически активных веществ, концентрация которых изменяется при воспалительной реакции. Некоторые из них обладают способностью регулировать неспецифические защитные и иммунные реакции организма.
Изучение функций РОФ позволило убедительно продемонстрировать роль некоторых из них в регуляции ключевых событий неспецифической резистентности организма. Наиболее изучены в этом отношении С-реактивный белок (СРБ) и сывороточный амилоид Р (САР), входящие в семейство пентраксинов [17].
В нейтрофилах и моноцитах СРБ и САР активируют многие синтетические процессы (синтез РНК и белка), в том числе синтез и секрецию цитокинов ИЛ-1/3, ИЛ-6, ТНФа [18]. СРБ активирует секрецию ИЛ-8 в культурах очищенных грануло-цитов здоровых людей [4].
Пентраксины регулируют процессы адгезии и миграции фагоцитов. СРБ является хемоаттрактан-том для нейтрофилов: активирует направленную миграцию их по градиенту концентрации [5].
СРБ повышает экспрессию /Зг-интегрина СД18 на нейтрофилах человека, не влияя на экспрессию СД 11Ь, а САР повышает экспрессию обе-
их молекул. Кроме того, СРБ ингибирует в нейтрофилах экспрессию рецепторов фибронектина УЬА-5 (СД 29/СД 49е) и рецепторов ИЛ-8 Н1 типа.
Стимуляторы:
компоненты микробов, С5а, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, КСФ-Г, КСФ-ГМ, ИФНу, ТНФ, МСР-1
Ингибиторы:
ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, ИЛ-1га, ТФРР, ГКС, простагландини, лейкотриены
Моноцит/
макрофаг
Цитокины (монокины)
Провоспалительные: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-18, ТНФа, ИФНу, МСР-1 Противовоспалительные: ИЛ-10, ТФРР
Рис. 2. Продукция цитокинов моноцитами/макрофагами
В условиях экспериментального воспаления СРБ снижает накопление нейтрофилов в очаге, активируя сбрасывание клетками Ь-селектина, что ограничивает экспансию воспалительной реакции и характеризует СРБ как противовоспалительный фактор. Влияние пентраксинов на продукцию АФК фагоцитами неоднозначно и может быть определено как модуляция: исходно высокий кислородный метаболизм клеток они снижают, а исходно низкие показатели, наоборот, стимулируют [20].
Заметными иммунорегулирующими свойствами обладает ^-кислый гликопротеин (с^-КГП, орозомукоид). Показано, что этот белок супрес-сирует ответ лимфоцитов на некоторые митогены и клеточно опосредованную цитотоксичность [36]. сц-КГП снижает активность естественных и антителозависимых киллеров, стимулирует синтез ИЛ-1/3 и ИЛ-1 га в культурах мононуклеаров периферической крови человека [46].
В модельных экспериментах установлено, что сорбция а,-КГП на нейтрофилах приводит к подавлению продукцию ими АФК [2], а сам белок способен активно связывать и транспортировать низкомолекулярные продукты основного характера. агКГП - естественный фактор ограничения деструктивных процессов в местах воспалительной реакции [26].
Характер влияния гаптоглобина (ГГ) на функции лейкоцитов свидетельствует о его противовоспалительной активности. ГГ ингибирует метаболизм нейтрофилов, снижает реакцию моноцитов на хемоаттрактаны, угнетает пролиферативный ответ мононуклеаров крови человека in vitro на митогены и подавляет продукцию антител. Показано, что влияние ГГ на фагоциты опосредуется интегринами СД ИЬ/СД 18, с которыми этот РОФ взаимодействует [34]. Полагают, что воздействие ГГ на моноциты через интегрины может активировать синтез цитокинов типа ИЛ-1 и ИЛ-6 и влиять на синтез РОФ в печени [47].
Представитель нейтральных РОФ а^-мак-роглобулин и особенно его комплексы с активными протеиназами обладают иммуномодулирующими свойствами. Эндоцитоз комплексов сопровождается ингибицией контактных функций макрофагов (снижается экспрессия 1а-антигенов в ответ на ИФНу) и ативацией синтеза и секреции некоторых белков (например, активатора плазминогена). Кроме того а2-макроглобулин способен связывать цитокины и ростковые факторы [33].
В регуляции функциональной активности фагоцитов принимают участие матриксные металло-протеиназы (ММР), активность которых возрастает во время воспалительной реакции. В частности,
ТНФа- конвертирующий фермент (ТАСЕ) осуществляет шеддинг Ь-селектина в активированных лейкоцитах, тем самым регулируя их миграцию и переход в ткань [45].
Одним из представителей РОФ третьего эшелона является Цп - исключительно активный гликопротеин а2-глобулиновой фракции сыворотки крови человека и высших позвоночных [19]. В эксперименте показано, что Цп оказывает анти-экссудативное действие, способствует торможению активации кининовой системы, существенно уменьшает степень альтерации, приводит к ускоренному морфологическому восстановлению тканей в очаге воспаления [11]. В литературе есть сообщения о косвенном антимикробном эффекте Цп. В очаге воспаления лейкоциты усиленно выделяют в среду содержимое своих гранул, в том числе лактоферрин. Повышение уровня Цп с усилением контактной передачи лактоферрину Ре3+ предупреждает использование Ре3+ патогенными микробами [37].
Установлено, что Цп приводит к увеличению количества циркулирующих в крови лейкоцитов в условиях интактного и подавленного цитостатиком кроветворения за счет стимуляции лейкопоэза, о чем свидетельствует увеличение количества ядросодержащих клеток и лейкоцитов различной степени зрелости в костном мозге, рост лейкоэритроб-ластического отношения. [15]. Кроме того, Цп изменяет функциональную активность лейкоцитов: усиливает адгезивную способность лейкоцитов к интактному и активированному гистамином эндотелию, стимулирует фагоцитарную функцию и активность катионных белков, модулирует продукцию АФК фагоцитами.
Таким образом, регуляция функциональной активности фагоцитов как центрального звена неспецифической защиты организма является многогранной и обеспечивается широким спектром ней-ро-гуморальных механизмов. Данные сведения представляют интерес не только в фундаментальном аспекте, но и могут являться целью патогенетической коррекции различных дисфункций фагоцитов при патологических ситуациях и им-
мунокоррегирующих воздействиях.
Литература
1. Васильева Г.И., Иванова И.А., Тюкавкина С.Ю. Кооперативное взаимодействие моно- и полинуклеарных фагоцитов, опосредованное мо-но- и нейтрофилокинами // Иммунология. - 2000. -М 5. - С. 11-17.
1. Влияние (Хгкислого гликопротеина на хемилюминесценцию и перекисное окисление липидов при экспериментальной термической травме /
В.В. Соломатин, А.Г. Лютое, С.А. Еникеева и др. // Вопр. мед. химии. -1993. - Т. 39. -№ 3. - С. 24-26.
2. Влияние нейроактивных аминокислот на некоторые показатели естественного имму-
нитета/Л.А. Франгулян, Р.А. Манулян, Н.П. Бабаян и др. //Нейрогуморальная регуляцш иммунного гомеостаза: Тез. докл. IV Всесоюз. симпоз. - Л., 1986. - С. 122-123.
3. Влияние пентраксинов на продукцию интерлейкина-8 и его нейтрофил-активирующие свойства / Е. В. Галкина, П. Г. Назаров, А. В. По-левщиков и др. //Иммунология. - 1998. - М 6. -С. 12-13.
4. Галкина Е.В., Назаров П.Г., Полевщи-ков А.В. Влияние белков острой фазы воспаления и ИЛ-8 на процессы трансэндотелиальной миграции нейтрофилов // Медицинская иммунология. -1999. - Т1. -М 3-4. - С. 11-12.
5. Долгушин И.И., Бухарин О.В. Нейтро-филы и гомеостаз. - Екатеринбург, 2001. - 256 с.
6. Иванов В.И. Фагоцитарная активность лейкоцитов на фоне воздействия гормональными препаратами // Сб. неуч. тр. Моск. вет. академии. -1975. - Т. 79. -М3.- С. 151-155.
7. Изучение противовоспалительного действия препарата церулоплазмин в эксперименте / М.В. Миндюк, Б.В. Кочаровский Л.Н. Василия и др. // Гематология и переливание крови. - Киев. -1988.-Вып. 23.-С. 57.
8. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цито-кины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакций воспаления и иммунитета //Иммунология. -1995. - Ns 3.-С. 30-44.
9. Кишов М.Г. Влияние инсулина на иммунологические показатели в норме и патологии // Нейрогуморальная регуляция иммунного гомеостаза. Тез. докл. IV Всесоюз. симпоз. - Л., 1986. -С. 42-43.
10. Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., Макаров С В. Нейроиммунопатология. -М, 1997. -282 с.
11. Кулаков В.В., Коробко А.Г., Пинегин Б.В. Влияние некоторых цитокинов на цитостатиче-скую и цитотоксическую функции нейтрофилов периферической крови человека // Иммунология. -
1997.-М3.-С. 48-50.
12. Магаева С.В. Иммунодефицитное состояние при экспериментальной патологии гиппокампа: Автореф. дис. ... д-ра биол. наук. - М., 1979. - 39 с.
13. Маянский А.Н. Фагоцитоз: проблемы и перспективы // Вестник РАМН. - 1993. - М 4. -С. 52-56.
14. Остов М. В. Патофизиологическая роль церулоплазмина при лейкоцитозах и лейкопениях: Дисс. ... канд. мед. наук. - Челябинск, 2003. - 260 с.
15. Печковский Д.В., Потапнев М.П., Воз-ток А.В. Усиление бактерицидности, но не фагоцитарной активности нейтрофилов человека под влиянием интерлейкина-6 // Иммунология. - 1993. -М 6. - С. 29-30.
16. Полевщиков А.В., Назаров П.Г. С-реактивный белок и сывороточный амилоид Р:
роль в нммунорегуляции // Иммунология. - 1998. -Ms 4. - С. 4-10.
17. Полевщиков А.В., Назаров П.Г., Берестовая JT.K. Влияние С-реактивного белка на синтез РНК и белка в нейтрофилах // Вопр. мед. химии. -1993. -Ns 1. - С.43-45.
18. Пучкова Л.В., Алейникова Т.Д., Вербина И.А. Биосинтез двух молекулярных форм церулоплазмина в печени крысы и их полярная секреция в кровоток и в желчь // Биохимия. - 1993. — Т. 58. -Вып. 12. - С. 1893-1901.
19. Регуляция кислородного метаболизма лейкоцитов крови человека С-реактивным белком / А.В. Полевщиков, Е.П. Киселева, Л.К Берестовая, П.Г. Назаров // Физиология человека. - 1995. -Кг2.-С. 122-128.
20. Сергеев П.В., Духанин А.С. Роль мем-бранотропных эффектов глюкокортикоидов в реализации их фармакологической активности: Обзор // Бюл. экперим. биологии и медицины. -2002. - Т. 134. -Nb 9.- С. 244-253.
21. Симбирцев А.С. Биология семейства интерлейкина-1 человека: Обзор // Иммунология. -1998. - Ns 3.-С. 9-17.
22. Спонтанная и стимулированная интер-лейкином-2 и гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором продукция цитокинов нейтрофильными гранулоцитами здоровых доноров / А.Р. Тугуз, Д.В. Данилина,
Е.Г. Громова и др. // Иммунология. - 2002. - № 3. -С. 156-158.
23. Теплова С.Н., Алексеев Д.А. Секреторный иммунитет. - Челябинск, 2002. - 200 с.
24. Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. - М.: Наука, 2000. —231 с.
25. Ускорение заживления ожоговых ран у мышей под влиянием агкислого гликопротеина /
B.В. Соломатин, Т.М. Соболевская, Т.В. Курилова, Р.И. Лившиц // Патол. физиол. и эксперим. терапия. - 1989. - Ns 6.- С. 37-40.
26. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А. Клетки иммунной системы. - СПб.: Наука, 2001. - 390 с.
27. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные подходы к оценке основных этапов фагоцитарного процесса // Иммунология. - 1995. -Ns 4. -
C. 3-8.
28. Шичкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокино-вой/антицитокиновой терапии // Иммунология. —
1998. -Ns 1,- С. 9-13.
29. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии//Иммунология. -1997. -Ns6.—C. 7—13.
30. Antiinjlamatory properties of hepatic acute phase proteins: prefe rential induction ofIL-1 receptor antagonist over IL-1(5 synthesis by human peripheral blood mononuclear cells / H. Tilg E. Vannier, G. Va-chino et al. //J. Exp. Med - 1993. - Vol. 178. - Ns 5.-P. 1629-1636.
31. Characterization of beta-adrenergic receptor of rat peritoneal macrophage /С.К. Abrass, S. W. O’Connor, P.J. Scarpace, J. B. Abrass // J. Immunol. -
1985. - Vol. 35. -Ns2.-P. 1338-1341.
32. Heumann D., Vischer T.L. Immunomodula-
tion by a2-macroglobulin and armacroglobulin -protease complexes: the effect on human T-
lymphocyte response // Eur. J. immunol. - 1988. -Vol. 18. -Ns5. -P. 755-760.
33. Identification of haptoglobin as an altrna-tive ligand for CD18/S.M. El Ghmati, E.M. van Ho-eyveld, J.A.G. van Strijp // J. Immunol. — 1996. -Vol. 156. -Ns 7. -P. 2542-2552.
34. Ignarro L.J., Likt T.F., George W.J. Hormonal control of lysosomal enzyme relase from human neutrophils. Effects of autonomic agents on enzyme relase, phagocytosis, and cyclic nucleotide levels // J. Exp. Med. -1974. - Vol. 139. -Ns 6.-P. 1396-1414.
35. Immunoregulatory function of human acute phase reactive proteins / J. Kudo, H. Okubo, T. Ikuta et al. // Biomed. Res. - 1982. - Vol. 3. - Ns 4. -P. 422-428.
36. Interaction of lactoferrin with ceruloplasmin/ E.T. Zakharova, M.M. Shavlovski, M.G. Bass et al. // Arch. Biochem. Biophys. - 2000. - Vol. 374. -№2. -P. 222-228.
37. Jaatella M. Biologic activaties and mechanisms of action of tumor necrosis factor a/cachectin // Laboratory Investigation. - 1991. - Vol. 64. - Ns 6. -P. 724-741.
38. Jones Carolyn J.P., Morris K.J., Jayson Malcolm I.K. Prednisolone ingibits phagocytosis by polymorphonuclear leucocytes via steroid receptor mediated events // Ann. Rheum. Diseases. — 1983. -Vol. 18. -P. 671-680.
39. KoffW.C., Dunegan M.A. Neuroendocrine hormones suppres macrophage - mediated lysis of herpes simplex virus - infected cells // J. Immunol. -
1986. - Vol. 136. -Ns 1. - P. 705-709.
40. Metalnikov S. Role dy systeme nerveoux et des facteurs biologigues et psyshique dans I’immunitete. - Paris, 1934. -157p.
41. Neale М., Fiera R, Matthws N. Involvement of phospholipase A2 activation in tumor cell killing by tumor necrosis factor // Immunol. - 1988. Vol. 64. -Nsl.-P. 81-86.
42. Neutrophil activating factor induces poli-morphonuclear leucocyte adherence to endothelial cells and to subendothelial matrix proteins / H.J. Carveth,
F.F. Bohnasach, T.M. McIntyre et al. // Biochem. Biophys. Res. Com. - 1989. - Vol. 162. - Ns 1. -P. 387-393.
43. Preece G., Murphy G., Ager A. Metallo-proteinase - mediated regulation of L-selectin levels on leucocytes // J. Biol. Chem. - 1996. — Vol. 271. -P. 11634-11640.
44. Richards C.D., Brown T.J., Shoyab M. Recombinant oncostatin M stimulates the production of acute phase proteins in HepG2 cells and primary rat
hepatocytes in vitro// J. Immunol. - 1992. - Vol. 148. -P. 1731-1736.
45. Rollins B.J. Chemokines // Blood. - 1997. -Vol. 90. -№3.- P. 909-928.
46. Structure and functional expression of the human macrophage inflammatory la (MIP-la)/RANTES receptor / G.L. Gao, H.L. Tiffany,
D. Kuhns et al. //J. Exp. Med. -1993. - Vol. 177. - P. 1421 -1427.
47. Waymack J.P., Alexander J.W. Immu-nostimulation by TP-5 in immunocompromized patients and animals current status of investigation // Comp. Immun. Microbiol. Infect. Dis. - 1986. -Vol. 9. -P. 225-232.
