CC BY
111
Е.Н. Чичерина \ А.В. Падыганова2 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РАЦИОНАЛЬНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ БЕРЕМЕННЫХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
E.N. Chicherina, A.V. Padyganova MODERN VIEWS ON RATIONAL PHARMACOTHERAPY OF CHRONIC ARTERIAL
HYPERTENSION IN PREGNANCY (LITERATURE REVIEW)
Кировская государственная медицинская академия1 Кировский областной клинический перинатальный центр 2 e-mail: e-chicherina@bk.ru.
В данном обзоре литературы представлена современная классификация гипертензивных состояний при беременности. Описаны принципы назначения гипотензивной терапии, а также основные группы применямых у беременных антигипертензивных препаратов. Дана характеристика рекомендуемых лекарственных средств: препараты центрального действия, антогонисты кальция дигидропиридинового ряда, бета-адреноблокаторы. Приведены данные по безопасности их применения при беременности.
Ключевые слова: хроническая артериальная гипертония, беременность, препараты центрального действия, дигидропиридиновые антагонисты кальция, кадиоселективные Ь-адреноблокаторы.
This literature review gives a modem classification of hypertensive states during pregnancy. Principles of prescription of hypertensive therapy and main groups of antihypertensive preparations are described. The review contains description of recommended medicinal agents: central action medicines, dihydropyridine calcium antagonists and cardioselective b-blockers. Also data on safety of their usage during pregnancy are given.
Key words: chronic arterial hypertension, pregnancy, central action medicines, dihydropyridine calcium antagonists, cardioselective b-blockers.
Артериальная гипертензия (AT) у беременных занимает одно из лидирующих мест среди всей экстрагенитальной патологии. Распространенность данного состояния среди беременных составляет 5-30% и по данным ВНОК не имеет тенденции к снижению [10]. Рост числа гипертензивных состояний во время беременности, в свою очередь, определяет увеличение числа осложнений беременности и родов. По данным Серова В.Н. (2004), артериальная гипертензия служит основной причиной летальных исходов у беременных, перинатальной смертности, значительно ухудшает прогноз у детей, а также как отмечает Rodie V.A. et al. (2004) АГ повышает риск развития заболеваний почек и сердечнососудистых заболеваний у матерей. Гипертензия увеличивает риск отслойки нормально расположенной плаценты и может быть причиной нарушения мозгового кровообращения, отслойки сетчатки, эклампсии и массивных
кровотечений. Частота данных осложнений у беременных с АГ в 2,5 раза выше, чем у женщин с нормальным артериальным давлением, а риск перинатальных потерь увеличивается пропорционально уровню артериального давления (АД) [6].
Артериальная гипертензия во время гестации рецидивирует при значительной части последующих беременностей и рассматривается как независимый фактор риска кардиоваскулярных расстройств [5]. В нашей стране отсутствует преемственность в ведении пациенток с АГ во время беременности и после родов и только 40% родильниц получают рекомендации продолжить наблюдение у кардиолога, наблюдаются же не более 6,5% [17].
В последние годы появляется все больше доказательств того, что любой вид гипертензии, развивающийся в период беременности, ассоциируется с высоким сердечно-сосудистым риском в будущем [1]. По наблюдениям Барановой Е.И., Масловой Н.П. (2000) более половины обследуемых пациенток с гипертонической болезнью (ГБ) отмечали, что впервые повышение АД у них возникло во время беременности, также у многих женщин в последующие годы после родов уровень АД был нормальным, а ГБ развивалась обычно после 40 лет [8].
Как же классифицируется артериальная гипертензия во время беременности? Руководствуясь рекомендациями Европейского общества гипертонии и Европейского кардиологического общества (ESH, ESC, 2007) АГ во время беременности, проектом российских рекомендаций по диагностике и лечению сердечено-сосудистых заболеваний при беременности, разработанным ВНОК мы представляем классификацию АГ у беременных:
1. АГ, существующая до беременности, — хроническая АГ (ХАГ). Критериями служит АД >140/90 мм рт.ст. до беременности или в течение первых 20 недель. Данное АД обычно сохраняется в течение > 42 суток после родов. Необходимо помнить, что в данную категорию помимо эссенциальной АГ входят также и различные виды симптоматических гипертензий.
2. Гестационная АГ (ГАГ) индуцирована беременностью и не сопровождается протеинурией. ГАГ развивается спустя 20 недель беременности и в большинстве случаев проходит в течение 42 дня после родов. ГАГ характеризуется снижением органной перфузии. ГАГ, ассоциирующаяся со значительной протеинурией (> 300 мг/л или > 500 мг/сут. или, по крайней мере, ++), рассматривается как преэклампсия.
3. АГ, диагностированная до беременности, в сочетании с ГАГ и протеинурией: характеризуется дальнейшим увеличением АД и экскрецией белка с мочой > 0,3 г/сут. (или > 6 мг/дл) после 20 недель беременности.
4. Неклассифицируемая АГ - АГ с или без системных проявлений, которую диагностируют после 20 недели беременности, если предыдущие значения АД были неизвестны. В таких случаях рекомендуют измерять АД в течение 42 дней после родов и в более поздние сроки. Если АГ проходит, то диагностируют ГАГ с протеинурией или без нее. В случае сохранения АГ спустя 42 дня после родов, говорят о ХАГ [10].
Стандартная фармакотерапия АГ рекомендуемая ВНОК [11] не может быть 100% перенесена на беременных и весьма ограничена вероятностью отрицательного влияния на плод. Сегодня мы имеем проект российских рекомендаций по диагностике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний при беременности, составленный рабочей группой: в.н.с. Бакалов С.А. (Москва), проф. Бунин Ю.А. (Москва), доц. Бухонкина Ю.В. (Хабаровск), член-корр. РАМН, проф. Коков Л.С. (Москва), проф. Петрухин В.А. (Москва), проф. Протопопова Т.А. (Москва), под председательством - проф. Стрюк Р.И. (Москва). Согласно данным рекомендациям при назначении гипотензивной терапии беременным необходимо руководствоваться несколькими основными принципами:
1. Максимальная эффективность для матери и безопасность для плода.
2. Начало лечения с минимальных доз одного антигипертензивного препарата.
3. Переход к препаратам другого класса при недостаточном эффекте лечения (после увеличения дозы первого антигипертензивного препарата) или плохой его переносимости.
4. В случае приема женщиной гипотензивного препарата на этапе планирования беременности - коррекция медикаментозной терапии: отмена ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) и дозы препарата, добиваясь целевого уровня АД < 140/90 мм рт.ст.
5. Использование гипотензивного препарата длительного действия для
достижения 24-часового эффекта при однократном приеме. Применение таких препаратов обеспечивает более мягкое и длительное
антигипертензивное действие, более интенсивную защиту органов-мишеней, а также высокую приверженность пациентов к лечению [10].
Кроме того, результаты второго Российского эпидемиологического
исследования «Лечебно-диагностическая тактика ведения беременных с
артериальной гипертонией в России» Диалог II показали, что в настоящее время не существует единства мнений об использовании гипотензивных препаратов у беременных и о критериях начала антигипертензивной терапии [3].
При анкетировании, почти 80% врачей для лечения АГ у беременных указали лекарственные препараты, которые не являются собственно антигипертензивными (бендазол, дротаверин, папаверин, папазол). Большое число клиницистов продолжают считать возможным назначить беременным ИАПФ, а также другие нерекомендованные препараты [3].
В современных рекомендациях по ведению больных с АГ, подготовленных Объединенным национальным комитетом США по профилактике, выявлению, обследованию и лечению артериальной гипертензии (ЛЧС 7, 2003), Европейским обществом по гипертонии, Европейским обществом кардиологов (Е8Н-Е8С, 2003), Всеросийским научным обществом кардиологов (2008), Канадским обществом акушеров-гинекологов (8СЮС, 2008), Комитетом Экспертов Европейского кардиологического общества по ведению беременных с сердечнососудистыми
заболеваниями (2003), а также в проекте российских рекомендаций по диагностике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний при беременности (ВНОК, 2009), основными препаратами для лечения АГ беременных названы препараты центрального действия (метилдопа), антагонисты кальция (АК) дигидропирдинового ряда (нифедипин длительного действия), кардиоселективные ß-адреноблокаторы (ß-АБ) (метопролол, бисопролол, бетаксолол, небивалол). Многоцентровое проспективное когортное исследование, результаты которого были опубликованы в 1996 году, подтвердило отсутствие тератогенного эффекта при применении блокаторов кальциевых каналов в I триместре беременности [20]. Комбинированная терапия проводится в случае неэффективности монотерапии в максимальной дозе. Рациональной комбинацией является АК дигидропиридинового ряда длительного действия + кардиоселективные бета -адреноблокаторы, при неэффективности такой комбинации возможно присоединение гидрохлортиазида в малых дозах (6,5-25,0 мг/сут.). Критерием назначения гипотензивной терапии у женщин с неосложненной АГ считают САД > 140 мм рт.ст. и/или ДАД > 90 мм рт.ст. [3]. Сегодня доказано, что задержка внутриутробного развития плода обусловлена не эффектом ß-адреноблокаторов, как считалось ранее, а снижением АД в результате гипотензивной терапии любым препаратом. Все гипотензивные препараты одинаково снижали риск развития тяжелой гипертензии в 2 раза в сравнении с плацебо. При сравнении различных гипотензивных средств между собой каких-либо преимуществ по влиянию на конечные точки (развитие тяжелой АГ, материнская и перинатальная летальность) не выявлено [19]. Таким образом, агрессивная антигипертензивная терапия приводит к нарушению кровотока в системе «мать-плацента-плод», что в свою очередь обуславливает синдром задержки роста плода, ухудшение функционального состояния плода и досрочное родоразрешение, чаще путем операции кесарево сечение [7].
В том случае, если женщина во время зачатия принимала ингибиторы АПФ, не требуется прерывания беременности. Однако необходима отмена ингибитора АПФ и переход на безопасные для плода препараты. Необходимо помнить, что ингибиторы АПФ противопоказаны к применению во II и III триместрах беременности [4].
Все вышесказанное указывает на то, что у женщин с длительно существующей АГ, сопровождающейся поражением органов-мишеней, а также требовавшей до наступления беременности приема больших доз антигипертензивных препаратов, терапия во время беременности, несомненно, должна быть продолжена. Женщины, у которых АД хорошо контролировалось до беременности, могут оставить те же препараты (за исключением ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов к АТ II)
[3].
Основные принципы лекарственной терапии беременных: доказанная
эффективность и доказанная безопасность. В России нет классификации лекарственных препаратов по критериям безопасности для плода. Существует
Американская классификация лекарственных и пищевых препаратов по безопасности для плода Food and Drug Administration (FDA), разработанная экспертами из Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA-2002 г.) (таблица 1).
Таблица 1
Критерии классификации лекарственных препаратов по безопасности для плода
FDA (2002 г.)
А Исследования у беременных не выявили риска для плода
В У животных обнаружен риск для плода, но у людей не выявлен, либо в эксперименте риск отсутствует, но у людей недостаточно исследований
С У животных выявлены побочные эффекты, но у людей недостаточно исследований, Ожидаемый терапевтический эффект препарата может оправдывать его назначение, несмотря на потенциальный риск для плода
D У людей доказан риск для плода, однако ожидаемая польза от его применения для будущей матери может превысить потенциальный риск для плода
X Опасное для плода средство, причем негативное воздействие этого лекарственного препарата на плод превышает потенциальную пользу для будущей матери
В России руководствуются проектом рекомендаций по диагностике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний при беременности, разработанным ВНОК (2009). Рассмотрим основные группы препаратов для лечения АГ беременных согласно данным рекомендациям.
Метилдопа относится к классу В в соответствии с классификацией FDA. Данный препарат оказывает воздействие на центральную и периферическую нервную регуляцию сосудистого тонуса. Допегит задерживает в организме натрий и воду. По данным Кобалава Ж.Д и соавт. (2002) метилдопе отдают предпочтение как средству первой очереди многие клиницисты, на основании того, что препарат продемонстрировал в целом ряде наблюдений стабильность маточно-плацентарного кровотока и отсутствие отсроченных неблагоприятных эффектов у детей в возрасте до 7,5 лет. Что находит подтверждение и во втором Российском эпидемиологическом исследовании «Лечебно-диагностическая тактика ведения беременных с артериальной гипертонией в России» Диалог II, проведенном в 2008-2009г. Однако, доля врачей, назначающих данный препарат уменшилась до 55% против 63,4% в 2005-2006г. [9]. В реальной клинической практике по данным Верткина A.JI. и соавт. (2003) до 22% беременных демонстрируют низкую комплаентность в отношении метилдопы в связи с высокой кратностью приема (от 750 мг 3-4 р/сут) и большим количеством побочных эффектов, ухудшающих качество жизни, таких как непереносимость: депрессия, седация, ортостатическая гипотензия. Кроме того, в ряде последних исследований Барабашкина A.B. и соавт. (2006) доказали отсутствие позитивного
влияния препарата на эндотелийзависимую вазодилатацию, суточную экскрецию альбумина с мочой и общее периферическое сопротивление сосудов [14].
Следует также отметить, что врачи редко назначают метилдопу в адекватной терапевтической дозировке (1,5-2г), что приводит к недостаточному гипотензивному эффекту и последующей замене на препарат другой группы [3].
Следующий класс препаратов, используемых для лечения АГ у беременных, это [3-адреноблокаторы. [3-адреноблокаторы уменьшают сердечный выброс и частоту сердечных сокращений, секрецию ренина и тем самым снижают АД, при этом общее периферическое сопротивление сосудов сначала либо остается без изменений, либо возрастает [15]. [3-адреноблокаторы уменьшают симпато-адреналовую активность [2]. В настоящее время беременность рассматривают в качестве физиологической модели хронического стресса, сопряженной с высокой функциональной активностью симпато-адреналовой системы (САС), дополнительная активация которой может способствовать развитию нежелательных явлений в системе мать-плацента-плод [13]. Поэтому данное свойство [3-адреноблокаторов является особенно важным.
В настоящее время в литературе имеются сообщения об использовании у беременных целого ряда [3-адреноблокаторов (атенолол, метопролол, ацебутолол, пиндолол, надолол и др.) [3].
По данным второго Российского эпидемиологического исследования «Лечебно-диагностическая тактика ведения беременных с артериальной гипертонией в России» Диалог II препаратом первой линии при АГ у беременных из группы [3-адреноблокаторов является метопролол. Доля врачей назначающих метопролол значительно увеличилась до 21,4% против 7% в 2005-2006г. [3]. Препарат относится к категории С по классификации FDA, постепенно снижает артериальной давление, не вызывают ортостатическую гипотензию, не влияет на объем циркулирующей крови. В настоящее время имеются отдельные клинические исследования на небольших группах пациентов по использованию бисопролола у беременных с хронической артериальной гипертонией Стрюк Р.И. и др. (2008) с оценкой состояния САС, небилета с комплексной оценкой состояния сердечно-сосудистой системы и почек Ткачева О.Н. и др. (2006).
Необходимо также помнить, что b-адреноблокаторы не следует назначать в максимальных дозах, давление снижается при более низких (так суточная дозировка метопролола до 100 мг/сут). b-адреноблокаторы не рекомендуется применять во время родов, так как они уменьшают минутный объем крови, который физиологически должен быть увеличен именно в этот период.
Рассмотрим третий класс рекомендованных гипотензивных препаратов -блокаторы медленых кальциевых каналов (БМКК).
Достоверно чаще b-адреноблокаторов врачи назначают БМКК, в частности, нифедипин 49% против 53,6% в 2005-2006г. [3]. Нифедипин является наиболее изученным представителем дигидропиридиновых антагонистов кальция, по классификации FDA относится к категории С [3]. В работах, посвященных
изучению токолитического и гипотензивного эффекта нифедипина у беременных, отмечается безопасность препарата, отсутствие неблагоприятного влияния на плод и новорожденного, в том числе при длительном (18 месяцев) наблюдении за детьми, матери которых использовали нифедипин во время беременности [18].
Основной механизм действия дигидропиридиновых антагонистов кальция связан с периферической вазодилатацией вследствие блокады медленных кальциевых каналов и уменьшения внутриклеточной концентрации Са2+, а также стимуляцией синтеза эндотелием N0 и брадикинина. Компенсаторной реакцией организма на системную вазодилатацию является активация С АС. Это проявляется прежде всего тахикардией [13]. Менее выражены данные эффекты у пролонгированных форм препарата.
Сублингвальное применение нифедипина не рекомендовано при беременности, т. к. существует опасность резкого неконтролируемого падения АД [12]. Короткодействующий нифедипин нежелательно использовать при длительном лечении АГ беременных, поскольку, обладая максимальным по сравнению с амлодипином, клофелином, атеналолом, небивололом и метилдопой
антигиперотензивным эффектом, он проявил максимальную вариабельность АД по данным суточного мониторирования АД (СМАД) [16]. Повышенная вариабельность АД, как известно, является неблагоприятным фактором, способствующим нарушению органного кровообращения и развитию осложнений [12]. В настоящее время на российском рынке имеется несколько форм нифедипина различной продолжительности действия, что позволяет назначить адекватную антигипертензивную терапию беременной с АГ, а также эффективно купировать гипертонический криз [3]. При хронической АГ предпочтительней использовать препараты средней продолжительности действия или пролонгированные формы нифедипина для поддержания постоянной концентрации препарата в крови, тем самым уменьшая вариабельность АД.
Таким образом, при назначении гипотензивной терапии беременным необходимо учитывать класс безопасности, основые эффекты препарата, возможные побочные действия, использовать адекватные терапевтические дозировки лекарственных средств, а также учитывать состояние внутренних органов и наличие сопутствующей экстрагенитальной патологии у данной категории пациенток.
Список литературы:
1. Баранова Е.И., Большакова 0.0. Прогностическое значение высокого артериального давления в период беременности // Артериальная гипертензия. 2008. Том 14 №1. С. 22-25;
2. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии. Руководство для практикующих врачей. Москва: Бионика, 2002. Т.1, г.7, с.94.
3. Второе Российское эпидемиологическое исследование
«Лечебно-диагностическая тактика ведения беременных с артериальной гипертонией в России» Диалог II/ 2008-2009. 25 с;
4. Доклад Рабочей группы Всероссийского научного общества кардиологов по высокому артериальному давлению при беременности/ Всероссийское научное общество кардиологов. Москва, 2007. 59 с;
5. Захаров И.В. Клиническая эффективность дибикора при лечении артериальной гипертензии у беременных: автореф. дис.: кандидата мед. наук. Волгоград, 2007. 26 с;
6. Кузнецова Т.Н. Фармакоэпидемиология и эффективность антигипертензивной терапии у беременных: автореф. дис.: кандидата мед. наук. Пенза, 2009. 25 с;
7. Макаров О.В., Волкова Е.В., Березина H.A., Кожаткина М.А., Конотопов
B.А., Майорова В.В., Пониманская М.А. // Особенности антигипертензивной терапии у беременных с артериальной гипертонией. Материалы X юбилейного Всеросийского научного форума «Мать и дитя». Москва, 2009.
C.120-121;
8. Маслова Н.П., Баранова Е.И. Гипертоническая болезнь у женщин. СПб: СПбГМУ, 2000. 214 с.;
9. Многоцентровое эпидемиологическое исследование
"Лечебно-диагностическая тактика ведения беременных с артериальной гипертонией в
России"" ЛИ АЛОГ72005-2006^р://шлушсатт1юайе.т/уг1ок/ат11с1е.аарх?1^=541 1
10. Проект Российских рекомендаций по диагностике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний при беременности/ Всероссийское научное общество кардиологов. Москва, 2009. 40 с;
11. Российские рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертензии / Российское медицинское общество по артериальной гипертонии, Всероссийское научное общество кардиологов. Москва, 2008. 32 с;
12. Рунихина Н.К., Барт Б.Я., Ткачева О.Н. Антагонист кальция нифедипин в
лечении артериальной гипертонии у беременных: за и против //
Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007. № 6(2);
http : //medi .m/doc/140604 .htm
13. Стрюк Р.И., Брыткова Я.В., Бухонкина Ю.М., Павлова А.Н. Клиническая эффективность антигипертензивной терапии пролонгированным нифедипином и бисопрололом беременных с артериальной гипертонией // Кардиология. 2008. №4. С. 29-33;
14. Ткачева О.Н., Барабашкина A.B., Разгуляева Н.Ф., Васильева A.B. Перспективы оптимизации фармакотерапии артериальной гипертонии в период беременности // Российский кардиологический журнал. 2006. №4. С.75;
15. Ткачева О.Н., Мурашко JI.E., Верткин A.JI, Тумбаев И.В. Антигипертензивная терапия бета-блокаторами беременных: за и против // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003. №6. С.77-83;
16. Тумбаев И.В. Сравнительная оценка эффективности и безопасности гипотензивной терапии у беременных с гестозом и гипертонической болезнью: автореф. дис.: кандидата мед. наук. Москва, 2006. 32 с;
17. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. Издание третье. М.: Изд-во Триада-Х, 2005. 816 с;
18. Bortolus R., Ricci Е., Chatenoud L., Parazzini F. // Br J Obstet Gynaecol. 2000. Vol. 107. P. 792-794;
19. Dadelszen P, Omstein M P, Bull S B, Logan a G, Koren G, Magee L A. Fall in mean arterial pressure and fetal growth restriction in pregnancy hypertension: a meta-analysis // The Lancet. 2000. Vol. 355. P.87-92.
20. Scardo JA, Vermillion S T, Hogg BB, Newman RB. Hemodynamic effects of oral nifedipinein preeclamptic hypertensive emergencies // Am J Obstet Gynecol. 1996. 175(2): 336-8.
