CC BY
265
4. Zheng T., Yu J., Oh M., Zhu Z. The atopic march: progression from atopic dermatitis to allergic rhinitis and asthma. Allergy Asthma Immunol Res. 2011; 3: 67-73.
5. Bieber T. Cork M, Reitamo S. Atopic dermatitis: a candidate for disease-modifying strategy Allergy 2012; 67: 969-975.
6. Koster E., Raaijmakers J., Vijverberg S. et al. Asthma symptoms in pediatric patients: dilferences throughout the seasons. J Asthma 2011; 48: 694-700.
7. Flohr C., England K., Radulovic S. et al. Filaggrin loss-of-function mutations are associated with early-onset eczema, eczema severity and transepidermal water loss at 3 months of age. Br J Dermatol 2010; 163: 1133-1336.
8. van den Oord R. Sheikh A. Filaggrin gene defects and risk of developing allergic sensiti-sation and allergic disorders: systematic review and meta-unalysis. BMJ 2009; 339: b2433.
9. Angelova-Fi scher I., Hipler U., Bauer A. et al. Significance of interleukin-16, macrophage-derived chemokine, eosinophil cationic protein and soluble E-selectin in reflecting disease activity of atopic dermatitis--from laboratory parameters to clinical scores. Br J Dermatol. 2006; 154(6): 1112-7.
10. Lee E., Kim K., Hong J. et al. Increased serum thymic stromal lymphopoietin in children with atopic dermatitis. Pediatr Allergy Immunol. 2010; 21: e457-60.
11. Furusyo N., Takeoka H., Toyoda K. et al. Thymus and activation regulated chemokines in children with atopic dermatitis: Kyushu University Ishigaki Atopic Dermatitis Study (KIDS). Eur J Dermatol. 2007; 17(5): 397-404.
12. Johansson S., Bieber T., Dahl R. Revised nomenclature for allergy for global use: Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003. J Allergy Clin Immunol. 2004; 113(5): 832-6.
13. Aberg K. Man M., Gallo R. et al. Co-regulation and interdependence of the mammalian epidermal permeability and antimicrobial barriers. J Invest Dermatol. 2008; 128: 917-925.
14. Eberlein-König B., Schäfer T., Huss-Marp J. et al. Skin surface pH, stratum corneum hydration, trans-epidermal water loss and skin roughness related to atopic eczema and skin dryness in a population of primary school children. Acta Dermato-Venereologica. 2000; 80: 188-191.
15. Elias P. The skin barrier as an innate immune element. Sem Immunopath. 2007; 29: 3-14.
16. Spergel J., Mizoguchi E., Brewer J. et al. Epicutaneous sensitization with protein antigen induces localized allergic dermatitis and hyperresponsiveness to methacholine after single exposure to aerosolized antigen in mice. J Clin Invest. 1998; 101: 1614-1622.
17. De Benedetto A., Rafaels N., McGirt L. et al. Tight junction defects in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2011; 127: 773-786.
18. Kezic S., Kemperman P., Koster E. et al. Loss-of-function mutations in the filaggrin gene lead to reduced level of natural moisturizing factor in the stratum corneum. J Invest Dermatol. 2008; 128(8): 2117-9.
19. Kezic S., O'Regan G., Yau N. et al. Levels of filaggrin degradation products are influenced by both filaggrin genotype and atopic dermatitis severity. Allergy. 2011; 66(7): 934-40.
20. Ikematsu K., Tashimoto H., Sugisaki C. et al. Feature of food allergy developed during infancy (1)--relationship between infantile atopic dermatitis and food allergy. Arerugi 2006; 55(2): 140-150.
21. Eichenfield L. Consensus guidelines in diagnosis and treatment of atopic dermatitis. Allergy 2004; 59(78): 86-92.
22. Феденко Е.С.. Основы рациональной терапии атопического дерматита. Российский аллергологический журнал. 2005; 6: 32-41.
23. Wahlgren C., Hagermark O., Bergstrom R. The antipruritic effect of a sedative and non-sedative antihistamine in atopic dermatitis. Br J Dermatol 1990; 122: 545-51.
24. Bussmann C., Bockenhoff A., Henke H., Werfel T., Novak N. Does allergen-specific immunotherapy represent a therapeutic option for patients with atopic dermatitis? J Allergy Clin Immunol 2006; 118: 1292-8.
25. Glover M., Atherton D. A double-blind controlled trial of hyposensitization to Dermatophagoides pteronyssinus in children with atopic eczema. Clin Exp Allergy 1992; 22: 440-6.
26. Pajno G., Caminiti L., Vita D. et al. Sublingual immunotherapy in mite-sensitized children with atopic dermatitis: a randomized, doubleblind, placebo-controlled study. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: 164-70.
27. Schneider L., Tilles S., Lio P. et al. Atopic dermatitis: A practice parameter update 2012 J Allergy Clin Immunol 2013; 131: 295-9.
28. Феденко Е.С. Атопический дерматит. Когда и как использовать топические глюкокортикостероиды. Российский аллергологический журнал. - М., 2012. - №3. - С. 32-36.
29. Wollenberg A., Reitamo S., Girolomoni G. et al. Proaktive treatment of atopic dermatitis in adults with 0,1% tacrolimus ointment. Allergy 2008; 63: 742-750.
30. Thaci D., Reitamo S., Gonzales Ensenat M. et al. Proaktive disease management with 0,03% tacrolimus ointment for children with atopic dermatitis: results of a randomized, multicenter comparative study. Br J Dermatol 2008; 159: 1348-1356.
31. Schauber J., Gallo R. The vitamin D pathway: a new target for control of the skin's immune response? Exp Dermatol. 2008; 17(8): 633639.
32. Peroni D., Piacentini G., Cametti E. et al. Correlation between serum 25-OH D levels and severity of atopic dermatitis in children. Br J Dermatol 2011; 164: 1078-1082.
33. Javanbakht М., Keshavarz S., Mirshafiey A. et al. The Effects of Vitamins E and D Supplementation on Erythrocyte Superoxide Dismutase and Catalase in Atopic Dermatitis. Iran J Public Health. 2010; 39(1): 57-63.
34. Amestejani M., Salehi B., Vasigh M. et al. Vitamin D supplementation in the treatment of atopic dermatitis: a clinical trial study. J Drugs Dermatol 2012; 11(3): 327-30.
УДК 616.9:616.61-002.151-02-092 © А.А. Байгильдина, 2014
А.А. Байгильдина СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКИ С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ
ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Уфа
Патогенез развития геморрагической лихорадки с почечным синдромом представляет собой каскад реакций одновременной активации/инактивации ряда функциональных систем организма, которые не только накладываются друг на друга, но и способны к взаимному потенцированию. В обзоре приведены современные литературные данные об особенностях реакций иммунного ответа, процессов свободнорадикального окисления, продукции оксида азота (II), простаноидов и неко-
торых гормонов, процессов апоптоза, дисфункции тромбоцитов, генетических особенностей клеток-мишеней макроорганизма и их взаимосвязи в молекулярно-генетических механизмах развития этого заболевания.
Ключевые слова: геморрагическая лихорадка с почечным синдромом, патогенез.
A.A. Baygildina MODERN CONCEPTION OF HEMORRHAGIC FEVER WITH RENAL SYNDROME PATHOGENESIS
Pathogenesis of hemorrhagic fever with renal syndrome is a cascade of reactions of simultaneous activation or inactivation of some functional systems of an organism. These changes are both overlapped and mutually potentiated. The current review is focused on the modern literature data concerning the importance and interconnection of immunity reactions, free radical reactions, changes in synthesis of nitrogen oxide (II), prostanoids and some hormones, apoptosis, thrombocytes dysfunction, genetic organization of the cells in molecular-genetic mechanisms of this disease development.
Key words: hemorrhagic fever with renal syndrome, pathogenesis.
Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) представляет собой острое хантавирусное природно-очаговое инфекционное заболевание, характеризующееся системным поражением мелких сосудов, геморрагическим диатезом, гемодинамическими расстройствами и поражением почек с развитием острой почечной недостаточности [3, 29]. На территории Российской Федерации ГЛПС занимает ведущее место среди зооно-зов и первое - среди природно-очаговых инфекций: в настоящее время заболеваемость регистрируется в 74 из 89 административных регионов РФ и имеет тенденцию к дальнейшему распространению. По уровню заболеваемости лидирует Приволжский Федеральный округ. В течение многих лет самые высокие показатели регистрируются в Республике Башкортостан, территория которой является одним из самых активных на Земле очагов ГЛПС и составляет 40-60% заболеваемости по ГЛПС в Российской Федерации.
Актуальность изучения патогенеза ГЛПС определяется появлением новых и активностью уже существующих очагов, отсутствием тенденции к снижению заболеваемости и периодически регистрируемыми вспышками, сложностью ранней этиотропной диагностики, отсутствием эффективных способов ее профилактики. Немаловажен высокий социально-экономический ущерб, наносимый этим заболеванием вследствие развития тяжелых осложнений, длительной потери трудоспособности реконвалесцентов, заболеваемости лиц преимущественно трудоспособного возраста и высокой стоимости госпитального лечения.
Возбудитель ГЛПС относится к семейству буньявирусов (Bunyaviridae) и выделен в отдельный род, который включает вирусы серотипов Hantaan (распространен в Восточной Европе и Азии), Seoul (распространен повсеместно); Dobrava/Belgrade (Западная и Южная Европа, Средиземноморье и европейская часть России), Puumala (страны Европы,
Западной, Северной и Центральной Азии, европейской части России), Khabarovsk (Дальний Восток). Другая клиническая форма хан-тавирусной инфекции - хантавирусный кар-диопульмонарный синдром, распространенный на Американском континенте, - вызывается хантавирусами серотипов Sin Nombre, Black Greek Canal, New-York, Bayou, Andes, Laguna Negra [34, Зб, 65]. Еще два серотипа хантавируса - Prospect Hill и Tchoupitoulast -непатогенны для человека. К настоящему времени в этиологии ГЛПС на территории Республики Башкортостан подтверждена роль хантавируса серотипа Puumala.
Возбудитель ГЛПС является сферическим однонитевым РНК-содержащим вирусом диаметром 80-210 нм, окруженным липопро-теиновой оболочкой. Сегменты вирусного минус-генома - большой (L), средний (М) и малый (S) - кодируют соответственно вирусную РНК-зависимую РНК-полимеразу L, поверхностные гликопротеины Gi и G2 и нук-леокапсидный белок N [72]. После внедрения в организм человека через эпителий дыхательных путей хантавирус для дальнейшей репликации проникает в клетки моноцитарно-макрофагальной системы [35] и клетки эндотелия [54,77,88]. Подобный клеточный тропизм проявляют не только хантавирусы, но и возбудители других вирусных геморрагических лихорадок - филовирусы [46,49,82], аре-навирусы [66], флавивирусы [74]. Следует отметить, что только возбудители хантави-русных заболеваний и геморрагической лихорадки денге проявляют одновременно ярко выраженную тропность к моноцитам/макрофагам и эндотелиоцитам [70]. Другой особенностью хантавирусной инфекции является полное отсутствие цитопатического эффекта вирусов-возбудителей в отношении инфицированных клеток [55,56]. Клеточный тропизм, вероятно, связан с тем, что наружные белки Gi и G2 хантавируса имеют кон-формационное сходство с определенными специфическими рецепторами на поверхности
эндотелиоцитов и моноцитов и являются белками слияния с ними. В частности, на поверхности моноцитов/макрофагов имеются специфические Б-рецепторы, а на поверхности суперкапсида хантавируса имеется Б-белок, проявляющий аффинность к этому рецептору. Их конформационное сходство и предопределяет указанные клетки как мишень для этого типа вируса [44].
По литературным данным известно, что хантавирус входит в клетку путем клатринза-висимого эндоцитоза [53], используя в ранней стадии проникновения эндосомы, а в поздней - лизосомы [62]. В качестве рецептора для проникновения внутрь эндотелиоцита патогенные хантавирусы используют а - р3-интегрины - поверхностные клеточные рецепторы, взаимодействующие с внеклеточным матриксом и передающие различные межклеточные сигналы [43]. Далее ау - р3-интегрины отделяются от вируса и возвращаются на клеточную поверхность, в покрытую ямку, чтобы провести в клетку новую вирусную частицу. Параллельно с этим происходит слияние липопротеиновой оболочки хантави-руса с мембраной рецептосомы, в результате чего удаляется с поверхности нуклеокапсида вначале оболочка, блокирующая инфекционную активность нуклеопротеина, а затем и матриксный белок. Так нуклеокапсид приобретает функциональную активность.
Вирусспецифические белки и молекулы РНК образуются в разных локусах клетки и независимо друг от друга прибывают в одни и те же клеточные структуры, вероятнее всего, к клеточной мембране, где происходит «сборка» вируса по механизму самоузнавания. Вначале на поверхность клеточной мембраны транспортируются гликопротеины О1 и О2. Внутренние компоненты вируса - нуклеокап-сид и сердцевина - «узнают» модифицированные участки мембраны и подходят к ним со стороны цитоплазмы. Вслед за образованием связи между гликопротеинами и нук-леокапсидом происходят выпячивание конгломерата и его последующее отторжение от клетки. Так завершается новообразование вируса в клетке-хозяине. Ускользание вируса от защитных факторов организма, вероятно, происходит несколькими путями, среди которых можно назвать его мимикрию под необходимые для функционирования клетки-мишени соединения и частицы, депрессию Т-клеточного звена иммунитета [14,21,33,38] и блокирование синтеза интерферонов [20].
Воспроизведение нескольких циклов репродукции вируса прежде всего в эндоте-
лиоцитах и моноцитах с наработкой определенной вирусной массы и последующим выходом их в кровь вызывает виремию. Распространение вирусов по организму хозяина происходит гематогенным путем не только в свободном виде, но и в составе зараженных вирусом моноцитов с последующим инфицированием новых моноцитов и эндотелиальных клеток и вовлечением к концу инкубационного периода в патологический процесс многих органов и тканей.
Результатом диссеминации хантавируса являются развитие лихорадки, появление сильной головной боли, инъецированности склер, гиперемии лица, шеи, верхней части туловища (симптом «капюшона»), геморра-гий, гипотонии в начальный период болезни, рвоты. Позднее присоединяются боли в поясничной области различной степени выраженности, олигурия вплоть до анурии, одутловатость лица, боли в области живота, геморрагические симптомы. В особо тяжелых случаях могут развиться инфекционно-токсический шок, острая почечная недостаточность, синдром диссеминированного свертывания крови (ДВС-синдром), дыхательная недостаточность, желудочно-кишечные кровотечения, подкапсульные разрывы почек, кровоизлияния в гипофиз, надпочечники, брюшную полость, что может привести к летальному исходу (1,3-15,5% от общего числа заболевших) [30].
Как следует из анализа результатов многочисленных исследований существуют общие звенья в механизме развития инфекционного процесса при ГЛПС, инициированной хантавирусами разных серотипов, с одновременным включением нескольких патологических реакций, которые не только накладываются друг на друга, но и способны к взаимному усилению. На первый план в патогенезе заболевания, по мнению ряда исследователей, выступают реакции иммунного ответа, дисфункция тромбоцитов и генетические особенности клеток-мишеней макроорганизма [57, 60,71].
В ответ на массированную антигенную атаку в виде циркулирующих в крови ханта-вирусов включается такая универсальная реакция организма, как выброс в кровь провос-палительных цитокинов с формированием ситуации так называемого «цитокинового шторма». Повышенный уровень этих соединений определяется уже в начальный период ГЛПС [48]. Puumala-ассоциированная ГЛПС, по данным Р.Т. Мурзабаевой, сопровождается подавлением продукции интерферона у (ИФ-
Ну) [20], а по мнению А. Saksida й а1. - усилением его синтеза [81]. Д.А. Валишин и со-авт. установили повышение синтеза провос-палительных цитокинов - ИЛ-ф, -2, -6 и ФНОа и противовоспалительного ИЛ-4 при ГЛПС, вызываемой хантавирусом серотипа Риита1а [14].
Активную секрецию этих цитокинов осуществляют клетки макрофагально-моноцитарной системы и эндотелия. Эти агенты, в частности ИЛ-ф и -6, ФНОа, воздействуя на гипоталамические центры, обусловливают появление таких симптомов общеинфекционного синдрома, как лихорадка, головная боль, недомогание, разбитость, утомляемость, миалгия, гипотензия и т.д. [4, 45]. Высокий уровень ФНОа уже в раннюю фазу хантавирусной инфекции позволяет считать его одним из факторов усиления капиллярной проницаемости и плазморреи [80]. Он действует на моноциты и эндотелиоциты, активируя секрецию ими колониестимулирую-щих факторов, которые, в свою очередь, стимулируют гемопоэз.
Одним из результирующих эффектов подобного воздействия является временное увеличение пула лейкоцитов крови, мобилизуемых на борьбу с инфекцией, с последующим возрастанием в крови иммуноглобулинов как основных классов (преимущественно классов М и О), так и специфических антител к хантавирусу: специфических иммуноглобулинов класса А [61] и Риита/аепецифических иммуноглобулинов класса Е [47]. Появление их в крови имеет место уже на второй день заболевания. Немаловажным является и тот факт, что в комплексе с циркулирующими иммунными комплексами (ЦИК) инфекциоз-ность вируса многократно усиливается [27]. По данным И.Г. Максёма и соавт., частота обнаружения хантавирусной РНК в составе ЦИК к периоду реконвалесценции даже увеличивается, что, по их мнению, доказывает роль этих элементов системы иммунитета как факторов, обеспечивающих элиминацию возбудителя [22]. Как правило, образующиеся ЦИК подвергаются деградации клетками мо-ноцитарно-макрофагальной системы в лимфоузлах, селезенке, печени, а также при участии системы комплемента. Факторы этой системы способствуют разрыву связей между антигеном и антителом, поддерживая ЦИК в растворимом состоянии. При ГЛПС фагоцитарная активность части лейкоцитарных клеток, инфицированных хантавирусом, снижена. Это вкупе с низкой комплементарной активностью снижает солюбилизацию, следова-
тельно, и клиренс ЦИК, что ведет к накоплению слаборастворимых комплексов сначала в пределах кровеносных сосудов, а затем и в строме органов и тканей, особенно почек [40, 68]. По мнению ряда исследователей, основной причиной повреждения сосудистой интимы с развитием полиорганной недостаточности при ГЛПС является депонирование ЦИК на поверхности эндотелиоцитов [6,13,40,59, 64]. В последующем, как результат длительного дефицита ИФНу, ингибируется пролифе-ративная активность лимфоцитов. Вероятно, это является одной из причин подавления реакций Т-клеточного звена иммунитета, наиболее выраженного при осложненном течении заболевания [12, 14]. Причем, по данным Д.А. Валишина и соавт., снижение числа CD (cluster of differentiation, кластер диффе-ренцировки) 95-клеток при Puumala-инфекции отмечается только при тяжелых неосложненной и осложненной формах болезни, в то время как в группе больных со среднетяжелой формой их уровень, напротив, повышается [14]. Другая возможная причина депрессии Т-лимфоцитов связана с эффектор-ными функциями естественных киллеров и цитотоксических лимфоцитов CD8+ в отношении инфицированных СD4-лимфоцитов. По мнению ряда исследователей, подъем уровня клеток CD8+ связан с инициацией апоптоза, играющего ключевую роль в процессе цитолиза инфицированных клеток и, следовательно, в ограничении распространения вируса и в его элиминации. На факт усиления проапоптических процессов при Pu-umala-ассоциированной ГЛПС, особенно при ее осложненном течении, указывают результаты, полученные Д.А. Валишиным и соавт. [14], В.А. Иванис [12], Р.Ш. Юсуповой и соавт. [39], N.K. Akhmatova et al. [67]. Ими установлено повышение при ГЛПС активности каспаз в лимфоцитах и количества Fas-рецепторов на цитоплазматической мембране CD95-позитивных лимфоцитов, а Fas-рецепторы, как известно, - это рецепторы для проапоптозных лигандов - ФНОа, глюкокор-тикоидов, некоторых цитокинов и других эффекторов. К числу соединений, которые могут инициировать апоптоз как Т-лимфоцитов, так и других клеток организма, инфицированных хантавирусом, относятся активные формы кислорода (АФК). Накопление внутри пораженных клеток их «критической массы» является сигналом к усилению экспрессии проап-оптических генов (р53, bax, bak, bad и др.).
На фоне дефицита ИФНу задерживается созревание не только Т-лимфоцитов, но и
других стволовых полипотентных клеток костного мозга и ингибируется пролифера-тивная активность зрелых моноцитов. Однако следует подчеркнуть, что первопричиной мо-ноцитарной недостаточности является их инфицирование хантавирусами [18,24,83]. Су-прессорный эффект недостаточности синтеза ИФНу развивается в более поздние сроки заболевания, и она усиливает первичное вирусное повреждение этих клеток.
Будучи клетками первого барьера защиты от различных патогенов, включая вирусы, моноциты/макрофаги обеспечивают элиминацию как самих вирусов, так и вирусинфици-рованных клеток, в результате чего эти фагоциты активируются и в месте заражения начинают продуцировать цитокины. Однако при хантавирусной инфекции моноциты/макрофаги сами становятся мишенью для возбудителя, системой для их репродукции и резервуаром для диссеминирования по всему организму, что проявляется в депрессии их функциональной активности. Тем не менее активация этих клеток при репродукции в них хантавируса позволяет им хотя бы частично выполнить свою антигенпредставляющую функцию для стимуляции В- и Т-лимфоцитов и активации цитотоксических Т-лимфоцитов для уничтожения инфицированных клеток при реализации специфического иммунного ответа.
В моноцитах/макрофагах, поврежденных патогеном, развивается острая литиче-ская форма продуктивной инфекции как следствие репродукции вируса и накопления вирусных частиц, оказывающих на эти клетки токсическое и механическое воздействия. Депрессия клеток моноцитарно-макрофагаль-ного звена при ГЛПС морфологически проявляется скудностью воспалительных изменений в стенке кровеносных сосудов и паренхиме внутренних органов, на что обращал внимание еще А.Г. Кестнер, отметивший, что при этом заболевании «нет ни нефроза, ни нефрита» [15]. Отсутствие в органах-мишенях хантавирусов лимфоцитарно-макрофагальных инфильтратов при ГЛПС, наблюдавшейся в Хабаровском крае, подтвердили и Л.М. Сомо-ва-Исачкова с соавт. [32].
Другим направлением действия провос-палительных цитокинов, особенно ИЛ-ф, является экспрессия кальцийнезависимой инду-цибельной КО-синтазы, локализованной в макрофагах/моноцитах, гепатоцитах, фиб-робластах, миоцитах и др. Помимо цитокинов экспрессию генов этого фермента усиливают свободные радикалы, эндотоксины, ФНОа
[50,69]. Однако не только цитокины стимулируют нитроксидобразующую функцию моноцитов/макрофагов: Н.Г. Плеховой установлено, что культура макрофагов при инфицировании их хантавирусом тоже продуцирует значительные количества оксида азота (II) [18]. Другим источником N0 при хантавирус-ном инфицировании организма являются его синтез эндотелиальной КО-синтазой. Результатом такой активации является наработка и выброс в кровь больших количеств окиси азота, концентрация которого в считанные часы возрастает в десятки раз [26,75]. Будучи по своей природе свободным радикалом, N0 способен как к инициации свободнорадикаль-ных процессов, так и к их ингибированию [63]. По данным А.Т. Галиевой, при Puumala-ассоцированной ГЛПС наблюдается значительный подъем уровня N0 в крови на всем протяжении болезни при всех формах тяжести заболевания [7].
В ответ на внедрение хантавируса в эн-дотелиоцитах и моноцитах развивается цепь неспецифических реакций, среди которых не последнее место занимают процессы продукции АФК [17]. Лавинообразное возрастание их внутриклеточного пула приводит к усиленному окислению многих соединений в составе клеточных структур, в частности фос-фолипидов биологических мембран. По данным Г.Х. Мирсаевой и соавт., при Puumala-ассоциированной ГЛПС происходит интенсификация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) [23]. Выраженность этих изменений прямо коррелирует как с периодом заболевания, так и со степенью его тяжести. Одновременно, по данным этих исследователей, при ГЛПС происходит коррелирующее с периодом и тяжестью течения болезни снижение активности системы антиоксидантной защиты организма как ферментативного, так и неферментативного ее звеньев. Вероятной причиной снижения активности антиокси-дантной системы можно считать ее «перенапряжение» из-за усиленной нагрузки со стороны АФК. Так формируется «порочный круг»: снятие тормозящего влияния со стороны антиоксидантной системы ведет к неконтролируемому усилению свободнорадикаль-ных процессов, что еще в большей степени угнетает активность системы антиоксидант-ной защиты.
Конечным результатом этой цепной реакции является, в частности, повреждение биологических мембран как цитоплазматиче-ской, так и мембран-органелл эндотелиоцитов и моноцитов. Это проявляется повышением
проницаемости цитоплазматической мембраны с последующим нарушением внутриклеточного гомеостаза, снижением энергопродукции из-за повреждения внутренней мембраны митохондрий, снижением синтетических возможностей мембран эндоплазматиче-ского ретикулюма, выходом из лизосом в цитоплазму гидролаз с усилением аутолиза клетки. Следует заметить, что это второй «порочный круг», который формируется при хан-тавирусном инфицировании организма.
При выраженной вирусной нагрузке развивается вазодилатация, которая является одним из проявлений инфекционно-токсического шока, развивающегося у части больных ГЛПС, и при этом, как правило, имеет место одновременное повреждение многих органов, и прежде всего так называемых «шоковых» - почек, сердца, надпочечников, гипофиза, легких, печени.
Снижение тонуса сосудов сопровождается уменьшением скорости кровотока и повышением проницаемости их стенки для плазмы и клеточных элементов. Экссудация плазмы из посткапиллярных венул в перивас-кулярное пространство ведет к прогрессирующему сгущению крови. При выраженной тяжести заболевания начинается постепенное расслоение крови на плазму и эритроциты. В результате эритроциты теряют способность к передвижению и скапливаются в виде медленно циркулирующих, а затем и нециркули-рующих образований. Значительный вклад в развитие стаза и следующего за ним лизиса эритроцитов вносит повреждение фосфоли-пидов мембран первичными и вторичными продуктами липопероксидации, которые выходят в кровь при цитолизе клеток, поврежденных хантавирусом [16].
При ГЛПС обнаруживаются значительные изменения морфофункционального состояния эритроцитов: снижаются их эластичность и деформабельность, усиливается агре-гационная способность, особенно выраженная в олигурический период заболевания независимо от тяжести его течения, снижаются кислотная, перекисная и осмотическая устойчивость и устойчивость к механической нагрузке [11].
Одним из важных звеньев патогенеза ГЛПС является активация тромбоцитов, и факторами ее инициации являются продукты лизиса эритроцитов и лейкоцитов. Активация тромбоцитов влечет за собой усиление их спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации с последующим высвобождением из них тромбоцитарного тромбопластина, антигепа-
ринового фактора, серотонина и других компонентов системы гемостаза.
Параллельно с активацией сосудисто-тромбоцитарного гемостаза активируется и коагуляционый гемостаз с наработкой значительных количеств тромбина. Тромбинемия инициирует ускорение свободнорадикальных процессов в тромбоцитах и эритроцитах и снижает активность системы антиоксидант-ной защиты организма. Непосредственным индуктором ПОЛ в условиях активации гемостаза является именно тромбин, причем тромбоциты интенсивнее других названных клеток реагируют на воздействие этого белка ускорением процессов липопероксидации, что сопровождается повышением их агрегабельно-сти и реакцией высвобождения с последующим угнетением функционального потенциала этих клеток и их деструкцией [28]. Таким образом, при ГЛПС развивается еще один «порочный круг»: активация тромбоцитов потенцирует ПОЛ, продукты которого в свою очередь повышают активность тромбоцитов.
Последующая усиленная внутрисосуди-стая агрегация тромбоцитов, а также субдекомпенсация в работе системы фибринолиза свидетельствуют о возникновении у больных ГЛПС первой фазы ДВС-синдрома - фазы гиперкоагуляции [9]. Несомненна роль нарушений в продукции эндогенных простаноидов в развитии ДВС-синдрома при ГЛПС, в частности снижение синтеза простациклина, обладающего антиагрегационными свойствами, и увеличение продукции тромбоксана В2, усиливающего агрегацию тромбоцитов [23].
Таким образом, у больных ГЛПС при всех формах тяжести заболевания развивается тромбоваскулярный вариант ДВС-синдрома той или иной степени выраженности и в его формировании участвуют в первую очередь не плазменные, а сосудисто-тромбоцитарные и эритроцитарные факторы. Развивается блокада сосудов микроциркуляторного русла массами фибрина и агрегатами клеток крови, что вызывает ишемизацию органов и тканей.
В результате диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови постепенно истощается пул основных факторов свертывающей системы крови (фибриноген, протромбин). Это является свидетельством наступления второй фазы ДВС-синдрома -коагулопатии потребления. Практически полное истощение факторов свертываемости крови соответствует третьей стадии ДВС-синдрома - стадии гипокоагуляции, что проявляется потерей способности крови к свертыванию и проявляется в виде обширных
кровоизлияний различной локализации и кровотечений (желудочно-кишечных, легочных, маточных, носовых), а также в виде кровохарканья, кровавой рвоты и т.д., особенно выраженных при тяжелой форме заболевания. Рядом исследователей выявлено, что в эту стадию имеет место снижение содержания в плазме крови фибриногена, фибрин-мономерных комплексов и продуктов деградации фибрина в крови и моче [1,23].
Нарушение микроциркуляции как результат развития ДВС-синдрома при тяжелом течении ГЛПС ведет к нарушению оксигена-ции органов и тканей и особенно тех из них, которые имеют развитую микроциркулятор-ную сеть, а именно: мозга, почек, надпочечников, сердца, оболочек глаза, гипофиза, печени. При высокой вирусной нагрузке и недостаточности иммунного ответа организма гипоксия и вызванные ею метаболические нарушения вносят существенный вклад в развитие всех последующих тяжелых осложнений ГЛПС. Опасными для жизни осложнениями болезни являются острая почечная, дыхательная и сердечно-сосудистая недостаточность, поражение центральной нервной системы, спонтанные разрывы почек, отек легких и мозга, токсическая гепатомегалия. При осложненном течении ГЛПС в условиях гипоксии в клетках органов и тканей может активироваться гликолиз с истощением запасов гликогена, АТФ, креатинфосфата в миоцитах.
На фоне подобных сдвигов еще больше активизируются процессы свободнорадикаль-ного окисления, усиливаются процессы про-теолиза. Умеренная гипоксия является сигналом для наработки дополнительных количеств оксида азота (II) для адаптации к новой стресс-ситуации, что ведет к стимуляции активности как индуцибельной, так и конститу-итивных КО-синтаз. При этом N0, с одной стороны, расширяя сосуды, усиливает приток крови к ишемизированным тканям, с другой, возможно, поддерживает в таких клетках работу электронно-транспортной цепи митохондрий за счет способности продукта его окисления - нитрит-иона - выполнять функцию терминального акцептора электронов вместо кислорода [26]. Таким образом, в этих условиях, особенно при тяжелом течении ГЛПС, многие клетки должны функционировать не только за счет кислородного, но и «нитратного» дыхания, что позволит им определенное время находиться в функционально активном состоянии. Кроме того, благодаря работе этой системы пул N0 постоянно восполняется.
В этих условиях начинает действовать общебиологическая закономерность: соединение, необходимое для функционирования клеток на оптимальном, физиологически обусловленном уровне, при избытке становится для них «ядом». Окись азота при превышении его определенной пороговой концентрации в клетках и биологических жидкостях из звена адаптации превращается в звено патогенеза, усугубляющего течение заболевания. Особенно чувствительны к действию больших количеств этого соединения клетки мозга, миокарда и эндотелия [73,86].
При значительном увеличении синтеза N0 его цитотоксичность определяется преимущественно способностью превращаться в другие токсичные оксиды азота и новые вторичные оксиданты. Основным цитотоксиче-ским фактором в этих условиях является накапливающийся пероксинитрит-анион
0N00 - продукт окислительной трансформации N0. Момент вовлечения окиси азота в образование больших количеств этого аниона является ключевым в трансформации N0 как протектора в соединение, обладающего деструктивным воздействием на клетки.
При высоких концентрациях 0N00 , как сильный окислитель, обладает высокой степенью цитотоксичности. Это проявляется в способности этого аниона к индукции процессов ПОЛ [76], что усугубляет при ГЛПС деструкцию мембран, ингибирование митохон-дриального дыхания [84] с последующим усилением тканевой гипоксии. Кроме того, он блокирует синтез простациклина и усиливает продукцию тромбоксана и лейкотриенов [10], участвуя таким образом в развитии ДВС-синдрома. Следовательно, одной из возможных причин снижения уровня простациклина в сыворотке крови больных ГЛПС, наиболее выраженное при ее тяжелом течении, может быть торможение их синтеза пероксинитри-том, так как уровень окиси азота в крови этой группы больных значительно выше, чем у больных со сред нетяжелой формой ГЛПС.
Синтез 0N00 является связующим звеном между N0 и системой генерации в клетках АФК. Превышение определенной пороговой концентрации окиси азота и его активных метаболитов, а также АФК ведет к взаимному усилению их цитотоксического влияния на органы и ткани, усилению тром-бообразования и усугублению явлений ДВС-синдрома. В итоге разные «порочные круги» при ГЛПС не только накладываются друг на друга, но и усиливают друг друга на каждом «витке». Такая многосторонняя и согласован-
ная атака со стороны цитотоксических агентов на клетки, особенно выраженная при тяжелом осложненном течении болезни, резуль-тируется либо в их апоптозе, либо, если повреждение клетки весьма значительно, в некрозе. Второй вариант клеточной гибели при ГЛПС имеет место, например в клетках коркового слоя почек.
Значительное нарушение микроциркуляции с развитием гипоксии и ишемии органов и тканей, поражение клеток вследствие сочетанного действия описанных выше токсических агентов, гипотензия, отек тканей из-за плазморреи, уменьшение объема циркулирующей крови с развитием гиповолемии и другие описанные выше патохимические и патофизиологические изменения ведут при тяжелом течении ГЛПС к развитию синдрома полиорганной недостаточности. Одним из наиболее ярких его проявлений является ин-терстициальный нефрит с развитием острой почечной недостаточности, который может развиться к концу лихорадочного периода при тяжелой форме болезни.
Из-за нарушения выделительной функции почек развивается ретенционная азотемия и накапливаются уремические токсины. Как результат усиления анаэробного окисления глюкозы в клетках развивается метаболический ацидоз. По причине вовлечения в развитие ДВС-синдрома эритроцитов и тромбоцитов, а также кровотечений различного характера развиваются анемия и тромбоцитопения. Другими проявлениями полиорганной недостаточности при тяжелом течении ГЛПС являются отек мозга, сердечно-сосудистая и дыхательная недостаточность, которые усугубляют явления расстройства кровоснабжения и гипоксии органов и тканей. Серьезный вклад в нарушение гемодинамики и развитие коагу-лопатии при ГЛПС вносит и вирус-ассоциированное повреждение гепатоцитов и следующие за этим угнетение синтеза факторов свертывания крови и альбумина. Уменьшение сывороточной концентрации последнего ведет к снижению онкотического давления крови, что может усилить выраженность синдрома капиллярной утечки.
Значительная роль в патогенезе ГЛПС отводится изменениям гормонального статуса организма. Так, Д.А. Валишиным и соавт. установлено зависящее от степени тяжести повышение уровня в крови больных Puumala-ассоциированной ГЛПС гормонов гипотала-мо-гипофизарно-надпочечниковой системы, снижение содержания гормонов щитовидной железы с реципрокным увеличением концен-
трации тиреотропина, возрастание уровня тестостерона в крови мужчин и женщин [5]. И.Ф. Быстровский установил повышение уровня альдостерона в крови больных ГЛПС, вызываемой серотипом хантавируса Hantaan [2].
В настоящее время не вызывает сомнений, что развитие инфекционного процесса определяется совокупностью нескольких факторов: свойствами возбудителя (патогенность, вирулентность, контагиозность, доза инфекционной нагрузки и др.), факторами окружающей среды и индивидуальными особенностями организма человека. Онтогенетические характеристики индивида в свою очередь определяются его генетической программой [51]. Установлено, что чувствительность, восприимчивость и устойчивость макроорганизма к инфекционным агентам, а также исход инфекционного заболевания во многом зависят от его генетической конституции [8]. Подверженность к тому или иному заболеванию обусловлена сочетанием в генотипе индивида определенных аллельных вариантов генов. Они формируют неблагоприятный наследственный фон, реализующийся при взаимодействии с факторами окружающей среды в патологическом фенотипе с последующими особенностями защитного реагирования организма-хозяина на инвазию патогенов [31].
Одним из наиболее доступных подходов, применяемых в молекулярно-генети-ческих исследованиях многофакторных заболеваний, в том числе и инфекционной этиологии, является изучение ассоциаций заболевания с полиморфными локусами генов, белковые продукты которых участвуют в патогенезе болезни. Большинство исследований в этом направлении посвящено изучению однонук-леотидного полиморфизма как наиболее распространенной формы индивидуальной генетической вариабельности [85].
В последнее десятилетие активно изучается вклад генетических факторов в устойчивость, восприимчивость и течение ГЛПС, ассоциированной с различными серотипами хантавируса. Достаточно много исследований посвящено выявлению генов-кандидатов, ответственных за особенности иммунного ответа организма. Обнаружена ассоциация носи-тельства некоторых аллелей гена HLA с восприимчивостью к ГЛПС, вызываемой вирусами Hantaan и Seoul [41]. Показана высокая встречаемость отдельных аллелей HLA у больных со среднетяжелым и тяжелым течением Puumala-ассоциированной ГЛПС [42,52]. Выявлена ассоциация носительства
аллелей антагониста рецептора ИЛ-1 и ФНОа с восприимчивостью к этому серотипу ханта-вируса [79,87]. Z. Liu et al. установили, что носительство полиморфного аллеля HPA-3b гена тромбоцитарного аллоантигена человека является фактором риска, ассоциированного с восприимчивостью к хантавирусной инфекции и тяжелым течением ГЛПС [78]. Больные ГЛПС, инфицированные хантавирусом Do-brava, имеют значительно более высокую частоту встречаемости аллеля HLA-B*35 в про-моторной части гена лейкоцитарного антигена человека, чем Puumala-инфицированные [58].
Исследованиями Т.А. Хабеловой и со-авт. выявлена ассоциация полиморфных локу-сов генов некоторых цитокинов и инду-цибельной NO-синтазы с предрасположенностью к заболеванию и характером течения Puumala-ассоциированной ГЛПС [19,25]. Г.М. Хасановой и соавт. установлена ассоциация полиморфных локусов генов глутатион-S-трансферазы и цитохрома Р450 с повышенным риском тяжелого течения заболевания [37].
Таким образом, к настоящему времени определены роль и значение в патогенезе ГЛПС реакций иммунного ответа, липоперок-сидации, патологии эритроцитов, тромбоцитов, сдвигов в обмене простаноидов, апопто-за, отдельных реакций коагуляционного гемостаза и некоторых эффектов оксида азота (II), изменения продукции отдельных гормонов. Проблема роли генетических детерминант в развитии патобиохимических процессов при ГЛПС находится пока в стадии разработки. Дальнейшее изучение патохимических и патофизиологических особенностей реагирования макроорганизма на хантавирусную инвазию, выявление взаимосвязи полиморфных локусов различных генов с предрасположенностью к ГЛПС и тяжестью ее течения представляют значительный интерес как с точки зрения расширения фундаментальных представлений о молекулярно-генетических основах патогенеза заболевания, так и в целях разработки новых подходов для ранней диагностики ГЛПС, прогноза развития осложнений, лечения и контроля клинико-лабораторной эффективности лекарственной терапии.
Сведения об авторе статьи:
Байгильдина Асия Ахметовна - к.м.н., доцент кафедры биохимии ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. Тел.: 8 (347) 273-61-71. E-mail: baigildinaasia@mail.ru.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бунин, К.В. Роль внутрисосудистого свертывания крови в патогенезе геморрагического синдрома и клиническом течении геморрагической лихорадки с почечным синдромом / К.В. Бунин, Р.Ф. Абдурашитов // Терапевтический архив. - 1976. - N° 7. -С. 125-130.
2. Быстровский, В.Ф. Состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у больных ГЛПС / В.Ф. Быстровский // Клиническая хирургия. - 1984. - Т. 62, № 5. - С. 97-99.
3. Валишин, Д.А. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом / Д.А. Валишин, Ю.Я. Венгеров // Инфекционные болезни: национальное руководство / под ред. Н.Д. Ющука, Ю.Я. Венгерова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - С.835-843.
4. Валишин, Д.А. Динамика цитокинов у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / Д.А. Валишин, Г.В. Сахаутдинова, С.В. Сибиряк // Здравоохранение Башкортостана. - 1996. - №6. - С.37-39.
5. Валишин, Д.А. Эндокринные нарушения у больных ГЛПС / Д.А. Валишин, О.Л. Андриянова // Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: актуальные проблемы эпидемиологии, патогенеза, диагностики, лечения и профилактики. - Уфа: Гилем, 2006. - С. 132-142.
6. Владимирова, Т.П. Циркулирующие иммунные комплексы при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / Т.П. Владимирова, Н.М. Пуховская, Г.И. Ким // Природно-очаговые инфекции и инвазии на Дальнем Востоке. - Хабаровск: ХМИ, 1983. - С. 39-45.
7. Галиева, А.Т. Оксид азота в патогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом / А.Т. Галиева, И.Г. Кулагина // Биохимия: от исследования молекулярных механизмов до внедрения в клиническую практику: матер. межрегион. конф. биохимиков Урала, Западной Сибири и Поволжья. - Оренбург, 2003. - С. 424-428.
8. Гончарова, И.А. Геномные основы подверженности к инфекционным заболеваниям / И.А. Гончарова, М.Б. Фрейдин, А.А. Руд-ко [и др.] // Вестник ВОГиС. - 2006. - Т. 10, № 3. - С. 540-552.
9. Давидович, И.М. Фактор Виллебранда, антитромбин III, 5'-нуклеотидаза и атромбогенные свойства сосудистой стенки при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / И.М. Давидович // Терапевтический архив.- 1993.- Т. 65, № 11.- С. 84-86.
10. Зотова, И.В. Синтез оксида азота и развитие атерогенеза / И.В. Зотова, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. -2002. - № 4. - С. 58-67.
11. Ибрагимова, Л.А. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: вопросы патогенеза и диагностики / Л.А. Ибрагимова, Р.М. Фазлыева, Ф.Х. Камилов, Г.Х. Мирсаева. - Уфа: ИПК при АП РБ, 2002. - 80 с.
12. Иванис, В.А. Клинико-патогенетические аспекты геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Приморском крае / В.А. Чернух // Хантавирусы и хантавирусные инфекции. - Владивосток: ОАО «Примполиграфкомбинат», 2003. - С. 20-41.
13. Иванис, В.А. Современные представления о патогенезе хантавирусной инфекции // В.А. Иванис // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2008. - № 2. - С. 15-19.
14. Иммунологические и патоморфологические аспекты патогенеза геморрагической лихорадки с почечным синдромом / Д.А. Валишин, В.И. Рабинович, Р.Т. Мурзабаева [и др.] // Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: история изучения и современное состояние эпидемиологии, патогенеза, диагностики, лечения и профилактики: материалы Всеросс. научно-пр. конф. - Уфа: РИО филиала «Иммунопрепарат» ФГУП «НПО Микроген», 2006. - С. 58-64.
15. Кестнер, А.Г. О патогенезе так называемого геморрагического нефрозо-нефрита / А.Г.Кестнер //Архив патологии -1960. - Т. 22, № 7. - С. 13-20.
16. Ковальский, Ю.Г. Липиды крови и показатели перекисного окисления липидов у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / Ю.Г. Ковальский // Терапевтический архив. - 1988. - № 6. - С. 82-85.
17. Маеда, X. Оксид азота и кислородные радикалы при инфекции, воспалении и раке / X. Маеда, Т. Акаике // Биохимия. - 1998. -Т. 63. - С. 1007-1019.
18. Метаболическая активность макрофагов, зараженных Hantaviruses - возбудителями геморрагической лихорадки с почечным синдромом / Н.Г. Плехова, Л.М. Сомова, Р.А. Слонова [и др.] // Биохимия. - 2005. - Т. 70, № 9. - С. 1198-1208.
19. Молекулярно-генетический анализ STR-полиморфизма гена индуцибельной синтазы оксида азота у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / Т.А. Хабелова, В.А. Вахитов, Д.Х. Хунафина [и др.] // Медицинская генетика. - 2006. - Т. 5, № 11. - С. 35-39.
20. Мурзабаева, Р.Т. Состояние иммунной и интерфероновой систем у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / Р.Т. Мурзабаева // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2003. - №5. - С. 40-43.
21. Новомлинцева, Л.Н. Характер иммунного ответа на фоне гормональной терапии тяжелых форм ГЛПС / JI.H Новомлинцева // Клиническая иммунология тяжелых форм вирусных инфекций: сб. науч. тр. - Куйбышев, 1982. - С.12-17.
22. Оценка значения циркулирующих иммунных комплексов в патогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом / И.Г. Максёма, Т.В. Кушнерева, Р.А. Слонова, В.А. Иванис // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2006. - № 4. - С. 35-38.
23. Патогенез и лечение геморрагической лихорадки с почечным синдромом / Г.Х. Мирсаева, Р.М. Фазлыева, Ф.Х. Камилов, Д.Х. Хунафина. - Уфа: ИПК при АП РБ, 2000. - 234 с.
24. Плехова, Н.Г. Роль клеток моноцитарного происхождения в патогенезе хантавирусных инфекций / Н.Г. Плехова, Л.М. Сомова // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2008. - № 2. - С. 32-37.
25. Полиморфизм гена фактора некроза опухоли а у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / Т.А. Хабелова, В.А. Вахитов, Д.Х. Хунафина [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2006. - № 2. - С. 24-27.
26. Проблема оксида азота в биологии и медицине и принцип цикличности / В.П. Реутов, Е.Г. Сорокина, Н.С. Косицын, В.Е. Охо-тин. - М.: Издательство научной и учебной литературы, 2003. - 96 с.
27. Ройт, А. Иммунология / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. - М.: Мир, 2000. - 592 с.
28. Связь между тромбинемией и свободнорадикальными процессами в крови / А.Ш. Бышевский, С.Л. Галян, С.Н. Ельдецова [и др.] // Украинский биохимический журнал. - 1994. - Т. 66, № 5. - С. 58-63.
29. Сиротин, Б.З. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. - Хабаровск: Хабаровская краевая типография, 1994.- 300 с.
30. Сиротин, Б.З. Очерки изучения геморрагической лихорадки с почечным синдромом. - Хабаровск: «РИОТИП», 2005. - 194 с.
31. Современные представления о патогенезе инфекционных заболеваний / Е.В. Пименов, А.А. Тотолян, А.А. Бывалов [и др.] // Вестник РАМН. - 2003. - № 6. - С. 3-9.
32. Сомова-Исачкова, Л.М. Патоморфогенез геморрагической лихорадки с почечным синдромом: от прошлого к будущему / Л.М. Сомова-Исачкова, Н.Г. Плехова // Хантавирусы и хантавирусные инфекции. - Владивосток: ОАО «Примполиграфкомбинат», 2003. - С. 182-200.
33. Состояние клеточного иммунитета у больных ГЛПС на фоне лечения интерфероном / Б.Ш. Янбаев, Ш.З. Загидуллин, Р.Х. Исанбаева, З.М. Пичужкина // Молодые ученые - практическому здравоохранению: матер. респ. конф. - Уфа, 1996. - С. 45-46.
34. Ткаченко, Е. А. Хантавирусы: экология, молекулярная биология, морфология, патогенез и диагностика хантавирусных инфекций / Е. А. Ткаченко, Т. К. Дзагурова, П. Е. Ткаченко // Молекулярная медицина. - 2009. - № 5. - С. 36-41.
35. Ультраструктурное изучение морфогенеза хантавируса в резидентных макрофагах / Н.Г. Плехова, Л.М. Сомова-Исачкова, Г.Г. Компанец [и др.] // Хантавирусы и хантавирусные инфекции. - Владивосток: ОАО «Примполиграфкомбинат», 2003. - С. 200211.
36. Хантавирусы и хантавирусные вакцины / Е.А. Ткаченко, А.Е. Деконенко, Т.К. Дзагурова [и др.] // Хантавирусы и хантавирусные инфекции. - Владивосток: ОАО «Примполиграфкомбинат»,2003.-С. 56-78.
37. Хасанова, Г.М. Ассоциация полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с тяжестью течения геморрагической лихорадки с почечным синдромом / Г.М. Хасанова, Т.В. Викторова // Сибирский медицинский журнал. -2010. - № 1. - С. 32-34.
38. Черешнев, В.А. Системное воспаление как иммунопатобиологический феномен / В.А. Черешнев, Е.Ю. Гусев // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т. 1, № 2. - С. 17-18.
39. Юсупова, Р.Ш. Экспрессия FAS (CD95), FASL (CD178) на лимфоцитах периферической крови у больных ГЛПС / Р.Ш. Юсупова, Н.К. Ахматова, С.В. Сибиряк, Р.Ф. Ямалова // Медицинская иммунология. - 2003. - Т. 5, № 3-4. - С. 328-334.
40. Huang, X. Effect of the soluble immunocomplexes on the pathogenesis of hemorrhagic fever with renal syndrome / X. Huang, Y. Liu, Y. Zhang // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 1998. - Vol. 78, № 1. - P. 40-43.
41. Association of hemorrhagic fever with renal syndrome and HLA-DRB allele polymorphisms in Han nationality, Hubei province / B. Wei, Y.Q. Zhu, W. Hou [et al.] // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. - 2009. - Vol. 30, №2 11. - P.1143-1146.
42. Association of HLA B27 with benign clinical course of nephropathia epidemica caused by Puumala hantavirus / J. Mustonen, J. Par-tanen, M. Kanerva [et al.] // Scand. J. Immunol. - 1998. - Vol. 47. - P. 277-279.
43. Cellular entry of hantaviruses which cause hemorrhagic fever with renal syndrome is mediated by beta3 integrins / I.N. Gavrilovskaya, E.J. Brown, M.H. Ginsberg, E.R. Mackow // J. Viral. - 1999. - Vol. 73. - P. 3951-3959.
44. Connor, S.D. Regulated portals of entry into the cells / S.D. Connor, S.L. Schimid // Nature. - 2003. - Vol. 422. - P. 37-44.
45. Cytokine expression during early and late phase of acute Puumala hantavirus infection / M. Sadeghi, I. Eckerle, V. Daniel [et al.] // BMC Immunol. - 2011. - Vol. 16, №2 12. - P. 65-75.
46. Ebola virus: unravelling pathogenesis to combat a deadly disease / T. Hoenen, A. Groseth, D. Falzarano [et al.] //Trends Mol. Med. -2006. - Vol. 12. - P. 206-215.
47. Elevated levels of total and Puumala virus-specific immunoglobulin E in the Scandinavian type of hemorrhagic fever with renal syndrome / O.A. Alekseyev, C. Ahlm, J. Billheden [et al.] // Clin. Diagn. Lab. Immunol. - 1994. - Vol. 1, № 3. - P. 269-72.
48. Elevated serum concentration of inflammatory cytokines and chemokines in patients with haemorrhagic fever with renal syndrome / P.-Z. Wang, Z.-D. Li, H.-T. Yu [et al.] // J. Int. Med. Res. - 2012. - Vol. 40. - P. 648-656.
49. Endothelial cell function alteration after Junin virus infection / R.M. Gomez, R.G. Pozner M.A Lazzari [et al.] // Thromb. Haemost. -2003. - Vol. 90. - P. 326-333.
50. Evidence for common mechanisms in the transcriptional control of type II nitric oxide synthase in isolated hepatocytes. Requirement of NF-B activation after stimulation with bacterial cell wall products and phorbol esters / M. J. M. Diaz-Guerra, M. Velasco, P. Martin-Sanz, L. Bosca // J. Biol. Chem. - 1996. - Vol. 271. - P.30114-30120.
51. Frodsham, A.J. Genetics of infectious disease / A.J. Frodsham, A.V.S. Hill // Hum. Mol. Genet. - 2004. - Vol. 13, №2 2. - 187-194.
52. Genetic susceptibility to severe course of nephropathia epidemica caused by Puumala hantavirus / J. Mustonen, J. Partanen, M. Kanerva [et al.] // Kidney Int. - 1996. - Vol. 49, №2 1. - P. 217-221.
53. Hantaan virus enters cells by clathrin-dependent receptor-mediated endocytosis / M. Jin, J. Park, S. Lee [et al.] // Virol. - 2002. - Vol. 294, № 1. - P. 60-69.
54. Hantaan virus infection of human endothelial cells / M.N. Pensiero, J.B. Sharefkin, C.W. Dieffenbach, J. Hay // J Virol. - 1992. - Vol. 66. - P. 5929-5936.
55. Hantavirus cardiopulmonary syndrome / B. Chang, M. Crowley, M. Campen [et al.] // Semin. Respir. Crit. Care Med. - 2007. - Vol. 28.- P. 193-200.
56. Hantavirus infections in Europe: from virus carriers to a major public health problem / P. Heyman, A. Vaheri, A. Lundkvist, T. Avsic-Zupanc // Expert Rev. Anti Infect. Ther. - 2009. - Vol. 7, № 2. - P. 205-217.
57. Hantaviruses: immunology, treatment and prevention / P. Maes, J. Clement, I. Gavrilovskaya, M. van Ranst // Viral. Immunol. - 2004. -Vol. 17, № 4. - P. 481-497.
58. HLA-associated hemorrhagic fever with renal syndrome disease progression in slovenian patients / M. Korva, A. Saksida, S. Kunilo [et al.] // Clin. Vaccine Immunol. - 2011. - Vol. 18, № 9. - P. 1435-1440.
59. Huang, X. Effect of the soluble immunocomplexes on the pathogenesis of hemorrhagic fever with renal syndrome / X. Huang, Y. Liu, Y. Zhang // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 1998. - Vol. 78, №2 1. - P. 40-43.
60. Immune responses to Puumala virus infection and pathogenesis of nephropathia epidemica / M. Terajima, O. Vipalahti, H.I. van Epps [et al.] // Microbes Infect. - 2004. - Vol. 6, № 2. - P. 238-245.
61. Immunoglobulin A responses to Puumala hantavirus / C. de Carvalho Nicacio, E. Björling, A. Lundkvist // J. Gen. Virol. - 2000. - Vol. 81 (Pt 6). - P. 1453-1461.
62. Jonsson, C.B. Replication of hantaviruses / C.B. Jonsson, C.S. Schmaljohn // Curr. Top. Microbiol. Immunol. - 2001. - Vol. 256. - P. 15-32.
63. Kanner, J. Nitric oxide as an antioxidant / J. Kanner, S. Harel, R. Granit //Arch. Biochem. Biophys.- 1991.- Vol. 289, № 1.- P. 130-136.
64. Khaiboullina, S.F. Hantavirus immunology / S.F. Khaiboullina, S.C. St. Jeor // Viral Immunol. - 2002. - Vol. 15. - P. 609-625.
65. Khaiboullina, S.F. Hantaviruses: molecular biology, evolution and pathogenesis / S.F. Khaiboullina, S.P. Morzunov, S.C. St Jeor // Curr. Mol. Med. - 2005. - Vol. 5. - P. 773-790.
66. Kunz, S. The role of the vascular endothelium in arenavirus haemorrhagic fevers / S. Kunz // Thromb. Haemost. - 2009. - Vol. 102. - P. 1024-1029.
67. Lymphocyte apoptosis during hemorrhagic fever with renal syndrome / N.K. Akhmatova, R.S. Yusupova, S.F. Khaiboullina, S.V. Sibi-ryak // Rus. J. Immunol. 2003. - Vol. 8, № 3. - P. 37-46.
68. Markotic, A. Immunopathogenesis of hemorrhagic fever with renal syndrome and hantavirus pulmonary syndrome / A. Markotic // Acta Med. Croatica. - 2003. - Vol. 57, № 5. - P. 407-414.
69. Marks-Konczalik, J. Cytokine-mediated transcriptional induction of the human inducible nitric oxide synthase gene requires both activator protein 1 and nuclear factor kB-binding sites / J. Marks-Konczalik, S.C. Chu, J. P. Moss // J. Biol. Chem. - 1998. - Vol. 237, №2 35. -P. 22201-22208.
70. Marty, A. M. Viral hemorrhagic fevers / A. M. Marty, P. B. Jahrling, T. W. Geisbert // Clin. Lab. Med. - 2006. - Vol. 26, № 2. - P. 345-386.
71. Mascow, E.R. Hantavirus regulation of endothelial cell function / E.R. Mascow, I.N. Gavrilovskaya // Thromb. Haemost. - 2009. - Vol. 102. - P. 1030-1041.
72. McCaughey, C. Hart C.A. Hantaviruses / C. McCaughey, C.A. Hart // J. Med. Microbiol. - 2000. - Vol. 49, № 7. - P. 587-599.
73. Mechanism of nitric oxide-mediated neurotoxicity in primary brain cultures / V.L. Dawson, T.M. Dawson, D.A. Bartley [et al.] // J. Neurosci. - 1993. - Vol. 13. - P. 2651-2661.
74. Monath, T.P. Pathogenesis and pathophysiology of yellow fever / T.P. Monath, A.D. Barrett // Adv. Virus Res. - 2003. - Vol. 60. - P. 343-395.
75. Moncada, S. Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and pharmacology / S. Moncada, R.M. Palmer, E.A. // Higgs Pharmacol. Rev. -1991. - Vol. 43, № 2. - P. 109-142.
76. Peroxynitrite-induced membrane lipid peroxidation: the cytotoxic potential of superoxide and nitric oxide / R. Radi, J.S. Beckman, K.M. Bush, B.A. Freeman // Archives of Biochemistry and Biophysics. - 1991. - Vol. 288. - P. 481-487.
77. Peters, C.J. Role of endothelium in viral hemorrhagic fevers / C.J. Peters, S.R. Zaki // Crit. Care Med. - 2002. - Vol. 30. - № 5 (Suppl.). - P. 268-273.
78. Platelet glycoprotein IIb/IIIa (HPA-1 and HPA-3) polymorphisms in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome / Z. Liu, M. Gao, Q. Han [et al.] // Hum. Immunol. - 2009. - Vol. 70, № 6. - P. 452-456.
79. Polymorphism of the cytokine genes in hospitalized patients with Puumala hantavirus infection / S. Mäkelä, M. Hurme, I. Ala-Houhala [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. - 2001. - Vol. 16, № 7. - P. 1368-1373.
80. Roles of tumor necrosis factor p55 and p75 receptors in TNF-alpha-induced vascular permeability / E. Ferrero, M.R. Zocchi, E. Magni [et al.] // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2001. - Vol. 281. - P. 1173-1179.
81. Saksida, A. Serum level of inflammatory and regulatory cytokines in patient with hemorrhagic fever with renal syndrome / A. Saksida, B. Wraber, T. Avsic-Zupanc // BMC Infect. Dis. - 2011. - Vol. 11. - P. 142-149.
82. Schnittler, H.-J. Molecular pathogenesis of filovirus infections: role of macrophages and endothelial cells / H.J. Schnittler, H. Feldmann // Curr. Top. Microbiol. Immunol. - 1999. - Vol. 235. - P. 175-204.
83. Susceptibility of human cells to Puumala virus infection / M. Temonen, O. Vapalahti, H. Holthofer [et al.] // J. Gen. Virol. - 1993. -Vol. 74, № 3. - P. 515-518.
84. Szabö, C. Evaluation of the relative contribution of nitric oxide and peroxynitrite to the suppression of mitochondrial respiration in im-munostimulated macrophages using a manganese mesoporphyrin superoxide dismutase mimetic and peroxynitrite scavenger / C. Szabö, B. J. Day, A. L. Salzman // FEBS Lett. - 1996. - Vol. 381. - P. 82-86.
85. The discovery of single-nucleotide polymorphism - and interference about human demographic history / J. Wakeley, R. Nielsen, S.H. Liu-Cordero, K. Ardlie // Am. J. Hum. Genet. - 2001. - Vol. 69. - P. 1332-1347.
86. The role of nitric oxide in cardiac depression induced by interleukin-1ß and tumor necrosis factor-a / R. Schultz, D.L. Panas, R. Catena [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 1995. - Vol. 114. - P. 27-34.
87. Tumor necrosis factor-alpha genetic predisposing factors can influence clinical severity in nephropathia epidemica / P. Maes, J. Clement, P.H. Groeneveld [et al.] // Viral Immunol. - 2006. - Vol. 19, № 3. - P. 558-564.
88. Valbuena, G. The endothelium as a target for infections / G. Valbuena, D.H. Walker // Annu. Rev. Pathol. - 2006. - Vol. 1, № 1. - P. 171-198.
