CC BY
72
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
УДК 616.9:616.61-002.151 :[616.16-018.74-076:576.344:577.121] © А.А. Байгильдина, 2013
А.А. Байгильдина МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЭНДОТЕЛИЯ В НОРМЕ И ПРИ ВИРУСНЫХ ГЕМОРРАГИЧЕСКИХ ЛИХОРАДКАХ
ГБОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет Минздрава России, г. Уфа
Эндотелий является метаболически очень активным органом, участвующим во многих физиологических процессах, включая контроль сосудистого тонуса, адгезию лейкоцитов и их миграцию, гемостаз, репаративный ангиогенез, воспаление. Эти функции реализуются путем продукции самых разнообразных биологически активных веществ. Эндотелиальные клетки являются главной мишенью для вирусов - возбудителей геморрагических лихорадок, и инфицированные эндоте-лиоциты могут выполнять роль инициирующей системы при развитии системного ответа макроорганизма. В обзоре представлены современные литературные данные о метаболической активности эндотелия в норме и при вирусных геморрагических лихорадках.
Ключевые слова: эндотелий, метаболизм, вирусные геморрагические лихорадки.
A.A. Baygildina METABOLIC ACTIVITY OF ENDOTHELIUM IN NORM AND AT VIRAL HEMORRHAGIC FEVERS
The endothelium is a highly metabolically active organ that is involved in many physiological processes, including the control of vasomotor tone, leukocyte adhesion and trafficking, hemostasis, reparative angiogenesis, and inflammation. These functions are accomplished by production of a variety of biologically active substances. Endothelial cells are the prime target for the infectious agents of the viral hemorrhagic fevers, and infected endothelial cells may serve as an initiating system for a systemic response of the macroorganism. The current review is focused on endothelial cell metabolism in norm and at viral hemorrhagic fevers.
Key words: endothelium, metabolism, viral hemorrhagic fevers.
Эндотелий представляет собой непрерывный монослой тесно прилежащих друг к другу эндотелиальных клеток. Он выстилает внутреннюю поверхность кровеносных и лимфатических сосудов, а также полостей сердца. В силу своего уникального расположения на границе между кровью и тканями эндотелий первым вовлекается в патогенез многих заболеваний. Особое место среди них занимают вирусные геморрагические лихорадки. Несмотря на различия в этиологии, патогенезе и основных клинических проявлениях этих болезней, они характеризуются рядом общих черт, к числу которых относятся повышенная сосудистая проницаемость с развитием выраженной гемоконцентрации и геморрагические явления от петехиальной сыпи и кровоизлияний в слизистые оболочки до кровотечений и обширных кровоизлияний в различные органы. Общность ключевых проявлений разных вариантов геморрагических лихорадок связана, в частности, с тропизмом их вирусов-возбудителей к клеткам эндотелия [111,144]. В этой связи изучение особенностей метаболического реагирования эндоте-лиоцитов при вирусных гемолихорадках представляет значительный интерес как с точки зрения расширения фундаментальных представлений о патохимических механизмах развития этих заболеваний, так и в целях раз-
работки новых подходов для их ранней диагностики, прогноза развития осложнений, лечения и контроля клинико-лабораторной эффективности лекарственной терапии.
Эндотелий состоит из 1,6*1013 клеток общей массой 1,5-2 кг и имеет площадь около 700-1000 м2 [115]. Размеры эндотелиоцитов составляют 25-150 мкм в длину, 10-15 мкм в ширину, 3-5 мкм в толщину в области ядра и 0,1-0,4 мкм на периферии. Ультрамикроско-пически в каждой эндотелиальной клетке (ЭК) выделяют четыре структурно-функциональные зоны - ядерную; органелл, причем распределение органелл в объеме эн-дотелиоцита специфично; периферическую и контактную - и три стороны поверхности: люминальную, аблюминальную и контактную. Особыми органеллами этих клеток являются тельца Вейбеля-Паладе, выполняющие функцию депо фактора Виллебранда (фВ), эндотелина-1 (ЭТ-1), эндотелинпревра-щающего фермента, интерлейкина (ИЛ)-8, Р-селектина, ангиопоэтина-2, остеопротегерина, тканевого активатора плазминогена (ТАП) и других соединений [107,118,136,139].
Период обновления ЭК составляет от 47 до 23000 дней [78], то есть скорость их физиологической гибели крайне низка - от 0,3 до 0,9% всех клеток, и она реализуется преимущественно по механизму апоптоза. Мел-
кие дефекты, захватывающие несколько эндо-телиоцитов, закрываются только за счет распластывания клеток, и это происходит в течение 48 часов. При более обширных дефектах регенерация происходит за счет пролиферации соседних ЭК [16]. При значительном повреждении сосудистой интимы и ее ишемии репаративный ангиогенез обеспечивается клетками гемангиобластического ряда - про-гениторными ЭК [85].
Эндотелиоциты разных регионов сосудистой системы различаются не только структурной, но и биохимической специфичностью, типами экспрессируемых на их поверхности антигенов и рецепторов, набором белков-предшественников, ферментов, трансмиттеров, различием ответа на одни и те же стимулы и т.д. [76]. Более того, обнаруживаются структурно-метаболические различия даже между соседними клетками [115].
Характеристика метаболической активности эндотелия
В настоящее время уже доказано, что эндотелий - это не пассивный фильтр и барьер между кровью и подлежащими тканями. Он, помимо выполнения функции полупроницаемого барьера, обеспечивает регуляцию тонуса сосудов, поддерживает антикоагу-лянтный и профибринолитический статусы интимы сосуда, поддерживает текучесть крови, ингибирует адгезию и агрегацию тромбоцитов и лейкоцитов, тормозит пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток сосудистой стенки, проявляет противовоспалительный и антиоксидантный эффекты и др. Значимость выполняемых функций явилась в настоящее время основанием для позиционирования эндотелия как самостоятельного органа [25].
Выполнение этих функций обеспечивается следующими процессами, происходящими в эндотелии:
• обеспечение непрерывного обмена веществ:
- интерцеллюлярно - через межклеточные контакты при размере частиц не более 10 нм или межклеточные щели при транспорте частиц большего размера;
- трансцеллюлярно, либо диффузией (газы, липиды, ионы, вода), либо с помощью микропиноцитозных везикул через фенестры и поры;
• синтез и метаболизм вазоактивных веществ:
- вазоконстрикторов: ЭТ-1, ангиотен-зинпревращающего фермента (АПФ), проста-
гландина Н2, активных форм кислорода [21,143,146];
- вазодилятаторов: оксида азота II (NO, окись азота), ЭТ-1, ангиотензина I, проста-циклина, адреномедулина, эндотелиального фактора деполяризации, гистамина, субстанции Р [49,66,73];
• экспрессия и индукция молекул адгезии:
- суперсемейства иммуноглобулинов: VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule, VCAM-1, CD106), молекул межклеточной адгезии 1, 2 и 3 типов (intercellular adhesion molecule, ICAM-1, -2 и -3), тромбоцитарной эндо-телиальной молекулы адгезии 1 типа (plateled-endothelial cell adhesion molecule-1, PECAM-1) [82,89,100];
- семейства селектинов: P-, L- и Е-селектинов, гликопротеинового лиганда Р-селектина, сосудистого адгезивного белка 1 (VAP-1) [96,102];
- семейства кадгеринов: VE-кадгерина (vascular endothelial сadherin) [47];
- семейства интегринов [106];
• поддержание тромборезистентно-сти люминальной поверхности ЭК, обеспечиваемое сбалансированной продукцией:
- прокоагулянтов: фВ, тканевого фактора, ЭТ-1, тромбоцитарного ростового фактора, ангиотензина IV, фибронектина, тром-боспондина, фактора активации тромбоцитов [145,148];
- антикоагулянтов: протеина S, ингибитора пути тканевого фактора, антитромбина III, простациклина, тромбомодулина, NO, ан-нексина II, гепариноподобных молекул [46,64,104];
- факторов системы фибринолиза: ТАП, ингибитора активаторов плазминогена 1 типа (ИАП-1) [32];
- соединений, тормозящих агрегацию тромбоцитов: простациклина, NO, поверхностного гепарансульфата [31]. Помимо этого, на эндотелии локализуются сайты связывания фибрина, факторов свертывания крови IX, IXa, X, Xa, калликреина, рецепторы для тромбина и для протеина С, усиливающие протромбогенный потенциал внутренней сосудистой выстилки, и сайты связывания плаз-миногена, повышающие ее антитромботиче-ский статус [61];
• захват и инактивация ацетилхолина, катехоламинов, брадикинина, серотонина, гистамина, гепарина;
• выработка регуляторов клеточной пролиферации:
- стимуляторов: сосудистого эндотели-ального фактора роста (СЭФР), фактора некроза опухоли а (ФНОа), ангиогенина, NO, ИАП-1, простациклина, колониестимулиру-ющих факторов, фактора роста фибробластов, инсулиноподобного фактора роста 1, ЭТ-1, ИЛ-1а и в, -6, интерферониндуцируемого протеина-10, моноцитарного хемотаксическо-го протеина-1/моноцитарного хемотаксиче-ского и активирующего фактора, супероксидного радикала [37, 72, 74, 105, 114, 123];
- ингибиторов: ИЛ-1а и в, NO, ИАП-1, ФНОа, фВ, трансформирующего фактора роста, гепариноподобных ингибиторов роста [20,63,87];
• медиаторов воспаления:
- стимуляторов: ИЛ-1а и в, -6, -8, рецепторов для ИЛ; лейкотриенов, ФНОа, супероксидного радикала, моноцитарного хемо-таксического фактора-1 [62,77,119,121,142];
- ингибиторов: NO [90];
• синтез и экспонирование рецепторов для биорегуляторов (ацетилхолина, брадики-нина, катехоламинов, вазопрессина, гистами-на к эстрогенам, веществам тромбоцитар-ного происхождения, цитокинов) и механоре-цепторов, способных комплексно воспринимать изменение объема крови, скорости ее движения, давление, то есть напряжение сдвига (shear stress) [65,122];
• синтез компонентов базальной мембраны: фибронектина, ламинина, коллагенов, протеогликанов [36];
• участие в метаболизме липидов: экспонирование рецепторов для липопротеи-нов низкой плотности, липопротеинлипазы [132].
Таким образом, многие из эндоте-лийпродуцируемых субстанций являются соединениями полифункционального действия и участвуют в механизмах осуществления нескольких процессов, что в целом свойственно гормонам [29,124,133,138]. Характер эффекта многих из них зависит от дозы (уменьшение или увеличение уровня вещества может вызвать противоположные реакции), а также от влияния дополнительных факторов, находящихся во внутренней среде или в определенном органе [50,80,99]. Поэтому в норме эндотелий обладает способностью согласовывать количество продуцируемых субстанций в соответствии с потребностями того органа, в котором находится данный кровеносный сосуд [26,54,79]. Следующей особенностью ЭК является то, что они обладают способностью в норме секретировать преимущественно одни биологически активные вещества, а при
активации и дисрегуляции - другие, причем зачастую противоположно направленного действия. И, наконец, секреторная активность эндотелия отличается тем, что он способен не только продуцировать большое количество активных соединений, но и преобразовывать некоторые субстанции, синтезированные и высвобождаемые в кровь печенью, почками и другими органами [38].
Накопленные к настоящему времени сведения о спектре синтезируемых клетками эндотелия биологически активных соединений, которые обеспечивают не только сохранение его функциональной активности на оптимальном, физиологически обусловленном уровне, но и участвуют в поддержании гомео-стаза в целом, позволяют рассматривать сосудистую интиму как гигантский активный эндокринный орган, диффузно рассеянный вместе с сосудами по всем органам и тканям [35,109]. Таким образом, учитывая широкую распространенность эндотелия, широту выполняемых им функций и особую значимость как мишени для действия вирусов, возбудителей гемолихорадок, правомерным является предположение о том, что изменение метаболической активности его клеток должно вносить существенный вклад в патохимические механизмы развития данной группы болезней.
Метаболическая активность эндотелия при вирусных геморрагических лихорадках
Инфицирование эндотелиоцитов вирусами - возбудителями гемолихорадок - как в условиях in vivo, так и in vitro неизбежно должно сопровождаться изменением спектра продуцируемых ими соединений. Однако следует учитывать, что, во-первых, характер метаболического ответа клеток сосудистой интимы на первичное действие вирусов, относящихся к разным таксономическим группам и вызывающих развитие разных заболеваний, не может быть идентичен, а во-вторых, невозможно экстраполировать данные, полученные в культуре ЭК, на уровень целостного организма.
Биохимические маркеры вазорегуля-торной функции эндотелия
Принимая во внимание, что все вирусы-возбудители обладают эндотелиотропизмом, правомерно предположить, что метаболическая перестройка сосудистой интимы как ответ на вирусную агрессию должна сопровождаться изменением продукции ее вазорегуля-торов как звена адаптации макроорганизма к действию патогена. Помимо этого, выраженная «капиллярная утечка» и сдвиги в систем-
ном тонусе сосудов от развития шокового состояния до выраженной гипертензии говорят в пользу возможной роли вазорегуляторов эндотелиального происхождения в патогенезе заболевания.
Среди эндотелийпродуцируемых вазорегуляторов особое значение придается оксиду азота (II), который проявляет не только свои, свойственные только ему эффекты, но и зачастую является посредником и реализатором действия многих субстанций на сосудистую интиму. Согласно данным А.Т. Галиевой Puumala-ассоциированная ГЛПС сопровождается повышением уровня NO в крови [11]. По нашим данным, его концентрация при всех формах тяжести болезни возрастает от начального периода к периоду разгара болезни с последующим статистически значимым снижением к периоду восстановления диуреза [2]. L.J. Pereverten et al. выявили высокую концентрацию NO в моче и конденсате выдыхаемого воздуха больных ГЛПС, вызываемой хантавирусом серотипа Seoul [110]. Его содержание увеличивается в крови больных лихорадкой денге, но остается на уровне контроля при геморрагической лихорадке денге [28,128]. R.M. Gomez et al. и S. Kunz выявили возрастание концентрации окиси азота в крови больных аренавирусными геморрагическими лихорадками - аргентинской, боли-вианской и бразильской [60,91]. Геморрагические лихорадки Эбола и Марбурга тоже характеризуются повышением уровня NO в крови, и предельные величины его содержания сопровождаются летальным исходом [27,126].
Физические и гуморальные факторы стимуляции синтеза окиси азота запускают продукцию эндотелиоцитами другого вазоди-лататора и тромбоцитарного антиагреганта -простагландина I2, или простациклина. Его продукция снижается при ГЛПС, вызываемой хантавирусом серотипа Puumala [19], и геморрагической лихорадке Ласса [22]. Геморрагическая лихорадка денге, напротив, сопровождается повышением плазменного уровня этого простаноида [112]. Культура эндоте-лиоцитов, зараженных аренавирусом Junin, тоже продуцирует значительные количества простациклина [60].
Для поддержания баланса в регуляции тонуса сосудов клетки эндотелия активно синтезируют ЭТ-1 - бициклический пептид, состоящий из 21 аминокислоты. Он обладает двойственным действием - может проявлять себя и как вазодилятатор, и как вазоконстрик-тор [66]. В доступной литературе обнаружены данные об изменении продукции этого пепти-
да in vitro и in vivo: L. Jiang et al. показали снижение его синтеза при инфицировании культуры ЭК вирусом денге [86]; B. Yang et al. установили повышение концентрации ЭТ-1 в крови больных Hantaan-ассоциированной ГЛПС в лихорадочный и олигурический периоды болезни и ее нормализацию к периоду полиурии без уточнения степени тяжести заболевания [147]. Нами выявлен статистически значимо низкий уровень ЭТ-1 в крови больных ГЛПС, инициированной хантавирусом серотипа Puumala, на всем протяжении болезни [5].
Следующим важнейшим вазомодули-рующим эффектором эндотелия является ан-гиотензинпревращающий фермент (КФ 3.4.15.1). Большая часть синтезируемых молекул фермента фиксирована на эндотелиоци-тарной мембране через С-концевую аминокислоту, активная же часть экспонирована в просвет сосуда [130]. Около 10% АПФ, подвергшихся протеолитическому отщеплению от эндотелиоцитов, циркулирует в крови. Этот фермент является компонентом системы ренин-ангиотензин-альдостерон, которая совместно с вегетативной нервной системой является важнейшим механизмом регуляции артериального давления, баланса воды и электролитов [71]. В доступной литературе имеются немногочисленные данные об участии отдельных компонентов системы ренин - ан-гиотензин - альдостерон в патогенезе некоторых вирусных геморрагических лихорадок. Так, Д.А. Валишиным и соавт. выявлено повышение уровня альдостерона [10]. В.И. Старостина и соавт. обнаружили снижение активности плазматического ренина в крови больных Puumala-ассоциированной ГЛПС [14], и наши данные о динамике активности данного фермента в крови больных ГЛПС различной степени тяжести согласуются с результатами этих авторов [8]. И.Ф. Быстров-ский установил повышение активности плазматического ренина и уровня альдостерона при ГЛПС, инициированной хантавирусом серотипа Hantaan [9]. Геморрагическая лихорадка денге, по данным C. Tuchinda et al., также сопровождается возрастанием активности плазменного ренина [141]. Нами установлены возрастание активности АПФ от начального периода к периоду разгара болезни с последующим снижением к периоду восстановления диуреза при среднетяжелой и тяжелой неосложненной формах течения ГЛПС, инициированной хантавирусом серотипа Puumala, и гиперактивность энзима на всем про-
тяжении тяжелой осложненной формы этого заболевания [2].
Биохимические маркеры адгезионной активности эндотелия
У многоклеточных организмов такие процессы, как клеточная дифференцировка, формирование и сохранение архитектоники тканей, координация динамического и согласованного взаимодействия клеток в различных процессах - воспалении, адгезии и миграции клеток - предполагают наличие прямых и тесных контактов как межклеточных, так и между клетками и внеклеточным мат-риксом. Белки, обеспечивающие такое взаимодействие, называются адгезионными молекулами. Эндотелиоциты экспонируют молекулы адгезии всех известных к настоящему времени классов - УБ-кадгерин, молекулы суперсемейства иммуноглобулинов, интегри-ны и селектины.
Развитие инфекционного процесса при гемолихорадках вирусной этиологии неизбежно должно сопровождаться изменением спектра и количества продуцируемых молекул адгезии. Это является целесообразным и как ответ на первичное действие вируса, и как вторичная реакция на стимуляцию со стороны провоспалительных цитокинов, для многих из которых ЭК синтезируют и экспонируют рецепторы.
Ряд авторов показали роль молекул межклеточной адгезии в патогенезе отдельных вирусных геморрагических лихорадок. Достаточно многочисленны данные об изменении продукции адгезивных молекул при инфицировании вирусом денге. 1.Б. Саг&ег й а1. показали повышение уровня растворимых форм УСАМ-1 и 1САМ-1 в крови больных геморрагической лихорадкой денге [69]. Инфицирование ЭК вирусом денге в клеточной культуре приводит к потере ими способности экспрессировать РБСАМ-1 и УБ-кадгерин [48], в то время как продукция Е-селектина в этих же условиях кратковременно повышается [113]. Иные сведения получены А. КЪо^рЬайЬапауоШт е! а1., показавшими, что в крови больных геморрагической лихорадкой денге уровень растворимой формы 1САМ-1 статистически значимо выше контроля, а растворимой формы Е-селектина соответствует контрольным значениям [127]. При этом же заболевании, по данным С. КЙ8Ьпашигй е! а1., повышается сывороточный уровень растворимой формы Р-селектина, однако, по мнению авторов, он высвобождается при дегра-нуляции тромбоцитов [97].
E. R. Maskow et al. установили, что при повреждении эндотелия патогенными ханта-вирусами - возбудителями хантавирусного легочного синдрома (серотипы Hantaan и South American Andes) - усиливается интерна-лизация VE-кадгерина, в то время как непатогенный хантавирус серотипа Tula подобного эффекта не вызывает [95].
По данным H.-J. Schnitter et al., суперна-тант, полученный из моноцитов/макрофагов, инфицированных возбудителем другой геморрагической лихорадки - вирусом Марбур-га, в культуре ЭК вызывает реорганизацию комплекса VE-кадгерин - катенин [134]. В крови больных геморрагическими лихорадками Марбурга и Эбола, по мнению V.M. Wahl-Jensen et al. и H.-J. Schnittler et al., возрастает содержание VCAM-1, ICAM-1, Е- и Р-селектинов [53, 125].
Инфицирование культуры ЭК вирусом Junin сопровождается усиленной экспрессией ICAM-1 и менее выраженной экспрессией VCAM-1 [60].
В опыте на культуре ЭК показано, что их инфицирование возбудителем конго-крымской гемолихорадки ведет к продукции значительного количества Е-селектина, VCAM-1 и ICAM-1, в то время как продукция VE-кадгерина статистически незначимо отличается от контроля [43]. В крови больных конго-крымской геморрагической лихорадкой выявлены статистически значимое увеличение сывороточного уровня растворимых форм VCAM-1, L-селектина и снижение содержания растворимых форм ICAM-1, P-селектина и Е-селектина, причем концентрация растворимых форм VCAM-1 и ICAM-1 в крови больных с последующим летальным исходом болезни выше, чем при нелетальном исходе [70].
В крови больных ГЛПС, вызываемой хантавирусом серотипа Hantaan, обнаруживается независимая от периода и тяжести течения болезни статистически значимо высокая концентрация ICAM-1 и ICAM-2 и sVCAM-1 [57,92]. В культуре ЭК пупочной вены, инфицированных этим вирусом, продукция ICAM-1 и VCAM-1 также возрастает, причем синтез последней увеличивается позже [81].
В биоптатах почечной ткани больных Puumalaассоциированной ГЛПС обнаруживается повышенная экспрессия ICAM-1, VCAM-1 и PECAM-1 [45], а в их крови возрастает содержание растворимой формы P-селектина [18]. Нами выявлено статистически значимое повышение содержания VCAM-1 в крови больных со среднетяжелым и тяжелым
неосложненными течениями ГЛПС, вызываемой этим же серотипом хантавируса, на всем протяжении болезни и снижение концентрации этой адгезивной молекулы на два порядка при переходе от лихорадочного к олигуриче-скому периоду тяжелой формы с осложнениями [7]. Нашими исследованиями установлены постепенное снижение в крови этих больных концентрации VE-кадгерина от периода лихорадки к периоду восстановленного диуреза при всех формах тяжести заболевания и наиболее выраженное уменьшение его уровня при его тяжелом осложненном течении [1].
Биохимические маркеры гемостати-ческой активности эндотелия
Одной из важнейших функций внутренней выстилки кровеносных сосудов является поддержание ее антикоагуляционного потенциала и обеспечение быстрого перехода в тромботическое состояние при кровотечении, что реализуется постоянной сбалансированной выработкой анти- и прокоагулянтов, компонентов системы фибринолиза, регуляторов агрегации тромбоцитов, экспонирования сайтов связывания отдельных плазменных факторов свертывания крови [32,108].
Развитие при рассматриваемых заболеваниях геморрагических явлений от петехи-альной сыпи и кровоизлияний в слизистые оболочки до обширных кровотечений, а также развитие ДВС-синдрома предполагают инициирование возбудителем и продуктами измененного под его действием метаболизма сдвигов в работе системы гемостаза.
B.A. Wills et al. показали снижение уровня в крови антитромбина III, протеинов S и С, фибриногена и повышение уровней тканевого фактора, ИАП-1 и тромбомодулина в перспективном исследовании вьетнамских детей, больных геморрагической лихорадкой денге [41]. Y.H. Huang et al. выявили увеличение уровня ТАП в крови больных геморрагической лихорадки денге в острый период болезни с последующим снижением к периоду клинического выздоровления и одновременным увеличением в этот период концентрации ИАП-1 [137]. Позднее эти авторы показали, что в культуре ЭК, инфицированных вирусом денге, увеличение секреции ТАП сопровождается нормальным уровнем продукции ИАП-1 [23]. P.S. Basuki установил возрастание концентрации фВ в крови больных геморрагической лихорадкой денге [34].
Выявлено повышение концентрации тканевого фактора моноцитарного происхождения в крови приматов при их инфицирова-
нии вирусом Эбола [98] и в крови больных геморрагической лихорадкой Эбола [39].
При конго-крымской геморрагической лихорадке плазменный уровень антитромбина III при всех формах тяжести болезни статистически незначимо отличается от контроля
[117].
Аргентинская геморрагическая лихорадка сопровождается повышением сывороточной концентрации антигена ТАП, нормальным уровнем антигена ИАП-1 [52] и увеличением содержания фВ в плазме крови больных [101].
Имеются отдельные сведения об изменении продукции компонентов системы гемостаза in v^ и in vitro при ГЛПС, ассоциированной с различными серотипами хантавиру-са. Так, по данным Г.Х. Мирсаевой и соавт., в крови больных ГЛПС, вызываемой хантави-русом серотипа Puumala, повышается активность фВ [19]. По данным И.М. Давидовича, в крови больных Seuolассоциированной ГЛПС повышается концентрация фВ [12]. В этой связи вызывают интерес результаты, полученные M.-R. Cho et al. при инфицировании хантавирусом ЭК пупочной вены человека: ими показано постепенное снижение продукции фВ в течение 7 дней после инфицирования, однако уровень экспрессии мРНК в группах наблюдения и контроля статистически значимо не различался [75]. На этом основании авторами сделан вывод о снижении продукции эндотелиоцитами фВ на посттранскрипционном уровне, и это может тормозить коагуляцию при хантавирусной инфекции. А.С. Дмитриев и соавт. установили повышение уровня растворимого тромбомодулина -рецептора тромбина гликопротеиновой природы на поверхности ЭК - в крови больных Puumalaассоциированной ГЛПС с наиболее выраженным возрастанием концентрации этой субстанции при тяжелой форме болезни
[13].
Нами выявлены статистически значимо высокий уровень ТАП в плазме крови больных в начальный период Puumalaинициируе-мой ГЛПС при среднетяжелом и тяжелом неосложненном ее течениях и низкий - во все остальные периоды болезни, а также сохранение статистически значимо низкого его уровня на всем протяжении тяжелой осложненной формы заболевания. Динамика изменения концентрации ИАП-1 при среднетяжелом и тяжелом неосложненном течениях болезни имеет волнообразный характер с максимумом в период лихорадки и минимумом в период восстановленного диуреза. В лихорадочный
период тяжелого осложненного течения болезни его уровень статистически значимо низкий, а в последующие периоды он нормализуется [6].
Структурное повреждение эндотелия и биохимические маркеры активности процессов репаративного ангиогенеза
Инфицирование клеток любого органа или ткани сопровождается закономерным процессом гибели некоторой части из них либо по пути апоптоза, либо, если степень повреждения клетки значительна, по пути некроза. C этих позиций правомерно предположить, что внедрение вируса в клетки эндотелия с воспроизведением в них нескольких циклов репродукции также должно вызывать структурно-функциональные изменения в ЭК, несовместимые с сохранением жизнеспособности части этих клеток. В таких случаях, как правило, активируются процессы репаратив-ного ангиогенеза, представляющего собой цепь биохимических событий, направленных на возмещение эндотелиального дефекта, который не может образоваться в физиологических условиях. Эта цепь событий представляет собой многоступенчатый процесс, который включает взаимодействие нескольких типов клеток и медиаторов в соответствующем микроокружении, благоприятном для закрытия анатомического дефекта во внутренней выстилке сосудов.
В настоящее время уже установлено, что маркером структурной целостности внутренней выстилки сосудов и степени ее повреждения является количество циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦЭК) в периферической крови [59]. Кроме того, по данным F. Dignat-Georgea et al., повреждение эндотелия сопровождается более высоким содержанием этих клеток в крови при риккетсиозной и ци-томегаловирусной инфекциях, чем при его повреждениях неинфекционного генеза [51]. Литературные сведения о количестве ЦЭК в крови больных при вирусных геморрагических лихорадках единичны. Так, геморрагическая лихорадка денге сопровождается повышением их уровня в крови, и это, по мнению авторов, является доказательством повреждения эндотелия [69]. X.-h. Zhao et al. показали увеличение ЦЭК в крови больных Hantaan-ассоциированной ГЛПС от периода лихорадки к периоду олигурии и постепенным снижением к периодам полиурии и восстановленного диуреза, но без уточнения степени тяжести болезни [40]. По нашим данным, ГЛПС, инициируемая серотипом Puumala, сопровождается статистически значимым по-
вышением содержания ЦЭК в периферической крови больных, за исключением периода восстановленного диуреза осложненной формы ГЛПС [3].
Одну из центральных позиций в процессе репарации эндотелия занимает СЭФР. Подавляющее большинство про- и антиангио-генных модуляторов - фВ, КО,ангиотензин II, ФНОа, ИЛ-1Р, ИАП-1 и другие - проявляют свой эффект через регуляцию экспрессии СЭФР или его рецепторов [30, 42, 63, 84]. Патогенез вирусных геморрагических лихорадок, по данным ряда исследователей, сопровождается изменением продукции СЭФР. C.S. Tseng et al. выявили увеличение концентрации этого ростового фактора в крови больных геморрагической лихорадкой денге [56]. Противоположные данные получены P. Sathupan et al., отметившими, что в динамике геморрагической лихорадки денге у взрослых и детей уровень СЭФР статистически значимо не превышает контроль [135], а по мнению R.C. Seet et al., концентрация этой субстанции в крови взрослых больных геморрагической лихорадкой денге статистически значимо ниже физиологического уровня [120]. Позднее A. Azliyati et al. продемонстрировали продукцию значительных количеств СЭФР культурой эндотелиоцитов, инфицированных вирусом денге [116].
Конго-крымская геморрагическая лихорадка, по данным H. Bodur еt al., сопровождается снижением в крови больных содержания СЭФР, выраженным в значительной степени в случае последующего летального исхода [70]. Противоположные данные были получены B. Ozturk et al., показавшими, что у больных этим типом гемолихорадки при последующем летальном исходе уровень фактора роста был выше, чем у выживших [67].
P. Shrivastava-Ranjan et al. установили повышение продукции СЭФР в культуре эн-дотелиоцитов, инфицированных хантавиру-сом серотипа Andes - возбудителем хантави-русного легочного синдрома [129]. По данным K. Tsergouli et al., при ГЛПС, ассоциированной с серотипом хантавируса Dobra-va/Belgrade, сывороточный уровень этого фактора роста тем выше, чем тяжелее протекает заболевание [140].
Нами установлено, что при ГЛПС, инициируемой хантавирусом серотипа Puumala, уровень СЭФР в динамике болезни различной степени тяжести не превышает контроль, за исключением периода полиурии среднетяже-лого течения, а в лихорадочный период сред-нетяжелого и тяжелого неосложненного тече-
ний статистически значимо ниже него [4]. Кроме того, показано, что поддержание концентрации сосудистого эндотелиального фактора роста в крови на уровне контроля связано с повышенной продукцией антиангиоген-ных (фВ, ангиотензин II, ФНОа и NO) и сниженным синтезом проангиогенных регуляторов (ингибитор активаторов плазминогена 1 типа, эндотелин-1), что определяет низкую активность процессов репаративного ангиоге-неза при ГЛПС, вызываемой хантавирусом серотипа Puumala. После публикации в открытой печати наших данных другими исследователями было показано увеличение в крови больных НаПаапассоциированной ГЛПС концентрации СЭФР [58,131].
J. Klingström et al. показали увеличение в крови больных Puuma/a-ассоциированной ГЛПС уровня основного фактора роста фиб-робластов и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, причем выявленные изменения были сильнее выражены у пациентов женского пола [88].
K.L. Hutchinson et al. на модели заражения приматов вирусом Эбола выявили повышение сывороточной концентрации грануло-цитарно-макрофагального колониестимули-рующего фактора [103].
Цитокиновый профиль при вирусных гемолихорадках
Вирусные геморрагические лихорадки сопровождаются патохимической реакцией, характеризуемой как «цитокиновый шторм». Она заключается в изменении продукции широкого круга цитокинов и прежде всего ФНОа, ИЛ-1, -2, -4, -6, -8, -10, -12, -13, -18, интерферона у [15,17,24,33,44,83]. Особая картина цитокинового профиля наблюдается при вирусных геморрагических лихорадках,
завершающихся летальным исходом: в крови больных геморрагической лихорадкой Ласса значительно снижается сывороточный уровень ИЛ-8 [93], при вирусной лихорадке Эбо-ла повышается концентрация интерферона у, ИЛ-10, ИЛ-2, ФНОа [94], геморрагической лихорадке денге - ИЛ-8 [55], хантавирусном легочном синдроме - концентрация интерферона у, ИЛ-4 и -6 [68].
Таким образом, многочисленные литературные данные свидетельствуют о существовании многочисленных взаимосвязанных и взаимозависимых биохимических механизмов, обеспечивающих нормальное функционирование эндотелия как органа. Активация или ингибирование отдельных элементов этой системы в ответ на действие различных патогенов вирусной природы приводят к реци-прокному изменению продукции/активности других ее элементов, что обеспечивает адаптацию сосудистой интимы к изменившимся условиям и сохранение ее структурно-функциональной целостности. Однако чрезмерная вирусная нагрузка на макроорганизм способна привести к разбалансированию работы метаболических систем клеток эндотелия с инициацией их дисрегуляции и дальнейшим прогрессированием как функциональных, так и структурных повреждений внутренней выстилки сосудов. Цепь последующих патохимических событий, которые развиваются одновременно и способны к взаимному потенцированию, могут быть не только одной из причин последующих тотальных сдвигов в гомеостазе, но и явиться ведущим звеном патохимических и патофизиологических механизмов развития этих заболеваний с формированием системной органопатологии.
Сведения об авторе статьи:
Байгильдина Асия Ахметовна - к.м.н., доцент кафедры биохимии ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. Тел./факс 8 (347) 273-61-71. E-mail: baigildinaasia@mail.ru.
ЛИТЕРАТУРА
Байгильдина, А.А. Генетическая детерминированность изменения экспрессии VE-кадгерина и повышенной деэндотелизации сосудов при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / А.А. Байгильдина, Д.В. Исламгулов // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2012. - № 4. - С. 23-27.
Байгильдина, А.А. Вазомодулирующая функция эндотелия при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / А.А. Байгильдина // Казанский медицинский журнал. - 2012. - Т. 94, N° 3. - С. 421-426.
Байгильдина, А.А. Возможные источники циркулирующих в крови эндотелиальных клеток / А.А. Байгильдина, А.И. Лебедева, В.Ш. Вагапова // Морфология. - 2011. - Т. 139, № 3. - С. 58-62.
Байгильдина, А.А. Значение сосудистого эндотелиального фактора роста в патогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом // А.А. Байгильдина // Пермский медицинский журнал. - 2009. - Т. 26, № 5. - С. 83-88.
Байгильдина, А.А. Полиморфизм локуса Lys198Asn гена эндотелина-1 и уровень его белкового продукта в крови при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / А.А. Байгильдина, Д.В. Исламгулов, Э.К. Хуснутдинова // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2011. - № 5. - С. 59-63.
Байгильдина, А.А. Регуляторные факторы фибринолиза при вирус-ассоциированном повреждении эндотелия / А.А. Байгильдина // Башкирский химический журнал. - 2012. - Т. 19, № 2. - С. 121-126.
Байгильдина, А.А. Роль адгезивных молекул VCAM-1 и VE-кадгерина в развитии дисфункции эндотелия при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / А.А. Байгильдина // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2009. - Т. 5, № 4. - С. 278-281.
Байгильдина, А.А. Система ренин-ангиотензинпревращающий фермент при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / А.А. Байгильдина // Пермский медицинский журнал. - 2009. - Т. 26, № 6. - С. 80-86.
2.
3.
4
5.
6
7
8.
9. Быстровский, В.Ф. Состояние гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у больных ГЛПС / В.Ф. Быстровский // Клиническая хирургия. - 1984. - Т. 62, № 5. - С. 97-99.
10. Валишин, Д.А. Эндокринные нарушения у больных ГЛПС / Д.А. Валишин, О.Л. Андриянова // Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: актуальные проблемы эпидемиологии, патогенеза, диагностики, лечения и профилактики. - Уфа: Гилем, 2006. - С. 132-142.
11. Галиева, А.Т. Оксид азота в патогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом / А.Т. Галиева, И.Г. Кулагина // Биохимия: от исследования молекулярных механизмов до внедрения в клиническую практику: материалы межрегион. конф. биохимиков Урала, Западной Сибири и Поволжья. - Оренбург, 2003. - С. 424-428.
12. Давидович, И.М. Фактор Виллебранда, антитромбин III, 5'-нуклеотидаза и атромбогенные свойства сосудистой стенки при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / И.М. Давидович // Терапевтический архив. - 1993. - Т. 65, N° 11. - С. 8486.
13. Дмитриев, А.С. Динамика концентрации растворимого тромбомодулина у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / А.С. Дмитриев, Г.Р. Абдулова, Д.А. Валишин // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. - 2010. - № 16. - С. 118-122.
14. Значение атриального натрийуретического пептида 1-28 и ренин-ангиотезин-альдостероновой системы в патогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом / В.И. Старостина, В.В. Сперанский, Д.А. Валишин [и др.] // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. - 2009. - № 14. - С. 87-91.
15. Иммунологические и патоморфологические аспекты патогенеза геморрагической лихорадки с почечным синдромом / Д.А. Валишин, В.И. Рабинович, Р.Т. Мурзабаева [и др.] // Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: история изучения и современное состояние эпидемиологии, патогенеза, диагностики, лечения и профилактики: материалы Всеросс. научно-практ. конф. - Уфа: РИО филиала «Иммунопрепарат» ФГУП «НПО Микроген», 2006. - С. 58-64.
16. Малюк, В.И. Физиологическая регенерация сосудистой стенки. - Киев: Наукова думка, 1970. - 243 с.
17. Мурзабаева, Р.Т. Состояние иммунной и интерфероновой систем у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / Р.Т. Мурзабаева // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2003. - № 5. - С. 40-43.
18. Мухетдинова, Г.А. Изучение содержания Р-селектина у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / Г.А. Мухетдинова, Р.М. Фазлыева, Д.Х. Хунафина, Н.А. Кудашева // Инфекционные болезни. - 2012. - Т.10, № 1 (прил.). - С. 265266.
19. Патогенез и лечение геморрагической лихорадки с почечным синдромом / Г.Х. Мирсаева, Р.М. Фазлыева, Ф.Х. Камилов, Д.Х. Хунафина. - Уфа: ИПК при АП РБ, 2000. - 234 с.
20. Цитокиновый контроль ангиогенеза / Е.И. Амчиславский, Д.И. Соколов, Э.А. Старикова, И.С. Фрейдлин // Медицинская иммунология. - 2003. - Т. 6, № 5-6. - С. 493-506.
21. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells / M. Yanagisawa, H. Kurihara, S. Kimura [et al.] // Nature.
- 1988. - Vol. 332. - P. 411-415.
22. A plasma inhibitor of platelet aggregation in patients with Lassa fever / D. Cummins, S.P. Fisher-Hoch, K.J. Walshe [et al.] // Br. J. Haematol. - 1989. - Vol. 72, № 4. - P. 543-548.
23. Activation of coagulation and fibrinolysis during dengue virus infection / Y.H. Huang, H.S. Liu, S.T. Wang [et al.] // J. Med. Virol. -2001. - Vol. 63. - P. 247.
24. Activation of the cytokine network and unfavorable outcome in patients with yellow fever / J. ten Meulen, M. Sakho, K. Koulemou [et al.] // J. Infect. Dis. - 2004. - Vol. 190. - P. 1821-1827.
25. Aird, W.C. Endothelium as an organ system / W.C. Aird // Crit. Care Med. - 2004. - Vol. 32 (Suppl. 5). - P. 271-279.
26. Alonso, D. The nitric oxide - endothelin-1 connection / D. Alonso, M.W. Radomski // Heart Fail. Rev. - 2003. - Vol. 8. - P. 107-118.
27. Analysis of human peripheral blood samples from fatal and nonfatal cases of Ebola (Sudan) hemorrhagic fever: cellular responses, virus load, and nitric oxide levels / A. Sanchez, M. Lukwiya, D. Bausch [et al.] // J. Virol. - 2004. - Vol. 78, № 19. - P. 10370-10377.
28. Anez, G. Role of nitric oxide in pathogenesis of dengue / G. Anez, N. Valero, J.A. Mosquera // Dengue Bull. - 2007. - Vol. 31. - P. 118-123.
29. Angiogenin induces nitric oxide synthesis in endothelial cells through PI-3 and Akt kinases / R. Trouillon, D.K. Kang, H. Park [et al.] // Biochemistry. - 2010. - Vol. 49. - P. 3282-3288.
30. Angiotensin II receptor blocker attenuates overexpression of vascular endothelial growth factor in diabetic podocytes / E.Y. Lee, M.S. Shim, M.J. Kim [et al.] // Exp. Mol. Med. - 2004. - Vol. 36. - P. 65-70.
31. Antiplatelet properties of protein S-nitrosothiols derived from nitric oxide and endothelium-derived relaxing factor / D.I. Simon, J.S. Stamler, O. Jaraki [et al.] // Arterioscler. Thromb. - 1993. - Vol. 13. - P. 791-799.
32. Bachlman, F. Plasminogen-plasmin enzyme system / F. Bachman // Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice. 4th ed. - Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins, 2001. - P. 275-320.
33. Basu, A. Vascular endothelium: the battlefield of dengue viruses / A. Basu, U.C. Chaturvedi // FEMS Immunol. Med. Microbiol. - 2008.
- Vol. 53. - P. 287-299.
34. Basuki, P.S. A glance at the von Willebrand factor in dengue virus infection / P.S. Basuki // Southeast Asian J. Trop. Med. Public. Health. - 2003. - Vol. 34. - P. 559-563.
35. Baumgartner-Parzer, S.M. The endothelium as a metabolic and endocrine organ: its relation with insulin resistance / S.M. Baumgartner-Parzer, W.K. Waldhausl // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. - 2001. - Vol. 109 (Suppl. 2). - P. 166-179.
36. Bayless, K.J. RGD-dependent vacuolation and lumen formation observed during endothelial cell morphogenesis in three-dimensional fibrin matrices involves the avß3 and a5ß1 integrins / K.J. Bayless, R. Salazar, G.E. Davis // Am. J. Pathol. - 2000. - Vol. 156. - P. 1673-1683.
37. Beenken, A. The FGF family: biology, pathophysiology and therapy / A. Beenken, M. Mohammadi // Nat. Rev. Drug Discov. - 2009. -Vol. 8. - P. 235-253.
38. Berecec, K. Biochemistry and cell biology of angiotensin-converting enzyme and converting enzyme inhibitors / K. Berecec, L. Zhang // Adv. Exp. Med. Biol. - 1995. - Vol. 377. - P. 141-168.
39. Bray, M. Ebola virus: the role of macrophages and dendritic cells in the pathogenesis of Ebola hemorrhagic fever / M. Bray, T.W. Gies-bert // The International Journal of Biochemistry and Cell Biology. - 2005. - Vol. 37. - P. 1560-1566.
40. Changes of circulation endothelial cells and HSP70 in hemorrhagic fever with renal syndrome / X.-h. Zhao, J.-y. Zhang, Y. Jing [et al.] // J. Shandong University (Health Sciences). - 2008. - Vol. 10. - Доступно из URL http://en.cnki.com.cn/Article_en/CJFDTOTAL-SDYB200810013.htm [Дата обращения: 12.11.2013.].
41. Coagulation abnormalities in dengue hemorrhagic fever: serial investigation in 167 Vietnamese children with Dengue shock syndrome / B.A. Wills, E.E. Oragui, A.C. Stephens et al. // Clin. Infect. Dis. - 2002. - Vol. 35. - P. 277-285.
42. Cooke, J.P. Nitric oxide and angiogenesis / J.P. Cooke, D.W. Losordo // Circulation. - 2002. - Vol. 105. - P. 2133-2135.
43. Crimean-Congo hemorrhagic fever virus activates endothelial cells / A.M. Connolly-Andersen, G. Moll, C. Andersson, et al. // J. Virol.
- 2011. - Vol. 85. - P. 7766-7774.
44. Cytokine levels in Crimean-Congo hemorrhagic fever / A. Papa, S. Bino, E. Velo [et al.] // J. Clin. Virol. - 2006. - Vol. 36. - P. 272276.
45. Cytokines, adhesion molecules, and cellular infiltration in nephropathia epidemica kidneys: an immunohistochemical study / M. Temo-nen, J. Mustonen, H. Helin [et al.] // Clin. Immunol. Immunopathol. - 1996. - Vol. 78. - P. 47-55.
46. Dahlback, B. The anticoagulant protein C pathway / B. Dahlback, B.O. Villoutreix // FEBS Lett. - 2005. - Vol. 579, № 15. - P. 33103316.
47. Dejana, E. The role of adherens junctions and VE-cadherin in the control of vascular permeability / E. Dejana, F. Orsenigo, M.G. Lam-pugnani // J. Cell Sci. - 2008. - Vol. 121, № 13. - P. 2115-2122.
48. Dengue-virus-infected dendritic cells trigger vascular leakage through metalloproteinase overproduction / N. Luplertrop, D. Misse, D. Bray [et al.] // EMBO Rep. - 2006. - Vol. 7. - P. 1176-1181.
49. Different patterns of release of endothelium-derived relaxing factor and prostacyclin / J.A. Mitchel, G. de Nucci, T.D. Warner, J.R. Vane // Br. J. Pharmacol. - 1992. - Vol. 105. - P. 485-489.
50. Differential regulation by cytokines of constitutive and stimulated secretion of von Willebrand factor from endothelial cells / E.M. Pale-olog, D.C. Crossman, J.H. McVey, J.D. Pearson // Blood. - 1990. - Vol. 75. - P. 688-695.
51. Dignat-Georgea, F. Circulating endothelial cells: realities and promises in vascular disorders / F. Dignat-Georgea, J. Sampola, G. Lipb, F.D. Blannb // J. Pathophysiol. Haemost. Thromb. - 2004. - Vol. 279, № 33. - P. 495-499.
52. Early markers of blood coagulation and fibrinolysis activation in Argentine hemorrhagic fever / M.V. Heller, R.F. Marta, A. Sturk [et al.] // Thromb. Haemost. - 1995. - Vol. 73. - P. 368-373.
53. Effects of Ebola virus glycoproteins on endothelial cell activation and barrier function / V.M. Wahl-Jensen, T.A. Afanasieva, J. Seebach [et al.] // J. Virol. - 2005. - Vol. 79. - P. 10442-10450.
54. Elevated endothelin-1 levels impair nitric oxide homeostasis through a PKC-dependent pathway / D. Ramzy, V. Rao, L.C. Tumiati [et al.] // Circulation. - 2006. - Vol. 114. - P. 1319-1326.
55. Elevated levels of IL-8 in dengue hemorrhagic fever / R. Raghupathu, U.C. Chaturvedi, H. Al-Sayer [et al.] // J. Med. Virol. - 1998. -Vol. 56. - P. 280-285.
56. Elevated levels of plasma VEGF in patients with dengue hemorrhagic fever / C.S. Tseng, H.W. Lo, H.C. Teng [et al.] // FEMS Immunol. Med. Microbiol. -2005. - Vol. 43, № 1. - P. 99-102.
57. Elevated sICAM-1 levels in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome caused by Hantaan virus / Q. Han, L. Zhang, Z. Liu, [et al.] // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 29, № 12. - P. 1507-1511.
58. Elevated vascular endothelial growth factor levels induce hyperpermeability of endothelial cells in hantavirus infection / Y. Li., W. Wang, L. Pan [et al.] // J. Int. Med. Res. - 2012. - Vol. 40, № 5. - P. 1812-1821.
59. Endothelaemia - a marker of vascular damage / J. Rajec, J. Tisonova, M. Kriska [et al.] // Bratisl. Lek. Listy. - 2007. - Vol. 108, № 9. -P. 403-405.
60. Endothelial cell function alteration after Junin virus infection / R.M. Gomez, R.G. Pozner M.A Lazzari [et al.] // Thromb. Haemost. -2003. - Vol. 90. - P. 326-333.
61. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular dis-orders / D.B. Cines, E.S. Pollak, C.A. Buck, J. Loscalzo // Blood. - 1998. - Vol. 91. - P. 3527-3561.
62. Endothelial cells overexpressing interleukin-8 receptors reduce inflammatory and neointimal responses to arterial injury / D. Xing, P. Li., K. Gong [et al.] // Circulation. - 2012. - Vol. 125. - P. 1533-1541.
63. Endothelial von Willebrand factor regulates angiogenesis / R.D. Starke, F. Ferraro, K.E. Paschalaki [et al.] // Blood. - 2011. - Vol. 117, № 3. - P. 1071-1080.
64. Endothelial-derived tissue factor pathway inhibition regulates arterial thrombosis but is not required for development of hemostasis / T.F. White, T. Johnson, N. Zarzhevsky [et al.] // Blood. - 2010. - Vol. 116. - P. 1787-1794.
65. Endothelin receptor subtype B mediates synthesis of nitric oxide by cultured bovine endothelial cells / Y. Hirata, T. Emori, K. Kanno [et al.] // Clin. Invest. - 1993. - Vol. 91. - P. 1367-1373.
66. Endothelin-1 activates endothelial cell nitric-oxide synthase via heterotrimeric G-protein betagamma subunit signaling protein kinase B/Akt / S. Liu, R.T. Premont, C.D. Kontos [et al.] // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278. - P. 49929-49935.
67. Evaluation of the association of serum levels of hyaluronic acid, sICAM-1, sVCAM-1, and VEGF-A with mortality and prognosis in patients with Crimean-Congo hemorrhagic fever / B. Ozturk, F. Kuscu, E. Tutuncu [et al.] // J. Clin. Virol. - 2010. - Vol. 47. - P. 115119.
68. Evidence for lymphocyte activation in the hantavirus pulmonary syndrome / S.Q. Simpson, V. Mapel, F.T. Koster [et al.] // Chest. -1995. - Vol. 108. - P. 97.
69. Evidence of vascular damage in dengue disease: demonstration of high levels of soluble cell adhesion molecules and circulating endothelial cells / J.E. Cardier, B. Rivas, E. Romano [et al.] // Endothelium. - 2006. - Vol. 13. - P. 335-340.
70. Evidence of vascular endothelial damage in Crimean-Congo hemorrhagic fever / H. Bodur, E. Akinci, P. Ongürü [et al.] // Int. J. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 14, № 8. - P. 704-707.
71. Ferrario, C.M. The renin-angiotensin system: importance in physiology and pathology / C.M. Ferrario // J. Cardiovasc. Pharmacol. -1990. - Vol. 15. - P. 1-5.
72. Gao, X. Mechanisms of action of angiogenin / X. Gao, Z. Xu // Acta Biochim. Biophys. Sin. - 2008. - Vol. 40. - P. 619-624.
73. Givers, R. Cellular regulation of endothelial nitric oxide synthase / R. Givers, T.J. Rabelink // Am. J. Physiol. - 2001. - Vol. 280. - P. -193-206.
74. Hamilton, J.A. GM-CSF in inflammatory and autoimmunity / J.A. Hamilton // Trends Immunol. - 2002. - Vol. 23. - P. 403-408.
75. Hantaan virus reduces the von Willebrand factor in human umbilical vein endothelial cells / M.-R. Cho, J.-Y. Hwang, H.S. Park // J. Bacteriol. Virol. - 2007. - Vol. 37, № 4. - P. 225-230.
76. Heterogeneity of endothelial cells from different organ sites in T-cell subset recruitment / Y.C. Lim, G. Garcia-Cardena, J.R. Allport [et al.] // Am. J. Pathol. - 2003. - Vol. 162, № 5. - P. 1591-1601.
77. High in vivo expression of interleukin-17 receptor in synovial endothelial cells and chondrocytes from artritis patients / M.C. Honorati, R. Meliconi, L. Pulsatellli [et al.] // Rheumatol. - 2001. - Vol. 40. - P. 522-527.
78. Hobson, B. Endothelial proliferation in tumors and normal tissues: continuous labelling studies / B. Hobson, J. Denekamp // Br. J. Cancer. - 1984. - Vol. 49. - P. 405-413.
79. Hypoxia induces differential expression of the integrin receptors avß3 and avß5 in cultured human endothelial cells / H.L. Walton, M.H. Corjay, S.N. Mohamed [et al.] // J. Cell Biochem. - 2000. - Vol. 78. - P. 674-680.
80. Hypoxia-induced exocytosis of endothelial cell Weibel-Palade bodies: a mechanism for rapid neutrophil recruitment after cardiac preservation / D.J. Pinsky, Y. Naka, H. Liao [et al.] // J. Clin. Invest. - 1996. - Vol. 97. - P. 493-500.
81. ICAM-1 and VCAM-1 on human umbilical vein endothelial cells infected by hantaan virus / M.J. Seol, E.T. Kang, T.W. Lee [et al.] // Korean J. Nephrol. - 2002. - Vol. 21, № 5. - P. 706-712.
82. ICAM-1 clustering on endothelial cells recruits VCAM-1 / J.D. van Buul, L. van Rijssel, F.P.J. van Alphen [et al.] // J. Biochem. Physiol. - 2010. - Vol. 2010. - P. 1-10.
83. Inflammatory responses in Ebola virus-infected patients / S. Baize, E.M. Leroy, A.J. Georges [et al.] // Clin. Exp. Immunol. - 2002. -Vol. 128. - P. 163-168.
84. Inhibition of angiogenesis in vivo by plasminogen activator inhibitor-1 / S. Stefansson, E. Petitclerc, M. K. Wong [et al.] // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. - P. 8135-8141.
85. Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis / T. Asahara, T. Murohara, A. Sullivan [et al.] // Science. - 1997. -Vol. 275. - P. 964-967.
86. Jiang, L. Effect of dengue virus infection on the production of ET-1 and PGI2 by human vascular endothelial cells / L. Jiang, H. Guo, D. Fang // Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. - 1999. - Vol. 13. - P. 239-242.
87. Kimura, H. Reciprocal regulation between nitric oxide and vascular endothelial growth factor in angiogenesis / H. Kimura, H. Esumi // Acta Biochim. Pol. - 2003. - Vol. 50, № 1. - P. 49-59.
88. Klingström, J. Sex-dependent differences in plasma cytokine responses to hantavirus infection / J. Klingström, T. Lindgren, C. Ahlm // Clin. Vaccine Immunol. - 2008. - Vol. 15, № 5. - P. 885-887.
89. Kluger, M.S. Vascular endothelial cell adhesion and signaling during leucocyte recruitment / M.S. Kluger // Advances in Dermatology.
- 2004. - Vol. 20. - P. 163-201.
90. Kubes, P. Nitric oxide: an endogenous modulator of leukocyte adhesion / P. Kubes, M. Suzuki, D.N. Granger // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1991. - Vol. 88. - P. 4651-4655.
91. Kunz, S. The role of the vascular endothelium in arenavirus haemorrhagic fevers / S. Kunz // Thromb. Haemost. - 2009. - Vol. 102. - P. 1024-1029.
92. Levels of soluble vascular cell adhesion molecule-1 and soluble intercellular adhesion molecule-2 in plasma of patients with hemorrhagic fever with renal syndrome, and significance of the changes in level / B.T. Qi, P. Wang, J. Li [et al.] // Viral Immunol. - 2006. - Vol. 19, № 3. P. 565-569.
93. Low levels of interlekin-8 and interferon-inducible protein-10 in serum are associated with fatal infections in acute Lassa fever / S. Ma-hanty, D.G. Bausch, R.L. Thomas [et al.] // J. Infect. Dis. - 2001. - Vol. 183. - P. 1713-1721.
94. Markedly elevated levels of interferon (IFN)-gamma, IFN-alpha, interleukin (IL)-2, IL-10, and tumor necrosis factor alpha associated with fatal Ebola virus infection / F. Villinger, P.E. Rollin, S.S. Brar [et al.] // J. Infect. Dis. - 1999. - Vol. 179 (Suppl. 1). - P. 188-191.
95. Mascow, E.R. Hantavirus regulation of endothelial cell function / E.R. Mascow, I.N. Gavrilovskaya // Thromb. Haemost. - 2009. - Vol. 102. - P. 1030-1041.
96. McEver, R.P. Role of PSGL-1 binding to selectins in leukocyte recruitment / R.P. McEver, R.D. Cummings // J. Clin. Invest. - 1997. -Vol. 100. - P. 485-491.
97. Mechanisms of hemorrhage in dengue without circulatory collapse / C. Krishnamurti, S. Kalayanarooj, M.A. Cutting [et al.] // Am. J. Trop. Med. Hyg. - 2001. - Vol. 65, № 6. - P. 840-847.
98. Mechanisms underlying coagulation abnormalities in Ebola hemorrhagic fever: overexpression of tissue factor in primate mono-cytes/macrophages is a key event / T.W. Giesbert, H.A. Young, P.B. Jahrling [et al.] // J. Infect. Dis. - 2003. - Vol. 188. - P. 1618-1629.
99. Mohan, P. Positive inotropic effect of nitric oxide in myocardium / P. Mohan, S.U. Sys, D.L. Brutsaert // Int. J. Cardiol. - 1995. - Vol. 50, № 3. - P. 233-237.
100.Molecular and cellular properties of PECAM-1 (endoCAM/CD31): A novel vascular cell-cell adhesion molecule / S.M. Albelda, W.A. Muller, C.A. Buck, P.J. Newman // J. Cell Biol. - 1991. - Vol. 114. - P. 1059-1068.
101.Molinas, F.C. Hemostasis and the compliment system in Argentine hemorrhagic fever / F.C. Molinas, M.M. de Bracco, J.I. Maiztegui // Rev. Infect. Dis. - 1989. - Vol. 11 (Suppl. 4). - P. 762-770.
102.Monocyte attachment to activated human vascular endothelium in vitro is mediated by leukocyte adhesion molecule-1 (L-selectin) under nonstatic condition / O. Spertini, F.W. Luscinskas, M.A.Jr. Gimbrone, T.F. Tedder // J. Exp. Med. - 1992. - Vol. 175. - P. 1789-1792.
103.Multiplex analysis of cytokines in the blood of cynomolgus macaques naturally infected with Ebola virus (Reston serotype) / K.L. Hutchinson, F. Villinger, M.E. Miranda [et al.] // J. Med. Virol. - 2001. - Vol. 65, № 3. - P. 561-566.
104.Ndonwi, M. Protein S enhances the tissue factor pathway inhibitor inhibition of factor Xa but not its inhibition of factor VIIa-tissue factor / M. Ndonwi, G. Jr. Broze // J. Thromb. Haemost. - 2008. - Vol. 6, № 6. - P. 1044-1046.
105.Neagoe, P.E. Vascular endothelial growth factor (VEGF)-A165-induced prostacyclin synthesis requires the activation of VEGF recep-tor-1 and-2 heterodimer / P.E. Neagoe, C. Lemieux, M.G. Sirois // J. Biol. Chem. - 2005. - Vol. 280. - P. 9904-9912.
106.Nitric oxide induces angiogenesis and upregulates avß3 integrin expression on endothelial cells / P.C. Lee, M.R. Kibbe, M.J. Schuchert [et al.] // Microvasc. Res. - 2000. - Vol. 60. - P. 269-280.
107.0steoprotegerin (OPG) is localized to the Weibel-Palade bodies of human vascular endothelial cells and is physically associated with von Willebrand factor / A.C. Zannettino, C.A. Holding, P. Diamond [et al.] // J.Cell Physiol. - 2005. - Vol. 204. - P. 714-723.
108.Patnaik, M.M. Inherited antithrombin deficiency: a review / M.M. Patnaik, S. Moll. // Haemophilia. - 2008. - Vol. 14. - P. 1229-1239.
109.Pearson, J.D. Normal endothelial cell function / J.D. Pearson // Lupus. - 2000. - Vol. 9. - P. 183-188.
110.Pereverten, L.J. Determining of metabolites of nitrogen oxide at a hemorrhagic fever with renal syndrome, associated with hantavirus Seou / L.J. Pereverten, V.A. Ivanis, E.V. Markelova // The 6th International Conference on Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome (HFRS), Hantavirus Pulmonary syndrome and Hantaviruses (Abstract Book). - Korea, Seoul, 2004. - P. 162.
111.Peters, C.J. Role of endothelium in viral hemorrhagic fevers / C.J. Peters, S.R. Zaki // Crit. Care Med. - 2002. - Vol. 30. - № 5 (Suppl.).
- P. 268-273.
112.Plasma prostacyclin (PGI2) in dengue hemorrhagic fever / C. Preeyasombat, P. Bunnag, S. Sirinavin [et al.] // Southeast Asian J. Trop. Med. Public Health. - 1990. - Vol. 21, № 3. - P. 383-387.
113.Platelet adhesion to dengue-2 virus infected endothelial cells / C. Krishnamurti, R.A. Peat, M.A. Cutting, S.W. Rothwell // Am. J. Trop. Med. Hyg. - 2002. - Vol. 66, № 4. - P. 435-441.
114.Powers, C.J. Fibroblast growth factors, their receptors and signaling / C.J. Powers, S.W. McLeskey, A. Wellstein // Endocr. Relat. Cancer. - 2000. - Vol. 7. - P. 165-197.
115.Pries, A.R. Normal endothelium / A.R. Pries, W.M. Kuebler // Handb. Exp. Pharmacol. - 2006. - Vol. 176, № 1. - P. 1-40.
116.Profile of time-dependent VEGF upregulation in human pulmonary endothelial cells, HPMEC-ST1.6R infected with DENV-1, -2, -3, and -4 viruses / A. Azliyati, K. Fitzpatrick, A. Signarovitz [et al.] // Virol. J. - 2009. - Vol. 6. - P. 49-53.
117.Prognostic significance of antithrombin activity in patients with Crimean-Congo hemorrhagic fever / Z. Ozkurt, K. Ozden, I. Kiki, M. Usanmaz // Eurasian J. Med. - 2011. - Vol. 43. - P. 83-86.
118.P-selectin binds to the D'-D3 domains of von Willebrand factor in Weibel-Palade bodies / G. Michaux, T.J. Pullen, S.L. Haberichter, D.F. Cutler // Blood. - 2006. - Vol. 107. - P. 3922-3924.
119.Rat brain vascular distribution of interleukin-1 type-1 receptor immunoreactivity: relationship to patterns of inducible cyclooxygenase expression by peripheral inflammatory stimuli / J.P. Konsman, S. Vigues, L. Mackerlova [et al.] // J. Comp. Neurol. - 2004. - Vol. 472, № 1. - P. 113-129.
120.Relationship between circulating vascular endothelial growth factor and its soluble receptors in adults with dengue virus infection: a case-control study / R.C. Seet, A.W. Chow A.W., A.M. Quek [et al.] // Int. J. Infect. Dis. - 2009. - Vol. 13, № 5. - P. 248-253.
121.Remick, G.D. Interleukin-8 / G.D. Remick // Crit. Care Med. - 2005. - Vol. 33. - P. 646-647.
122.Retrograde inflammatory signaling from neutrophils to endothelial cells by soluble interleukin-6 receptor alpha / V. Modur, Y. Li, G.A. Zimmerman [et al.] // J. Clin. Invest. - 1997. - Vol. 100, № 11. - P. 2752-2756.
123.Roy, H. Biology of vascular endothelial growth factors / H. Roy, S. Bhardwaj, S. Yla-Herttuala // FEBS Lett. - 2006. - Vol. 580. - P. 2879-2887.
124.Rush, J.W. Vascular biology of angiotensin and the impact of physical activity / J.W. Rush, C.D. Aultman // Appl. Physiol. Nutr. Metab.
- 2008. - Vol. 33. - P. 162-172.
125.Schnittler, H.-J. Molecular pathogenesis of filovirus infections: role of macrophages and endothelial cells / H.J. Schnittler, H. Feldmann
// Curr. Top. Micro-biol. Immunol. - 1999. - Vol. 235. - P. 175-204. 126.Schnittler, H.-J. Viral hemorrhagic fever - a vascular disease? / H.-J. Schnittler, H.Feldmann // Thromb. Haemost. - 2003. - Vol. 89, № 6. - P. 967-972.
127.Serum levels of sICAM-1 and sE-selectin in patients with dengue virus infection / A. Khongphatthanayothin, P. Phumaphuti, K.
Thongchaiprasit, Y. Poovorawan // Jpn. J. Infect. Dis. - 2006. - Vol. 59. - P. 186-188. 128.Short report: increased level of serum nitric oxide in patients with dengue / N. Valero, L.M. Espina, G. Anez [et al.] // Am. J. Trop. Med.
Heg. - 2002. - Vol. 66, № 6. - P. 762-764. 129.Shrivastava-Ranjan, P. Andes virus disrupts the endothelial cell barrier by induction of vascular endothelial growth factor and down-regulation of VE-cadherin / P. Shrivastava-Ranjan, P.E. Rollin, C.F. Spiropoulou // J. Virol. - 2010. - Vol. 84, № 21. - P. 11227-11234. 130.Subcellular localization of pulmonary angiotensin-converting enzyme (kininase II) / J.W. Ryan, U.S. Ryan, D.R. Schultz [et al.] // Bio-
chem. - 1975. - Vol. 146. - P. 497-499. 131.Sustained high level of serum VEGF at convalescent stage contributes to the renal recovery after HTNV infection in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome / Y. Ma, B. Liu, B. Yuang [et al.] // Clin. Dev. Immunol. - 2012. - P. 812386.
132.The clinical implications of endothelial dysfunction / M.E. Widlansky, N. Gokce, J.F. Keaney, J.A. Vita // J. Am. Coll. Cardiol. - 2003. - Vol. 42. - P. 1149-1160.
133.The mechanistic basis for the disparate effects of angiotensin II on coronary collateral growth / R. Reed, C. Kolz, B. Potter, P. Rocic // Atheroscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2008. - Vol. 28. - P. 61-67.
134.The role of endothelial cells in filovirus hemorrhagic fever / H.-J. Schnitter, U. Ströher, T. Afanasieva, H. Feldman // Ebola and Marburg Viruses-Molecular and Cellular Biology. - Norfolk, UK: Horizon Bioscience, 2004. - P. 279-303.
135.The role of vascular endothelial growth factor leading to vascular leakage in children with dengue virus infection / P. Sathupan, A. Khongphattanayothin, J. Srisai [et al.] // Ann. Trop. Paediatr. - 2007. - Vol. 27, № 3. - P. 179-184.
136.The Tie-2 ligand angiopoietin-2 is stored in and rapidly released upon stimulation from endothelial cell Weibel-Palade bodies / U. Fiedler, M. Scharpfenecker, S. Koidl [et al.] // Blood. - 2004. - Vol. 103. - P. 4150-4156.
137.Tissue plasminogen activator induced by dengue virus infection of human endothelial cells / Y.H. Huang, H.Y. Lei, H.S. Liu [et al.] // J. Med. Virol. - 2003. - Vol. 70, № 4. - P. 610-616.
138.Tissue renin-angiotensin systems: new insights from experimental animal models in hypertension research / M. Bader, J. Peters, O. Baltatu [et al.] // J. Mol. Med. - 2001. - Vol. 79. - P. 76-102.
139.Tissue-type plasminogen activator (t-PA) is stored in Weibel-Palade bodies in human endothelial cells both in vitro and in vivo / D. Huber, E.M. Cramer, J.E. Kaufmann [et al.] // Blood. - 2002. - Vol. 99. - P. 3637-3645.
140.Tsergouli, K. Levels of vascular endothelial growth factor in Dobrava/Belgrade virus infections / K. Tsergouli, A. Papa // Pathogenesis of vital infections. 22nd Eur. Congress of Clin. Microbiol. and Infect. Dis. - Vienna, 2010. - Доступно из URL http://registration.akm.ch/einsicht.php?XNABSTRACT_ID=142353&XNSPRACHE_ID=2&XNKONGRESS_ID=161&XNMASKEN_ ID=900). [Дата обращения: 10.11.2013.].
141.Tuchinda, C. Plasma renin activity in children with dengue hemorrhagic fever / C. Tuchinda, L. Muarngmanee // J. Med. Assoc. Thai. -1983. - Vol. 66, № 3. - P. 166-168.
142.Two novel IL-1 family members, IL-1 delta and IL-1 epsilon, function as antagonist of NF-kappa B activation through the orphan IL-1 receptor-related protein 2 / R. Debets, J.C. Timans, B. Homey [et al.] // J. Immunol. - 2001. - Vol. 167. - P. 1440-1446.
143.Vascular origin determines angiotensin I-converting enzyme expression in endothelial cells / B. Baudin, M. Berard, J.L. Carrier [et al.] // Endothelium. - 1997. - Vol. 5. - P. 73-84.
144.Viral haemorrhagic fever and vascular alteration / P. Alexandrowicz, K. Wolf, D. Falzarano [et al.] // Hämostaseologie. - 2008. - Vol. 28, № 1-2. - P. 77 -84.
145.Wagner, D.D. Cell biology of von Willebrand factor / D.D. Wagner // Annu. Rev. Cell Biol. - 1990. - Vol. 6. - P. 217-246.
146.Wedgwood, S. Endothelin-1 decreases endothelial NOS expression and activity through ETA receptor-mediated generation of hydrogen peroxide / S. Wedgwood, S.M. Black // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2005. - Vol. 288. - P. 480-487.
147.Yang, B. The significance of dynamic change of plasma endothelin level in epidemic hemorrhagic fever / B. Yang, Y. Ma. C. Liu // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. - 1995. - Vol. 34, № 6. - P. 396-399.
148.Yang, Y. Regulation of tissue factor expression in human microvascular endothelial cells by nitric oxide / Y. Yang, J. Loscalzo // Circulation. - 2000. - Vol. 101. - P. 2144-2148.
УДК 617.55-007.43
© М.В. Тимербулатов, Ш.В. Тимербулатов, Э.З. Гатауллина, Э.Р. Валитова, 2013
М.В. Тимербулатов, Ш.В. Тимербулатов, Э.З. Гатауллина, Э.Р. Валитова ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫЕ ВЕНТРАЛЬНЫЕ ГРЫЖИ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ
ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Уфа
В статье представлен обзор литературы по частоте, этиологии, патогенезу послеоперационных вентральных грыж (ПОВГ) и хирургической тактике. Приведена современная международная классификация ПОВГ, эндопротезов, классических операций, а также описаны послеоперационные осложнения, причины неудовлетворительных результатов. Ключевые слова: послеоперационная вентральная грыжа, пластика, сетчатые синтетические протезы.
M.V. Timerbulatov, Sh.V. Timerbulatov, E.Z. Gataullina, E.R. Valitova POSTOPERATIVE VENTRAL HERNIAS: CURRENT STATE OF THE PROBLEM
The article presents the literature review on frequency, etiology, pathogenesis and surgical tactics for postoperative ventral hernias. Up-to-date international classification of postoperative ventral hernias, endoprosthesis, classical surgeries, and postoperative complications, reasons of unsatisfactory results are given here.
Key words: postoperative ventral hernia, plasty, synthetic mesh prosthesis.
