CC BY
105
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ ЭНДОМЕТРИОИДНОЙ БОЛЕЗНИ
И.С. Опарин, А.О. Духин, Б.М. Шапиевский
Российский университет дружбы народов Кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Россия, 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 8
Анализ литературы рассматривает современные данные отечественных и зарубежных исследований, касающиеся основных механизмов развития эндометриоидной болезни.
Ключевые слова: эндометриоидная болезнь, патогенез.
Несмотря на множество научных исследований, интерес к изучению эндометриоидной болезни (ЭБ) не стихает на протяжении уже более ста лет, с тех пор как появились первые научные публикации. Однако даже в начале третьего тысячелетия все еще остается актуальным высказывание J.A. Sampson (1921 г.): «Эндометриоз - часто встречающееся и вместе с тем загадочное гинекологическое заболевание, в основном поражающее женщин репродуктивного возраста»
[31].
На рубеже веков нерешенные вопросы эндометриоидной болезни стоят крайне остро. Проблема ЭБ носит медико-социальный характер. Так, в США только за один год убытки, связанные с затратами на здравоохранение и потерей трудоспособности у пациенток с ЭБ, составляют около 22 млрд дол. [33]
Острота вопроса обусловлена не только, а может быть и не столько ростом заболеваемости, зарегистрированной во многих странах, омоложению контингента больных, увеличением доли распространенных форм эндомеотриоидной болезни, которые сопровождаются стойкой потерей фертильности, выраженным снижением качества жизни, работоспособности и социальной адаптации пациенток, страдающих этим заболеванием, сколько последними научными достижениями в смежных научных отраслях, получивших в последние годы бурное развитие [1, 2, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 14, 20, 22, 23, 25].
Все мы являемся свидетелями «научных баталий», которые разворачиваются вокруг ЭБ на страницах современной научной литературы, конгрессах и конференциях. Дискуссии, подогреваемые новыми научными достижениями, накалились до предела: так, с 1970 по 1979 г. в англоязычной литературе зафиксировано всего лишь 1359 статей, посвященных эндометриозу, с 1980 по 1989 г. - 2701 статья, с 1990 по 1999 г. - 4386, а за последние 10 лет, с 2000 г., опубликована уже 6349 [23].
Благодаря развитию молекулярной биологии, генетики, биохимии, нормальной и патологической физиологии научные знания в области патогенеза ЭБ претерпели эволюционные изменения.
Сегодня эндометриоз рассматривают как хроническое дисгормональное, иммунозависимое, генетически детерминированное заболевание с рецидиви-
рующим течением, характеризующееся присутствием эктопического эндометрия с признаками клеточной активности за пределами полости матки [3, 28].
А ведь еще несколько лет назад наиболее распространенной оставалась предложенная еще в 1921 г. J.F. Sampson имплантационная теория развития эн-дометриоидной болезни. Суть этой теории заключается в том, что формирование эндометриоидных гетеротопий объясняется ретроградным забросом фрагментов эндометрия в брюшную полость с дальнейшей имплантацией на брюшину и окружающие органы. При этом необходимым условием в данном случае является проходимость маточных труб. А иначе, откуда же, по мнению приверженцев данной теории, происходит «донорство» эндометрия? Кроме того, опираясь на такой подход, можно было объяснить возникновение ятрогенных случаев эндометриоза после различного рода оперативных вмешательств.
Но, с другой стороны, безоговорочное принятие данной теории (с нашей точки зрения - скорее гипотезы) было модным. В настоящее время отсутствуют доказательства жизнеспособности десквамированного менструального эндометрия и его способности к эктопической имплантации. Только в 10% случаев ретроградная менструация вызывает развитие эндометриоза. В большинстве же случаев фрагменты эндометрия, оказавшиеся в брюшной полости, лизируются макрофагами, которые воспринимают их как инородную ткань при помощи хемотаксиса. В случаях же развития эндометриоза макрофаги свою функцию полноценно не выполняют [21].
Уже более 100 лет продолжаются споры и вокруг метапластической теории возникновения ЭБ, которая была предложена Н.Н. Ивановым (1897) и R. Meyer (1903). Ею пытались объяснить наиболее спорные моменты в патогенезе этого заболевания, однако до настоящего времени не получено четких научных доказательств, подтверждающих правомочность таких суждений. Наряду с отдельными обстоятельными исследованиями в свое время появилось бесчисленное множество сообщений, в которых как обязательный ритуал говорится о ключевом значении в патогенезе эндометриоза так называемого мюллерового потенциала мезотелия, который связан с понятием о «вторичной мюллеровой системе».
Не нашла абсолютного подтверждения и дизонтогенетическая теория происхождения ЭБ, сформулированная еще в конце XIX века. Согласно этой теории развитие эндометриоидных гетеротопий происходит из остатков мюллеро-вых протоков и первичной почки. Данное предположение базируется на случаях сочетания эндометриоза с врожденными аномалиями половой, мочевыдели-тельной систем и желудочно-кишечного тракта. Опираясь именно на эту теорию, лучше всего поддаются объяснению случаи манифестации этого заболевания в первые годы после менархе, в особенности при наличии сопутствующих аномалий развития.
В последнее время теориям имплантации и метаплазии противопоставляют новые концепции, являющиеся более обоснованными, указывающие на вовлечение в патогенез ЭБ иммунологических, генетических механизмов и клеточ-
ных мутаций [21]. Кроме того, ряд исследователей указывает на сходство эндо-метриоидной болезни и доброкачественной опухоли [6, 7].
И хотя поиск причин имплантации и дальнейшего развития элементов эндометрия вне пределов их нормальной локализации продолжается, большинство современных авторов все же сходятся в едином мнении о мультифакторной природе развития эндометриоза. [5, 8, 13, 25, 28]. В эту концепцию укладываются и генетические, и экологические, и иммунологические аспекты притом, что она не опровергает теорию имплантации, а указывает на необходимость дополнительных факторов для развития этого заболевания. Мультифакторная теория развития ЭБ является квинтэссенцией научных знаний, накопленных за более чем вековую историю изучения этого заболевания и выдержавших «естественный отбор» при постоянном их пересмотре в связи с новыми научными достижениями.
Согласно постулатам мультифакториальной теории (рис. 1) ключевую роль в патогенезе играют компоненты перитонеальной жидкости [4]. Наибольший интерес из них вызывают перитонеальные макрофаги, которые продуцируют факторы роста, цитокины и влияют посредством системы матричных металло-протеиназ на брюшину, регулируя процессы имплантации и пролиферации эктопического эндометрия и развития эндометриоза [21].
Рис.1. Мультифакторная тория развития эндометриоидной болезни
Исследования последних лет содержат подтверждения факту, что при ЭБ в перитонеальной жидкости нарушен баланс клеток, обеспечивающих локальную резистентность брюшины [4]. Наблюдается снижение уровня естественных киллеров, повышение содержания интерлейкинов - ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8, обеспечивающих активацию ангиогенеза, а также повышение уровня фактора некроза опухоли альфа (ТОТ-а), который усиливает адгезию стромальных клеток эндо-метриоидных гетеротопий на мезотелий и инициирует имплантацию элементов эндометрия, попавших в брюшную полость [33].
Был выявлен факт, что при инфильтративных формах генитального эндо-метриоза снижена Т-ангиогенная и увеличена проангиогенная активность, причем эти изменения зафиксированы не только в сыворотке крови, но и в перито-неальной жидкости. Избыточный ангиогенез способствует имплантации ауто-тического эндометрия [16]. На локальном уровне выявлено неадекватное увеличение концентрации сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) по отношению к его ингибитору. Приведенные изменения усиливают пролиферацию сосудов и тем самым способствуют росту эндометриоидной гетеротопии. Сдвиг ангиогенеза в сторону проангиогенных компонентов формирует «порочный круг» патологических процессов [30]. Повышенная активность неоангио-генеза в гетеротопических очагах эндометриоидной ткани на фоне выявленной экспрессии факторов роста вызывает накопление в них гепарин-связывающих факторов роста, что ведет к дальнейшему прогрессированию заболевания [11].
Продолжающийся научный поиск все больше расширяет представления о механизмах контроля пролиферации тканей, дистрофических и воспалительных реакций. Все большее число авторов ведущую роль в патогенезе отводят макрофагам, считая, что именно они непосредственно реагируют на присутствие чужеродных элементов. Макрофаги «транспортируют» эритроциты, фрагменты тканей, клетки эндометрия, попадающие в брюшную полость. У лиц, страдающих ЭБ, повышено не только общее количество брюшинных макрофагов, но и их активность. Выявлен факт повышенной концентрации макрофагов в очагах эндометриоза, нашла подтверждение зависимость между макрофагальной реакцией перитонеальной жидкости и тяжестью течения эндометриоза [21].
Другим, не менее значимым, аспектом мультифакторной теории являются гормональные факторы развития эндометриоидной болезни. К настоящему времени выявлены хаотические пиковые выбросы фолликулостимурующего и лютеинизирующего гормонов, снижение базального уровня прогестерона, ги-перпролактинемия и нарушение андрогенной функции коры надпочечников у пациенток, страдающих ЭБ.
Получены данные о важной роли синдрома «неовулировавшего фолликула» и, как следствие, относительной гиперэстрогении в патогенезе эндометрио-за [3]. Рецидивирующий характер течения ЭБ в определенной степени объясняется способностью эндометриоидных гетеротопий к синтезу эстрогенов. Отмечается высокая частота ЛЮФ-синдрома среди пациенток с эндометриозом, даже при сохранении внешних параметров овуляторного менструального цикла. Так, у женщин с этим синдромом концентрации 17-в-эстрадиола и прогестерона в перитонеальной жидкости после овуляции значительно ниже, чем у здоровых [27].
Нарушение секреции тиреоидных гормонов также может косвенно способствовать формированию эндометриоидных гетеротопий, так как тиреоидные гормоны являются модуляторами эстрогенов на клеточном уровне [29]. Следует отметить также, что перечисленные отклонения гормонального статуса нередко отсутствуют у женщин с эндометриозом или выражены не в полной мере.
В связи с этим гормональные нарушения не могут считаться обязательным спутником ЭБ.
В постулаты мультифакторной теории органично вписывается и возможность генетической обусловленности развития ЭБ, которая не только не противоречит, но и гармонично дополняет другие ее компоненты. К тому же в последнее время появляются интересные научные данные в этом перспективном направлении. Так, при изучении аллельного распределения гена GPIIIa, кодирующего синтез Ь3 субъединицы интегриновых рецепторов на наличие в генотипе аллелей PL-AI и PL-AII, был выявлен факт, что их распределение в популяции и у пацинеток с различными гинекологическими заболеваниями достоверно различно: аллель AI гена GPIIIa определяет генетическую предрасположенность к возникновению гиперпластических заболеваний репродуктивной системы, в том числе и ЭБ, а носительство аллеля AII гена GPIIIa можно рассматривать как генетический фактор, препятствующий их развитию [6, 7]. Также получены данные, говорящие о генетической детерминированности иммунных нарушений, инициирующих развитие эндометриоза. Существует мнение, что предрасположенность к развитию ЭБ наследственно детерминирована генами, ассоциированными с антигенами системы HLA - НА, А10, В5, В27. Возможно, дальнейшие исследования в этой области позволят сформировать группы риска генетической предрасположенности к возникновению ЭБ. Совокупность нарушений тканевого гомеостаза на локальном уровне непосредственно в области развития гетеротопий и генетически детерминированного иммунного дефекта обусловливает развитие и прогрессирование ЭБ.
Еще одним важным компонентом мультифакторной теории являются иммунологические аспекты развития ЭБ. Еще в 1975 г. C. Popesco и M. Jonesco предложили рассматривать гетеротопческие клетки эндометрия как аутоантиге-ны. Благоприятные условия для инвазии и пролиферации в гетеротопических очагах они объясняли подавлением гуморального и местного клеточного иммунитета, эти изменения в свою очередь - повышением уровня кортикостероидов на фоне гиперэстрагении.
В последующем в шеечном и влагалищном секретах, а также в сыворотке крови были выделены иммуноглобулины A и G к клеткам эндометрия и яичниковой ткани, именуемые антиэндометриальными аутоантителами. В подтверждение этому исследователи указывают на выявленную ими корреляцию между степенью распространения эндометриоза и частотой обнаружения антител. Имеет место нарушение иммунного равновесия: Т-клеточный иммунодефицит, угнетение функции Т-супрессоров, активация гиперчувствительности замедленного типа, снижение активности Т-лимфоцитов при одновременной активации В-лимфоцитарной системы и снижении функции NK-клеток [26]. NK-клетки, естественные киллеры, являются эффекторами естественной цито-токсичности и участвуют в элиминации трансформированных вирусинфициро-ванных, опухолевых, либо измененных какими-либо другими агентами клеток. Снижение активности этих клеток может способствовать имплантации и дальнейшему развитию гетеротопий эндометрия. При этом существует «порочный
круг»: эндометриоидные гетеротопии увеличивают выработку иммуносупрес-сивных агентов, тем самым еще больше снижая активность NK-клеток и способствуя прогрессированию эндометриоза [32].
Описанное ослабление иммунного контроля, повышение иммунодефицита и аутоиммунизации обеспечивают благоприятные условия для имплантации и пролиферации гетеротопических очагов эндометриоидной ткани.
В свете последних достижений в области изучения патогенеза ЭБ и формировании мультифакторной концепции ее возникновения переживает «эпоху ренессанса» концепция W.P. Damowski (1988) и R.W. Shaw (1993). Суть ее заключается в том, что ретроградная менструация встречается у всех женщин, а отторжение или имплантация и пролиферация попавших в брюшную полость фрагментов эндометрия зависит от иммунного статуса (рис. 2). При этом недостаточность иммунной системы, приводящая к эндометриозу, передается по наследству и может быть как количественной, так и качественной. В брюшной полости фрагменты эндометрия перераспределяются перитонеальными макрофагами. В тех случаях, когда распределительная система брюшины несовершенна или имеет дефект, заболевание прогрессирует. Эндометриоз также может развиваться тогда, когда брюшинная распределительная система переполняется из-за возрастающего ретроградного перемещения эндометриоидных элементов. Реакцией на эндометриоидные гетеротопии является выработка ау-тоантител, что в последующем способствует развитию в бесплодия.
Рис. 2. Механизм развития эндометриоидной болени
Это, в свою очередь, объясняется тем, что кроме фагоцитарной активности брюшинные макрофаги являются регуляторами местных процессов, относящихся к репродукции, путем освобождения протеаз, цитокинов, простагланди-нов, гидролитических ферментов, факторов роста, инициирующих тканевые повреждения. Повышение концентрации простагландинов в плазме крови влияет на цитопролиферативную активность и дифференциацию клеток эндомет-
риоидной ткани, тем самым, предрасполагая к формированию и прогрессирова-нию эндометриоза. Простагландинам отводится важная роль в формировании бесплодия и дисменореи [17]. Но, помимо простагландинов, регуляторами межклеточного взаимодействия также являются цитокины и факторы роста.
Цитокины, пептиды-медиаторы, способствующие взаимодействию клеток и регулирующие взаимодействия макрофагов с элементами тканей, участвуют в формировании очагов воспаления и иммуномодуляции. Выявлено, что при ЭБ в перитонеальной жидкости повышена концентрация цитокинов интерлейкин-1 и интерлейкин-6, вырабатываемых макрофагами. Интерлейкин-1 является индуктором синтеза простагландинов, стимулятором развития спаечного процесса, пролиферации В-клеток и индуктором образования аутоантител.
Как уже упоминалось, наравне с цитокинами важная роль в регуляции клеточной пролиферации и дифференцировки принадлежит вырабатываемым неспециализированными клетками факторам роста, которые способны оказывать эндо-, интра-, пара- и аутокринное действие и потенцируют не только пролифе-ративные, но и дистрофические процессы в тканях [9]. Находясь внутри клеток, они являются внутриклеточными регуляторами клеточных функций. Прежде всего, выработка факторов роста и цитокинов происходит в эпителиальных клетках и фибробластах.
Кроме факторов роста в регуляции процессов пролиферации принимают участие протоонкогены. Это объясняется тем, что вызваемое мутациями, транслокациями и амплификацией превращение в клеточные онкогены и изменение их экспресии или активации изменяет процессы клеточного роста. Протоонко-гены - тканевые маркеры пролиферативной активности. Клеточные онкогены кодируют синтез онкопротеинов, которые принимают участие в передаче мито-генетических сигналов от клеточной мембраны к определенным генам в клеточных ядрах. Все это подтверждает способность факторов роста и других ци-токинов в различной степени взаимодействовать с онкобелками.
Уже отмечена закономерность экспрессии при эндометриоидных поражениях онкобелка с-mye, ответственного за передачу ростовых сигналов на ДНК клеток. Экспрессия с-mye резко возрастает в очагах аденомиоза, эндометриоид-ных кистах и в особенности в очагах малигнизации. Повышенная концентрация с-mye в клетках эндометриоидных гетеротопий вызывает усиленное связывание факторов роста, синтезируемых этими эндометриоидными клетками, тем самым стимулируя по аутокринному механизму дальнейший рост гетеротопического очага.
Возникновение и дальнейшая пролиферация очагов эндометриоза может быть объяснена и отсутствием в геноме клеток генов, ответственных за торможение пролиферативной активности клеток и оказывающих тем самым антион-когенное действие. Наиболее изученными в этом плане на данный момент являются антионкогены retinoblastoma gene и p53. Ген-супрессор p53 отвечает за процессы инициации либо торможения апоптоза клеток, тем самым осуществляя регуляцию пролиферативной активности.
В тканях спонтанная активация неизмененного гена р53 при активности клеточных онкогенов с-тус и С-Ю вызывает апоптоз опухолевых клеток. В случаях мутации или инактивации р53 на фоне усиления экспрессии с-тус, с-!ш, с-Ьс1 происходит усиление пролиферации клеток [15]. Таким образом, равновесие между пролиферацией и апоптозом осуществляется онкобелками и антионкогенами. Резистентность к апоптозу, повышенная пролиферация атипичных по различным параметрам клеток обусловлены повышенной экспрессией генов-ингибиторов апоптоза и индукторов пролиферации.
Фактор некроза опухоли, Fas/Aро1, неизмененный тип р-53, восстанавливающий ДНК, являются генами, индуцирующим апоптоз. Клетка ликвидируется апоптозом, если ей недостаточно продолжительности пресинаптической фазы для начала репарации. Р-53 способен продлевать в клетках пресинаптиче-скую фазу [19]. Помимо генетических факторов ингибирование апоптоза может быть вызвано повышенной продукцией ФСГ и ЛГ, в особенности их неупорядоченной секрецией, а также нарушением метаболизма с формированием окси-дантного стресса. Противоположный апоптозу процесс пролиферации активируется геном с-тус, который регулирует процессы перехода клетки в синтетическую фазу из пресинаптической и генами Ю-67, которые ответственны за процессы митотического деления [18].
Ситуации, когда происходит подавление апоптоза, способствуют возникновению и прогрессированию гиперпластических, пролиферативных и опухолевых заболеваний. Повышение пролиферативной активности клетки экспрессией гена с-тус вызывает нарушения в процессах клеточной дифференцировки вплоть до онкогенеза в случаях нерегулируемой экспрессии с-тус.
Гормональная регуляция процессов апоптоза и пролиферации осуществляется на уровне целостного организма. На субклеточном же уровне действие гормонов опосредовано генами, специфическими онкопротеинами, ростовыми факторами, цитокинами и интерлейкинами. Необходимым условием для развития эндометриоза, несомненно, является наличие менструального цикла. В начале менструального цикла пролиферативные процессы преобладают над апоп-тозом, затем, во второй половине цикла, апоптические процессы усиливаются за счет снижения экспрессии ингибитора Ьс1-2. При этом апоптоз выполняет защитную функцию [19].
Процессы, вызывающие возникновение эндометриоидных гетеротопий, происходят на фоне низкой апоптической и повышенной пролиферативной активности клеток гиперплазированного эндометрия с измененной плазмолеммой, облегчающей их миграцию через внеклеточный матрикс и базальные мембраны.
Представленные научные достижения позволяют рассуждать об этиологии и патогенезе ЭБ на молекулярно-генетическом уровне, проливают свет на целый каскад нарушений, запускающий формирование порочного круга патологических процессов. Однако даже этого оказывается недостаточно для разрешения всех вопросов, которыми окружено это загадочное заболевание.
На сегодняшний день достаточно глубоко изучены особенности эпидемиологии, патогенеза, клинического течения ЭБ, эффективности гормонального и комбинированного лечения. Следовало бы ожидать, что в результате исследований последних лет должны улучшиться основные показатели эффективности лечения - к сожалению, этого пока не произошло.
До настоящего времени нет четких однозначных ответов на вопросы о том, почему прослеживается такая слабая корреляционная связь между степенью распространенности заболевания, его типом и тяжестью симптомов? Почему заболевание имеет такие разные проявления? Почему эндометриоидные гетеро-топии развиваются у одних женщин и не поражают других?
Понятно, что ключевыми механизмами в обеспечении ранней диагностики является понимание иммунных процессов, происходящих при ЭБ, как на локальном, так и на системном уровнях. Это, несомненно, позволит найти новые методы диагностики и лечения этого заболевания, а также разработать патогенетически обоснованные методы иммунокоррекции для данных больных. В литературе последних лет много говорится о нейробиологической «уязвимости» женщин, предрасположенных к развитию этого тяжелого гинекологического заболевания, однако нет четких критериев для определения этой «уязвимости», а соответственно, нет прогностических критериев при назначении терапии, особенно при распространенных формах ЭБ.
Особенно в последние годы, как в Российской Федерации, так и за рубежом, наблюдается активный научный интерес к изучению репродуктивного здоровья женщин после хирургического лечения ЭБ, проявляемый не только гинекологами, но и смежными специалистами, обусловленный ростом заболеваемости женского населения ЭБ на 46%. Внедрение высоких технологий диагностики и совершенствование техники эндоскопических операций способствует повышению эффективности лечения ЭБ, однако отсутствие четкой реабилитационной стратегии пока не позволяет добиться успехов с позиций восстановления фертильности.
Очевидно, что понимание врачами особенностей патогенеза ЭБ может существенно повлиять не только на выбор методов диагностики и алгоритм лечения, но и позволит выявить механизмы, лежащие в основе этого заболевания, а также предрасполагающие к ее развитию факторы. Все это позволило бы выделить группы риска развития ЭБ, выявлять и эффективно лечить это тяжелое заболевание на ранних доклинических стадиях, значительно уменьшить частоту рецидивов и улучшить репродуктивное здоровье данной категории пациенток.
ЛИТЕРАТУРА
[1] Акушерство: Национальное руководство / Под ред. Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.
[2] Адамян Л.В., Гулиев М.Т. оглы, Заратьянц О.В., Арсланян К.Н. Сравнительная оценка эффективности действия различных доз статинов на очаги эндометриоза при его экспериментальной модели // Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. - М., 2010.
[3] Адамян Л.В., Кулаков В.И., Андреева Е.Н. Эндометриозы. - М.: Медицина, 2006. -С. 416
[4] Бурлев В.А., Бурлев А.В. Экспрессия циклооксигеназ в эутопическом и эктопическом эндометрии у больных с перитонеальной формой эндометриоза // Проблемы репродукции. - 2007. - Т. 13. - № 2. - С. 45-51.
[5] Григорова Л.В. Восстановление репродуктивного здоровья у больных с наружным генитальным эндометриозом: Автореф. дис. ... к.м.н. - М., 2008. - 27 с.
[6] Радзинский В.Е., Духин А. О., Костин И.Н. Репродуктивное здоровье женщин после хирургического лечения гинекологических заболеваний. - М.: Акушерство и гинекология. - 2006. - № 4. - С. 51-54.
[7] Радзинский В.Е., Духин А. О. Репродуктивное здоровье женщин после хирургического лечения гинекологических заболеваний: Монография.- М.: Изд-во РУДН, 2004. -174 с.
[8] Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., Оразмурадов А.А. Женская консультация. - 3-е изд. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.
[9] Репродуктивное здоровье: Учеб. пособ. / Под ред. В.Е. Радзинского. - М.: РУДН, 2011.
[10] Рябцева М.В. Оценка эффективности комплексного лечения и качества жизни у больных с наружным генитальным эндометриозом // Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2009. - 24 с.
[11] Сидорова И.С., Коган Е.А., Унанян А.Л. Эндометриоз тела матки и яичников. - Москва, 2008. - 30 с.
[12] Сухих Г.Т., Адамян Л.В. Состояние и перспективы репродуктивного здоровья населения России // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. - 2007. - С. 5-19.
[13] Шмидт А.А. Хирургическое лечение распространенных форм эндометриоза: Автореферат дис. ... канд. мед. наук. - СПб., 2008. - 24 с.
[14] Bedaiwy Mohamed A., Mousa Noha A., Casper Robert F. Aromatase Inhibitors: Potental Reprodusctive Implications // Minimally Invasive Gynecology. - 2009. - V. 16. - № 5. -P. 533-539.
[15] Bilotas M., Baraсao R.I., Buquet R. et ai. Effect of GnRH analogues on apoptosis and expression of Bcl-2, Bax, Fas and FasL proteins in endometrial epithelial cell cultures from patients with endometriosis and controls. Hum Reprod. - 2007. - Mar. - 22(3). -Р. 644-53.
[16] Bilotas M., Meresman G., Buquet R., Sueldo C., Baraсao R.I. Effect of vascular endothelial growth factor and interleukin-1beta on apoptosis in endometrial cell cultures from patients with endometriosis and controls // J Reprod Immunol. - 2010. - Mar. - 84(2). -Р. 193-8.
[17] Bulum S.E. Endometriosis // N Engl J Med. - 2009. - 360. - Р. 268-279.
[18] Calcagno A., Grassi T., Mariuzzi L. et. al. Expression patterns of Aurora A and B kinases, Ki-67 and the estrogen and progesterone receptors determined using an endometriosis tissue microarray model // Hum Reprod. - 2011. - Oct. - 26(10). - Р. 2731-41.
[19] Depalo R., Cavallini A., Lorusso F., Bassi E., Totaro I., Marzullo A., Bettocchi S., Sel-vaggi L. Apoptosis in normal ovaries of women with and without endometriosis // Reprod Biomed Online. - 2009. - Dec. -19(6). - Р. 808-15.
[20] DiZerega G.S., Coad J., Donnez J. Clinical evaluation of endometriosis end differential response to surgical therapy with end without application of Oxiplex/AP adhesion barrier gel // Fertil Steril. - 2007. - 87. - Р. 485-489.
[21] Eyster K.M., Hansen K.A., Winterton E., Klinkova O., Drappeau D., Mark-Kappeler C.J. Reciprocal communication between endometrial stromal cells and macrophages // Reprod Sci. - 2010. - Sep. - 17(9). - Р. 809-22.
[22] Jenkins T.R., Liu C.Y., White J. Does response to hormonal therapy predict presents or absence of endometriosis // Minimally Invasive Gynecology. - 2008. - 15. - Р. 82-86.
[23] Koninckx P.R., Batt, R., Hummelshoj, L., et al. The elephant in the room: quality control of endometriosis data // Journal of Minimally Invasive Gynecology. - 2010. - 17 (5). -Р. 637-40.
[24] Koninckx P.R., Craessaerts M., Timmerman D., Cornillie3 F., Kennedy S. Anti-TNF-a treatment for deep endometriosis-associated pain: a randomized placebo-controlled trial // Human Reproduction. - 2008. - Vol. 23. - № 9. - Р. 2017-2023.
[25] Koninckx P.R., Molinas R., Binda M.M. Профилактика послеоперционных спаек // Проблемы репродукции. - 2009. - № 3. - С. 26-35.
[26] Osuga Y, Koga K, Hirota Y, Hirata T, Yoshino O, Taketani Y. Lymphocytes in endometriosis // Am J Reprod Immunol. - 2011. - Jan. - 65(1). - Р. 1-10.
[27] The effect of hormones on endometriosis development. Parente Barbosa C, Bentes De Souza A, Bianco B, Christofolini D. Minerva Ginecol. - 2011. - Aug. - 63(4). - Р. 37586.
[28] Park H.J., Koo Y.A., Yoon B.K., Choi D. Postoperative long-term maintenance therapy with oral contraceptives after gonadotropin-releasing hormone analog treatment in women with ovarian endometrioma // J Minim Invasive Gynecol. - 2009. - Jan-Feb. -16(1). - Р. 34-9.
[29] Petta C.A., Arruda M.S., Zantut-Wittmann D.E., Benetti-Pinto C.L. Thyroid autoimmu-nity and thyroid dysfunction in women with endometriosis // Hum Reprod. - 2007. -Oct. - 22(10). - Р. 2693-7.
[30] Ricci A.G., Olivares C.N., Bilotas M.A., Meresman G.F., Baraсao R.I. Effect of vascular endothelial growth factor inhibition on endometrial implant development in a murine model of endometriosis // Reprod Sci. - 2011. - Jul. - 18(7). - Р. 614-22.
[31] Sampson J.A. Perforating hemorrhagic (chocolate) cysts of the ovary // Arch Surg. -1921. - (3). - Р. 245-323.
[32] Sikora J., Mielczarek-Palacz A., Kondera-Anasz Z. Role of natural killer cell activity in the pathogenesis of endometriosis // Curr Med Chem. - 2011. - 18(2). - Р. 200-8.
[33] Simoens S., Hummelshoj L., D'Hooghe T. Endometriosis: cost estimates and methodological perspective // Hum Reprod Update. - 2007. - 13. - Р. 395-404.
[34] Ulukus M., Ulukus E.C., Tavmergen Goker E.N., et al. Expression of interleukin-8 and monocyte chemotactic protein 1 in women with endometriosis // Fertil Steril. - 2009. -91(3). - Р. 687-693.
MODERN IDEAS OF THE PATHOGENESIS OF ENDOMETRIOSIS
I.S. Oparin, A.O. Dukhin, B.M. Shapievsky
Department of Obstetrics and Gynecology with course of Perinatology Peoples Friendship University of Russia 8, Mikluho-Maklaya Str., Moscow, 117198, Russia
The literature analysis considers modern data of Russian and foreign investigations relating to basic mechanisms of endometriosis.
Key words: endometriosis, pathogenesis.
