СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕСТЕ АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ ПРОЯВЛЕНИЯМИ АТЕРОТРОМБОЗА

Панченко Е.П.

BY-NC-ND

https://doi.org/10.21518/2307-1109-2021-11-1-89-105 Обзорная статья / Review article

Современные представления

о месте ацетилсалициловой кислоты в лечении больных с различными проявлениями атеротромбоза

Е.П. Панченко, ORCID: 0000-0002-1174-2574, lizapanchenko@maü.ru

Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии; 121552, Россия, Москва, 3-я Черепковская ул., д. 15а

Резюме

Обзор посвящен анализу значимости ацетилсалициловой кислоты (АСК) в первичной и вторичной профилактике различных проявлений атеротромбоза. Рассмотрены результаты исследований последних лет: ARRIVE, ASPREE, ASCEND, на основании которых сформирована доказательная база применения сниженных малых доз АСК (75-100 мг) с целью первичной профилактики сердечнососудистых заболеваний (ССЗ), включая пациентов с сахарным диабетом. Тем не менее вопрос о значимости АСК в первичной профилактике ССЗ окончательно не решен, так как результаты последнего исследования TIPS-3, опубликованного в 2020 г., показали, что комбинация кишечнорастворимой АСК с полипилюлей, состоящий из статина и трех гипотензивных препаратов, по сравнению с плацебо снижает частоту сердечно-сосудистых эпизодов (ССЭ) у лиц без ССЗ, но имеющих средний сердечно-сосудистый риск. АСК является незыблемым компонентом двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТТ) у больных острыми коронарными синдромами (ОКС), у пациентов с коронарной болезнью сердца, подвергнутых плановому стентированию. В последнее время получены доказательства о влиянии кровотечений на определяющие прогноз исходы, поэтому наметилась отчетливая тенденция к сокращению длительности периода лечения аспирином у пациентов с фибрилляцией предсердий и ОКС или подвергнутых плановому стентированию. Новое направление - усиление терапии АСК с помощью второго антитромботического препарата у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза, имеющими высокий риск тромботических осложнений. Так, современные рекомендации предлагают усилить терапию АСК с помощью сосудистой дозы ривароксабана (2,5 мг 2 р/день) или ингибитора Р2У12-рецепторов тромбоцитов. АСК представляется классическим антиагрегантом и важнейшим партнером для новых антитромботических препаратов.

Ключевые слова: ацетилсалициловая кислота, первичная и вторичная профилактика сердечно-сосудистых событий, острые коронарные синдромы, двойная антитромбоцитарная терапия, многокомпонентная антитромботическая терапия, атеросклероз периферических артерий

Для цитирования: Панченко Е.П. Современные представления о месте ацетилсалициловой кислоты в лечении больных с различными проявлениями атеротромбоза. Атеротромбоз. 2021;11(1):89-105. https://doi.org/10.21518/2307-1109-2021-11-1-89-105.

Конфликт интересов: автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Modern concepts of the place of acetylsalicylic acid in the treatment of patients with various manifestations of atherothrombosis

Elizaveta P. Panchenko, ORCID: 0000-0002-1174-2574, [email protected]

National Medical Research Center of Cardiology; 15a, 3rd Cherepkovskaya St., Moscow, 121552, Russia

Abstract

The review is devoted to the analysis of the significance of acetylsalicylic acid (ASA) in the primary and secondary prevention of various manifestations of atherothrombosis. The results of the ARRIVE, ASPREE and ASCEND studies are considered, based on which the evidence base for the use of reducedlow-dose ASA (75-100 mg) for primary prevention of cardiovascular diseases (CVD), including patients with diabetes mellitus is formed. Nevertheless, the question of the significance of ASA in primary prevention of CVDs has not been finally resolved, because the results of thelatest TIPS-3 study, published in 2020, showed that the combination of enteric-coated ASA with a polypill consisting of a statin and three hypotensive drugs, compared with placebo, reduces the frequency of cardiovascular episodes (CVEs) in individuals without CVDs but with average cardiovascular risk.

ASA is an immutable component of dual antiplatelet therapy (DAPT) in patients with acute coronary syndromes (ACS), in patients with coronary heart disease, subjected to planned stenting. Recently, evidence has been obtained about the impact of bleeding on prognostic outcomes, so there is a clear trend to reduce the duration of aspirin therapy in patients with atrial fibrillation and ACS or undergoing

planned stenting. A new trend is enhancement of ASA therapy with a second antithrombotic drug in patients with stable manifestations of atherothrombosis with high risk of thrombotic complications. Thus, modern recommendations suggest to enhance ASA therapy with a vascular dose of rivaroxaban (2.5 mg 2 p/day) or a P2Y12-receptor platelet inhibitor. ASA appears to be a classic antiaggregant and an essential partner for new antithrombotic drugs.

Keywords: acetylsalicylic acid, primary and secondary prevention of cardiovascular events, acute coronary syndromes, dual antiplatelet therapy, multicomponent antithrombotic therapy, peripheral artery atherosclerosis

For citation: Panchenko E.P. Modern concepts of the place of acetylsalicylic acid in the treatment of patients with various manifestations of atherothrombosis. Aterotromboz = Atherothrombosis. 2021;11(1):89-105. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2307-1109-2021-11-1-89-105.

Conflict of interest: the author declares no conflict of interest.

ВВЕДЕНИЕ

Ацетилсалициловая кислота (АСК) более 100 лет известна в качестве препарата и на сегодняш -ний день сохраняет свое место в классификации антитромбоцитарных препаратов (рис.). В последние десятилетия были созданы новые, более мощные антитромбоцитарные препараты, заставившие сомневаться в значимости АСК, однако в большинстве ситуаций они скорее не вытеснили АСК, а обрели в ее лице надежного партнера для длительного лечения пациентов.

Начиная разговор об антитромбоцитарных препаратах, стоит напомнить, что тромбоцит не имеет ядра, и поэтому в нем не происходит ресинтеза белка; в кровотоке тромбоцит

рисунок. Классификация антитромбоцитарных препаратов (антиагрегантов) figure. Classification of antiplatelet drugs (antiaggregants)

1. Ацетилсалициловая кислота (АСК).

2. Ингибиторы Р^12-рецепторов тромбоцитов: •Тиенопиридины:

• 1-е поколение - тиклопидин;

• 2-е поколение - клопидогрел;

• 3-е поколение - прасугрел;

• Тикагрелор (тиклопентилтриазолопиримидин).

3. Ингибитор pAR-рецепторов - ворапаксар.

Для внутривенного введения:

4. Ингибиторы ПЬ/Ша-рецепторов тромбоцитов:

• Абсиксимаб;

• Руциромаб;

• Тирофибан;

• Эптифибатид.

5. Кангрелор (внутривенный ингибитор Р^12-рецепторов тромбоцитов - аналог аденозинтрифосфата (АТФ).

живет 7 дней, поэтому тромбоциты, подвергнутые воздействию антиагреганта с необратимым действием, не могут восстановить свою функцию. Механизм действия АСК связан с необра -тимым ингибированием ЦОГ-1, что приводит к уменьшению образования тромбоксана А2 (ТХА2). АСК быстро всасывается в желудок и тонкий кишечник. Пиковая концентрация в плазме достигается за 30-40 мин, кишечно-растворимым формам для достижения пиковой концентрации требуется около 3-4 ч. Функцию тромбоцитов АСК начинает подавлять уже через 60 мин. Из- за необратимости действия на тром -боциты эффект АСК длится весь период жизни тромбоцита (около 7 дней).

Более 15 лет назад [1] было показано, что эффективность профилактики АСК зави -сит от риска сосудистого события: чем выше его риск, тем выше эффективность. У каждого лекарства обычно рассматривают пользу, выра жающуюся для АСК в виде количества больных, у которых препарат предотвратит один сердеч -но -сосудистый эпизод (ССЭ) на 1 000 пролеченных пациентов в год, и вред, выражающийся в количестве больных, у которых АСК вызовет 1 крупное желудочно кишечное кровоте чение (ЖКК) на 1 000 пролеченных пациентов в год. Количество крупных ЖКК составляет 1-2 на 1 000 пролеченных в год, а число предотвращенных ССЭ возрастает от 1-2 при исполь -зовании АСК в первичной профилактике до 10 на 1 000 пролеченных больных стабильной

ишемической болезнью сердца (ИБС), 20 - пере -несших инфаркт миокарда (ИМ) и 50 - больных острым коронарным синдромом (ОКС).

История применения АСК в кардиологии началась около 50 лет назад, в то время использовались очень большие дозы (5001 500 мг), однако в последующем было показано, что для достижения антитромбоцитарного эффекта достаточно 75-100-150 мг/сут. Следует отметить, что при снижении дозы уменьшается негативное воздействие АСК на желудок, а воздействие на частоту ССЭ не страдает [2, 3].

ПЕРВИЧНАЯ ПРОФИЛАКТИКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ СОБЫТИЙ

В последние годы наибольшие изменения в отношении предотвращения ССЭ произошли в первичной профилактике, обусловленные появлением результатов нескольких исследо ваний, посвященных этой проблеме. В исследо -вание по первичной профилактике ARRIVE [4] включили 12 546 пациентов со средним риском развития сердечно сосудистых заболеваний (ССЗ) в возрасте не менее 55 лет для мужчин и не менее 60 лет для женщин. В исследова -ние не включали больных с высоким риском кровотечений из желудочно -кишечного тракта (ЖКТ) и других кровотечений, а также больных сахарным диабетом (СД). Исследование прово -дилось с 2007 по 2016 г. в 501 центре. В группу кишечнорастворимой формы аспирина было рандомизировано 6 270 больных и 9 276 пациентов - в группу плацебо. Медиана наблюде -ния составила 60 мес. Первичная конечная точка (ПКТ) эффективности представляла собой сумму следующих событий: сердечно-сосудистая смерть (ССС), инфаркт миокарда (ИМ), нестабильная стенокардия (НС), ишемиче-ский инсульт (ИИ), транзиторная ишемическая атака (ТИА). Анализ ПКТ проводился на популяции пациентов, получивших хотя бы одну дозу препарата. ПКТ безопасности была сумма кровотечений и других побочных явлений,

определенная в той же популяции больных. Накопительная частота ПКТ эффективности, суммы ИМ, ИИ и ССС, а также отдельный анализ накопительной частоты ССС, ИМ и инсульта оказались одинаковыми в группах аспирина и плацебо. Группы аспирина и плацебо достоверно различались лишь по частоте кровотечений в ЖКТ, которых было существенно боль -ше у пациентов, получавших аспирин. Риск развития ИМ был ниже в группе аспирина, но недостоверно. Среди ограничений иссле -дования, которые могли бы оказать влияние на результаты, следует отметить, что до 40% лиц не соблюдали режима терапии, а кроме того, протокол исследования предусматривал редкий (1 р/год) контакт с пациентами. Также следует отметить, что реальное количество событий за 10 лет оказалось меньше ожидаемого (17%): в группе АСК - 8,43%, в группе плацебо - 8,8%. Организаторы исследования предполагают, что используемый авторами калькулятор определения риска ССЗ устарел и требует модификации. На результаты исследования также могло оказать влияние более широкое приме нение гипотензивных и гиполипидемических препаратов.

Вторым исследованием по первичной профилактике, показавшим, что малые дозы аспирина у пожилых лиц без ССЗ не снижают его риск, но повышают риск кровотечений в ЖКТ, было ASPREE [5], опубликованное также в 2018 г. В исследование включили 19 114 чел., не имев -ших ССЗ, деменции и инвалидности в возрасте > 70 лет. Исследование проводилось с 2010 по 2014 г. в США и Австралии. Рандомизация проводилась в две группы: в группу получавших кишечнорастворимую форму аспирина включи -ли 9 525 лиц и 9589 - в группу плацебо. Медиана наблюдения составила 4,7 года. Накопительная частота ССЗ за 6 лет наблюдения, объединившая фатальную ИБС, ИМ, фатальный и нефа -тальный инсульты, госпитализацию в связи с хронической сердечной недостаточностью

(ХСН), оказалась одинаковой в группе аспирина и плацебо и составила соответственно 10,7 и 11,3 событий на 1 000 человеко -лет: отно -шение шансов (ОШ) 0,95; 95% ДИ: 0,83-1,08. В то же время крупных кровотечений у больных, получавших аспирин, было ощутимо больше, чем у получавших плацебо - соответственно 8,6 и 6,2 события на 1 000 человеко-лет: ОШ 1,38; 95% ДИ: 1,18-1 62; p < 0,001.

Результаты этих исследований нашли свое отражение в изменениях американских рекомендаций по первичной профилактике ССЗ 2019 г. [6]. Так, доказательность применения малых доз АСК (75-100 мг) с целью первич -ной профилактики сердечно сосудистых забо леваний снизилась до класса IIb и уровня A. Назначение аспирина может быть рассмотрено лишь у лиц 40-70 лет с высоким риском ССЗ, не имеющих повышенного риска кровотечений. В рекомендациях также указано, что малые дозы АСК (75-100 мг) с целью первичной про -филактики сердечно сосудистых заболеваний не следует рутинно назначать лицам > 70 лет, так же как и лицам любого возраста с высоким риском кровотечений.

В 2018 г. были опубликованы результаты еще одного исследования - ASCEND [7], посвященного изучению роли малых доз АСК в первичной профилактике ССЗ у пациентов c сахарным диабетом (СД). В исследование было включено 15 480 пациентов c СД, не имевших на момент включения признаков ССЗ; возраст пациентов был > 40 лет, исследование продолжалось с 2005 по 2011 г., медиана наблю -дения составила 7,4 года. В группе аспирина оказалось 7 740 пациентов с СД, которые получали 100 мг препарата, в группе плацебо -7 740 пациентов с СД. ПКТ эффективности была определена как сумма событий, включавшая фатальные и нефатальные ИМ, нефатальные инсульты (кроме верифицированных геморра гических инсультов), ТИА, ССС (кроме смер ти от внутричерепного кровоизлияния). ПКТ

безопасности определяли как большое кровоте -чение, включая внутричерепное, внутриглазное с потерей зрения, крупное кровотечение из ЖКТ или иной локализации, послужившее основанием для госпитализации, переливания крови или приведшее к смерти пациента. В группе аспирина по сравнению с группой пла -цебо отмечалось меньше крупных сердечно со судистых событий: соответственно 8,5 и 9,6%; ОШ 0,88; 95% ДИ: 0,79-0,97; p = 0,01. Так же как и в других исследованиях, частота больших кровотечений среди получавших аспирин была больше: соответственно 4,1 и 3,2%; ОШ 1,29; 95% ДИ: 1,09-1,52; p = 0,003. Необходимо отме -тить, что в структуре кровотечений преоблада -ли кровотечения из ЖКТ (до 25%). Следует под -черкнуть, что абсолютное снижение больших сердечно сосудистых событий нивелировалось увеличением крупных кровотечений, вклю чая больных с высоким сердечно- сосудистым риском. Еще одним выводом исследования ASCEND стало отсутствие снижения выявления рака ЖКТ и другой локализации в группе при -нимавших аспирин по сравнению с группой плацебо на протяжении 7,4 лет наблюдения.

В 2019 г. впервые с 2013 г. обновились рекомендации по профилактике ССЗ у боль -ных СД [8]. Результаты исследования ASCEND и других исследований по изучению эффективности АСК в первичной профилактике были учтены в рекомендациях 2019 г., в которых класс и уровень доказательности эффективности аспирина понизился. С целью первичной профилактики при отсутствии явных противопоказаний применение АСК в дозе 75-100 мг в сутки может быть рассмотрено у больных СД с высоким риском ССЗ (класс IIb, уровень А). У больных СД и с умеренным риском ССЗ при -менение АСК с целью первичной профилактики не рекомендовано. С целью первичной профилактики кровотечений из ЖКТ при использовании малых доз АСК эксперты рекомендуют назначение ингибиторов протонного насоса

(ИПН). Следует подчеркнуть, что у больных СД в сочетании с ишемической болезнью сердца или мозга, а также при наличии атеросклероти -ческого поражения сонных артерий или арте -рий нижних конечностей монотерапия низ кими дозами АСК (75-100 мг) или в сочетании со вторым антитромботическим препаратом остается важнейшим компонентом вторичной профилактики ССЗ.

Вопрос о целесообразности применения АСК с целью первичной профилактики не решен окончательно, и доказательством тому служат результаты исследования TIPS- 3, обнародованные в ноябре 2020 г. на ежегодной сессии Американской ассоциации кардиологов [9]. Исследование касалось первичной профилакти ки у 5 713 лиц, имеющих средний риск ССЗ, боль -шинство (87%) из которых проживало в Индии, в Бангладеш, на Филиппинах и в Малайзии. Особенности исследования заключались в изучении эффективности полипилюли, состоящей из 4 препаратов: 40 мг симвастатина, 100 мг атенолола, 25 мг гидрохлортиазида, 10 мг рами -прила в сочетании с кишечнорастворимой фор -мой АСК. В исследовании предусматривалось плацебо для полипилюли и АСК. Таким обра -зом, применение т. н. факториального дизайна 2 х 2 х 2 позволило сравнить исходы на протяже -нии 4,6 лет наблюдения в 4 группах: 1-я - поли -пилюля + АСК, 2 -я - полилипилюля + плацебо АСК, 3 -я - плацебо - полипилюля + АСК, 4-я - пла -цебо полипилюля + плацебо АСК. Первичной конечной точкой была накопительная суммар ная частота следующих событий: ССС, ИМ, ИИ, ХСН, успешные реанимации, реваскуляризации в любом артериальном бассейне в 4 группах. Помимо других важных результатов, которые не являются темой данной статьи, было обнаружено, что частота выявления ПКТ у пациентов среднего риска, принимающих полипилюлю и АСК, была достоверно меньше частоты, обна -руженной в группе двойного плацебо: соответственно 4,1 против 5,8%; ОШ 0,69; 95% ДИ:

0,50-0,97. Иными словами, у пациентов среднего риска ССЗ, получавших полипилюлю вместе с АСК, относительный риск развития ССЗ был на 31% (абсолютный риск - на 1,7%) ниже, чем в группе двойного плацебо. Таким образом, результаты этого крупного рандомизированного исследования показали, что комбинация кишеч -норастворимой АСК с полипилюлей, состоя -щей из статина и 3 гипотензивных препаратов, по сравнению с плацебо снижает частоту ССЭ улиц без ССЗ, но имеющих средний сердечно - со -судистый риск.

АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА И ОСТРЫЕ КОРОНАРНЫЕ СИНДРОМЫ

Эффективность АСК у больных ОКС без подъ -ема сегмента ST была показана в 1980-х гг. в четырех исследованиях [10-13]. У больных НС и мелкоочаговым ИМ добавление АСК к тера -пии снижало риск смерти и ИМ. В трех исследо -ваниях [10-12], выполненных в США и Канаде, была изучена эффективность больших доз АСК (1 300, 650 и 325 мг). В европейском исследовании, организованном группой RISK [13], была показана эффективность значительно меньшей дозы - 75 мг.

Необходимость применения АСК больными ИМ с подъемом сегмента ST (ИМс^Т) впервые была показана в исследовании ISIS -2 [14], которое было организовано, когда еще была допустима группа плацебо по антитромботической терапии ИМс^Т. В исследовании сравнивались исходы в четырех группах: плацебо, АСК 160 мг, стреп-токиназа 1,5 млн ед. внутривенно и группа комбинированной терапии стрептокиназой и АСК. В этом исследовании впервые было показано, что у больных ИМ с подъемом сегмента ST введе -ние стрептокиназы в первые часы ИМ достоверно уменьшает частоту сердечно сосудистой смерти. Кроме того, было показано, что назначение 160 мг кишечнорастворимой АСК практически одинако во со стрептокиназой в отношении частоты ССС через 1 мес.: соответственно 10,7 и 10,4%.

Минимальное число ССС было достигнуто в группе комбинированной терапии: 1,5 млн ед. стрептокиназы и 160 мг АСК (8,0%). Это иссле -дование было первым, показавшим необходи мость применения АСК в дополнение к восстановлению проходимости тромболитиком у больных ИМс^Т.

Вторым дезагрегантом, показавшим свою чуть большую, чем АСК, эффективность у боль -ных, недавно перенесших ИМ, инсульт или стра -дающих атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей (АПАНК), был кло -пидогрел. Он оказался эффективнее в отношении предотвращения ССС, инфаркта и инсульта [15]. Новый антитромбоцитарный препарат, в отличие от АСК, обладал иным механизмом действия и после получения результатов о его преимуществах перед АСК у больных высокого риска был изучен у больных ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ в исследовании СШЕ [16]. Результаты этого исследования впервые доказа -ли целесообразность добавления к АСК второго антитромбоцитарного препарата - клопидогре -ла - у больных ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ. Важно, что польза от т. н. двойной анти -тромбоцитарной терапии (ДАТТ), состоящей из АСК и клопидогрела, по сравнению с моноте -рапией АСК начала проявляться к концу первых суток вне зависимости от тяжести проявлений ОКС. Практически одновременно были установ лены преимущества присоединения клопидогрела к АСК у больных ОКС без подъема сегмен -та ST, подвергнутых ангиопластике и стентиро -ванию [17]. Преимущества ДАТТ были установ -лены и у больных ИМ с подъемом сегмента ST на ЭКГ [18]. После получения результатов выше -упомянутых исследований появляется термин ДАТТ, который остается актуальным и по сей день для пациентов с ОКС и для больных, подвергнутых плановому чрескожному коронарно му вмешательству (ЧКВ).

Появившиеся в начале 2000-х гг. более мощные антиагреганты прасугрел и тикагрелор

были сравнены с клопидогрелом в исследо -ваниях с использованием инвазивной стратегии лечения у больных с обоими видами ОКС [19-21]. Тикагрелор и с некоторыми ограничениями прасугрел обнаружили преимуще ства по сравнению с клопидогрелом в составе ДАТТ у больных ОКС и потеснили клопидо-грел, заняв первые позиции в рекомендациях по лечению пациентов с ОКС. Следует подчер -кнуть, что позиция АСК в составе ДАТТ с более мощными ингибиторами РД12-рецепторов при всех видах ОКС оставалась незыблемой.

К настоящему времени стало очевидным, что многое изменилось с момента появления клопидогрела и первых голометаллических стентов. Во первых, улучшилось качество стен тов за счет лекарственного покрытия, что спо -собствовало уменьшению частоты возникно вения тромбозов стента. Во- вторых, появились новые технологии, такие как внутрисосудистый ультразвук, возможность оценки коронарного резерва, что, несомненно, улучшило результа ты ЧКВ. В-третьих, появились более мощные, чем клопидогрел, ингибиторы РД12 (тикагрелор и прасугрел). В - четвертых, вторичная профилактика сердечно сосудистых событий (воздей ствие на артериальную гипертонию и дисли-пидемию) стала более жесткой. Активное вне дрение антитромботической терапии в лечение пациентов с атеротромбозом обозначило про -блему кровотечений и их влияния на прогноз больных. Все вышесказанное способствовало организации исследований, целью которых было выяснение возможности сокращения сро ков ДАТТ и даже применения монотерапии одним, более мощным, чем АСК, антитромбоци -тарным препаратом.

Метаанализ [22], объединивший пять ран домизированных исследований, проведенных в 2001-2020 гг., поставил своей целью изучить возможность безопасного укорочения периода лечения АСК после ЧКВ. Целью анализа было сравнить уменьшение длительности периода

лечения АСК до 1-3 мес. с продолжением моно -терапии ингибитором РД12 с 12 - месячной ДАТТ (АСК + ингибитор РД12) в отношении боль -ших ишемических событий и кровотечений. Всего в метаанализ включили 32 145 больных, из которых 14 095 (43,8%) имели стабильную стенокардию, а 18 046 (56,1%) были подвергнуты ЧКВ в связи с ОКС. В экспериментальной ветви клопидогрел использовался у 16,5%, а прасу-грел или тикагрелор - у большинства (83,5%) больных. За период наблюдения после ЧКВ, составивший 12-15 мес., случилось 820 кровоте -чений и 937 крупных ишемических событий. Метаанализ показал, что у больных стабильной ИБС и ОКС укорочение периода терапии АСК до 1-3 мес. с продолжением лечения ингиби -торами Р^12 снижает риск кровотечений (отно -сительный риск (ОР) 0,5; 95% ДИ: 0,41-0,61) без увеличения риска больших ишемических событий (ОР 0,85; 95% ДИ: 0,70-1,03).

Результаты вышеупомянутых исследований и их метаанализ нашли свое отражение в реко -мендациях Европейского общества кардиологов по лечению пациентов с ОКС без подъе -ма ST (ОКСб^Т) 2020 г. [23]. Определяющим моментом в длительности ДАТТ после ОКСб^Т является риск кровотечения. У больных с низким риском кровотечения длительность ДАТТ (состоящая из АСК и ингибитора РД12 с известными преимуществами прасугрела и тикагре -лора) может длиться до 12 мес., однако у паци -ентов, принимающих в составе ДАТТ тикагре -лор, АСК можно отменить после 3 мес. терапии и продолжить монотерапию тикагрелором. У пациентов с высоким риском кровотечения предлагается выбрать ДАТТ, состоящую из кло -пидогрела и АСК, и продолжить ее в течение 3 мес., после чего отменить клопидогрел и про -должить АСК. Если у пациента крайне высо -кий риск кровотечения, то длительность ДАТТ (АСК + клопидогрел) не возбраняется сократить до 1 мес., после чего продолжить монотерапию клопидогрелом.

АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА В СОСТАВЕ МНОГОКОМПОНЕНТНОЙ АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ

Понимание необходимости ДАТТ при лечении пациентов с ОКС, подвергаемых плановому ЧКВ, а также постоянной терапии пероральны-ми антикоагулянтами у больных фибрилляцией предсердий (ФП) способствовало появлению термина «тройная антитромботическая тера -пия» (ТАТ), имеющего отношение к пациентам ФП, подвергаемых ЧКВ или в случае развития у них ОКС. ТАТ, состоящая из аспирина, клопидогрела и перорального антикоагулянта, еще больше обозначила проблему кровотечений и их влияния на прогноз больных. Поэтому вполне правомочным представлялся вопрос о возможности безопасной отмены или сокра -щения периода лечения одного из антиагреган -тов (в первую очередь АСК) в составе ТАТ.

Впервые возможность безопасного отказа от АСК была проверена в небольшом иссле -довании WOEST [24]. В этом исследовании, включившем 573 больных, в качестве антикоа -гулянта использовались антагонисты витами на К. У большинства пациентов показанием к их назначению была ФП (67%), протезирован -ные механические клапаны имели 11% больных, другие показания были у 20%. У ^ больных был ОКС. Пациенты были рандомизированы в груп -пы ТАТ, состоящей из варфарина, клопидогрела и аспирина и двойной антитромботической терапии (ДАТ), состоящей из варфарина и кло-пидогрела. Риск кровотечений оказался ниже в группе, получавшей варфарин и клопидогрел: ОР 0,36; 95% ДИ: 0,26-0,50; р < 0,0001. Следует отметить, что в группе варфарина с клопидо-грелом также меньше оказался и риск ише -мических событий, объединивших смерть, ИМ, инсульт, а потребность в реваскуляриза -ции на симптом- связанной артерии, в тром -бозе стента также оказалась меньше в группе ДАТ: ОР 0,60; 95% ДИ: 0,38-0,94; р = 0,025.

Удивительно, но даже в такой небольшой группе пациентов риск смерти от всех причин, вклю -чавший смерть, вызванную кровотечением, также оказался ниже у больных, не получавших АСК: ОР 0,39; 95% ДИ: 0,16-0,93; p = 0,027.

В последующем возможность применения прямых пероральных антикоагулянтов (ПОАК) в комбинации с клопидогрелом при ФП и ЧКВ в сравнении с тройной терапией, состоящей из АСК, ингибитора P2Y12 и варфарина, была изучена с каждым из известных ПОАК [25-28]. Детали этих исследований и их результатов рас -сматривались нами ранее [29]. Общими чертами этих исследований были следующие: 1) во всех исследованиях в качестве группы сравнения использовалась тройная терапия, состоящая из АСК, ингибитора P2Y12 (в основном клопидогрела) и варфарина с целевым значением международного нормализованного отношения (МНО) 2,0-3,0; 2) ни в одном из исследований не хватило мощности для оценки эффективности ПОАК в составе ДАТ в сравнении с варфари -ном в составе ТАТ.

Исследование PIONEER AF- PCI [25] пер -вым показало возможность применения ПОАК при ФП и ЧКВ. В исследовании впервые было продемонстрировано отчетливое снижение кровотечений при уменьшении интенсивности антитромботической терапии в группах, принимавших ривароксабан в дозе 15 мг и клопи-догрел, и при использовании т. н. сосудистой дозы ривароксабана (2,5 мг 2 р/сут) в сочетании с клопидогрелом и аспирином.

В исследование RE - DUAL- PCI [26], так же как и в PIONEER, включали больных ФП и ЧКВ, не включали больных с недавно перенесенным ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой, анемией. После исследо вания остались вопросы касательно причины уменьшения кровотечений у пациентов в груп -пе дабигатрана: оставалось не ясным, связано ли это с применением дабигатрана или отка -зом от АСК. Кроме того, в группе принимавших

дабигатран в дозе 110 мг 2 р/сут без АСК отмече -на отчетливая тенденция к нарастанию частоты смерти, ИМ, инсультов и тромбозов стента.

В исследование ENTRUST AF- PCI [28], которое оказалось самым маленьким по количе -ству пациентов, включали только больных ФП, подвергаемых ЧКВ. Следует сказать, что в этом исследовании в первые 2 нед. в группе эдокса -бана отмечалось повышение частоты кровоте -чений и, так же как и в двух предыдущих иссле -дованиях, не было получено ответа на вопрос, с чем связано снижение частоты кровотечений в группах эдоксабана: с применением эдоксаба -на или отказом от аспирина.

Необходимо отметить, что дизайн опубли -кованного в марте 2019 г. самого крупного (n = 4 600) исследования AUGUSTUS [27] был наи -более удачным и позволил оценить эффектив -ность апиксабана в дозе, применяемой для про -филакики инсульта у больных ФП, не только нуждающихся в плановом ЧКВ, но и в случае ОКС с возможностью проведения ЧКВ и кон -сервативного лечения. Сравнение апиксабана и варфарина было открытым. Рандомизация в группу аспирина или плацебо проводилась в среднем через 6,6 ± 4,2 дня, и в течение этого периода все больные получали АСК. Частота всех трех причин включения пациентов в исследова -ние в количественном отношении оказалась почти одинаковой. Апиксабан в дозе для профилактики ИИ и тромбоэмболий оказался безопаснее варфарина в составе как двойной, так и тройной терапии. Как и в других исследовани -ях с ПОАК, мощность исследования AUGUSTUS не была рассчитана для оценки ишемических исходов. Однако дизайн исследования позволил провести два субанализа [30, 31], чрезвычайно важных для понимания оптимальной длитель -ности терапии АСК в составе ТАТ. Целью перво -го субанализа [30] была оценка частоты и времени возникновения тромбозов стентов (ТС) в целом и в зависимости от проводимого анти-тромботического лечения. Этот анализ показал,

что у больных ФП, недавно перенесших ЧКВ с помощью стентов последних поколений, ТС возникает достаточно редко и чаще всего вскоре после вмешательства. Проведенный субанализ подтверждает целесообразность терапии апик сабаном и ингибитором P2Y12 у большинства больных, учитывая почти двукратное увеличе ние числа кровотечений при добавлении АСК. Только у пациентов с ФП с высоким риском ТС и приемлемым риском кровотечения следует рассмотреть добавление АСК к терапии апик-сабаном на 30 дней. Второй субанализ исследо -вания AUGUSTUS [31] показал отчетливую связь накопительной частоты больших кровотечений в первый месяц с приемом АСК. Однако нако -пительная частота ишемических событий, объ -единивших ССС, инсульт, ИМ и ТС, в группе АСК в течение первых 30 дней была ощутимо меньше, т. е. добавление АСК в первые 30 дней защищает пациента от ишемических событий, но одновременно повышает риск круп -ных кровотечений. Причем польза в отношении ишемических событий практически нивелиру ется риском крупных кровотечений. В после -дующие 5 мес. большие кровотечения в группе АСК продолжают накапливаться, а частота ише -мических событий не нарастает.

Результаты AUGUSTUS и его субанализов послужили основанием для обновления евро -пейских рекомендаций 2020 г. по диагностике и лечению ФП [32], касающиеся многокомпонентной антитромботической терапии. У боль -ных ФП с неосложненным ЧКВ без высоко -го риска тромбоза стента, а также у пациен -тов с риском кровотечения, преобладающим над риском тромбоза стента, период лечения АСК следует ограничить периодом пребыва ния в стационаре (1 нед.). Лишь у пациентов с высоким риском тромбоза стента, превали -рующим над риском кровотечения, при усло -вии низкого риска кровотечения можно про длить терапию аспирином до 1 мес. Подходы к выбору длительности многокомпонентной

антитромботической терапии у больных ФП, принимающих пероральные антикоагулян ты после планового ЧКВ, аналогичны терапии больных с ОКС за исключением длительности приема клопидогрела, которая уменьшается с 12 до 6 мес.

НАЗНАЧЕНИЕ АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ ПАЦИЕНТАМ СО СТАБИЛЬНЫМИ ПРОЯВЛЕНИЯМИ АТЕРОТРОМБОЗА

Еще одна ниша для применения АСК - это стабильная, или хроническая, ИБС (ХИБС). Стоит отметить, что в европейских рекоменда -циях 2019 г. [33] назначение АСК про- прежнему рекомендуется всем больным, перенесшим ИМ или артериовенозное шунтирование / ЧКВ (класс I, уровень А). Однако класс и уровень доказательств необходимости назначения АСК у пациентов, не переносивших ИМ или ревас-куляризацию миокарда, понизились (класс IIb, уровень C).

Тем не менее стоит подчеркнуть, что для пациентов со стабильной ИБС, с высоким и средним риском ишемических событий и без высокого риска кровотечений появились новые возможности, состоящие из двойной антитромботической терапии, базовым ком понентом которой является 75-100 мг АСК. Данная позиция рекомендаций 2019 г. обусловлена появившимися в последние годы многочисленными данными о достаточно высоком риске тромботических осложнений у больных ХИБС, особенно у пациентов, переживших ИМ или ЧКВ. Так, данные регистра REACH (The Reduction of Atherothrombosis for Continued Health) убедительно демонстрируют, что ате-ротромбоз остается ведущей причиной смерти населения планеты. У стабильных амбулатор -ных больных в России, несмотря на проводимую терапию, частота исходов (ИМ, ИИ и ССС) прогрессивно нарастает и составляет за один, два и три года наблюдения 5,5, 8,7 и 13,9% соответственно, что превышает средние цифры

по регистру в целом [34]. Наибольшая частота ИМ/ИИ/ССС отмечена у больных с церебро-васкулярной болезнью и с мультифокальным атеротромботическим поражением. Все это ука зывает на то, что пациенты со стабильными проявлениями ишемической болезни сердца, мозга и перемежающейся хромотой атероскле-ротического генеза представляют собой группу высокого риска. Специальный анализ [35] ишемических событий у больных, включенных в регистр REACH, в зависимости от исходного числа пораженных бассейнов показал, что суммарная частота инфаркта, инсульта и сердечно - сосудистой смерти напрямую зависит от рас -пространенности атеросклеротического пора жения. Наблюдение за 687 больными ХИБС, перенесших плановое ЧКВ, в течение 2,5 лет, проводимое в рамках проспективного регистра

REGATA [36], показало наличие у них довольно высокой частоты тромботических осложнений: 7,3 события на 100 человеко-лет. Полученные факты указывают на необходимость усиления антитромботической терапии АСК у пациентов с высоким риском тромботических осложнений.

Возможность продления ДАТТ изучалась во многих исследованиях, однако, как показал метаанализ [37], объединивший 33 435 боль -ных, у которых терапию АСК на протяжении длительного времени усиливали вторым анти агрегантом, польза от продления в отношении тромботических событий полностью нивелиро валась усилением риска кровотечений. Поэтому такой показатель, как смерть от всех причин, продленная ДАТТ не улучшала.

Принципиально новый подход ко вторич -ной профилактике осложнений атеротромбоза

таблица. Опции двойной антитромботической терапии у больных стабильной ишемической болезнью сердца с высоким* и средним** риском ишемических событий и без высокого риска кровотечений*** table 1. Dual antiplatelet therapy options in patients with stable coronary heart disease with high* and intermediate** risk of ischemic events and without high risk of bleeding***

Препарат Суточная доза Показание Ограничения

Клопидогрел 75 мг После ИМ, тем, кто хорошо переносил ДАТТ в течение 1-го года -

Прасугрел 10 мг или 5мг при массе тела < 60 кг или возрасте > 75 лет После ЧКВ у больных ИМ, тем, кто хорошо переносил ДАТТ в 1-й год Возраст > 75 лет

Ривароксабан 2,5 мг 2 р/день После ИМ, случившегося более года назад или при многососудистом поражении коронарных артерий КлКр 15-29 мл/мин

Тикагрелор 60 мг 2 р/день После ИМ, тем, кто хорошо переносил ДАТТ в течение 1-го года -

Примечание. * - многососудистое поражение коронарных артерий + один и > признак: требующий лечения СД, повторный ИМ, ЗПА, рСКФ 15-59 мл/мин/1,73 м2; ** - один и > признак: многососудистое поражение коронарных артерий, требующий лечения СД, повторный ИМ, ЗПА, ХСН или ХБП, рСКФ 15-59 мл/мин/1,73 м2; *** - внутричерепное кровоизлияние или ИИ в анамнезе, другая внутричерепная патология; недавнее кровотечение в ЖКТ или анемия из-за потери крови из ЖКТ; другая патология ЖКТ, повышающая иск кровотечения; печеночная недостаточность; геморрагический диатез, коагулопатии; старческий возраст; хрупкость; требующая диализа ХБП или рСКФ < 15 мл/мин/1,73 м2.

ИМ - инфаркт миокарда, ДАТТ - двойная антитромбоцитарная терапия, ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство, КлКр - клиренс креатинина, СД - сахарный диабет, ЗПА - заболевания периферических артерий, рСКФ - расчетная скорость клубочковой фильтрации, ХСН - хроническая сердечная недостаточность, ХБП - хроническая болезнь почек, ИИ - ишемический инсульт, ЖКТ - желудочно-кишечный тракт.

у стабильных больных был изучен в исследо -вании COMPASS (Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Strategies), в кото -ром у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза впервые были продемонстри -рованы преимущества комбинации АСК и сосудистой дозы ривароксабана (2,5 мг 2 р/день) по сравнению с монотерапией АСК в отношении снижения риска больших сердечно-сосудистых событий [38]. Кровотечений в группе комбинированной терапии было больше, но количество наиболее грозных (фатальных и внутричерепных) было одинаковым в группе монотерапии АСК и комбинации АСК + ривароксабан. Следует подчеркнуть, что разница в частоте кровоте -чений отмечалась только в первый год терапии, впоследствии этот показатель не различался в группах монотерапии кишечнорастворимой формой АСК и комбинированной терапии. Такой показатель, как польза в целом, объе -динивший все определяющие прогноз исхо ды (ИМ, инсульт, ССС, фатальные и клинически значимые кровотечения в жизненно важном органе), оказался ниже в группе комбинирован -ной антитромботической терапии.

В настоящее время европейские эксперты [33] рекомендуют четыре варианта усиления терапии АСК, которые представлены в табл.

НАЗНАЧЕНИЕ АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ ПАЦИЕНТАМ С АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИМ ПОРАЖЕНИЕМ СОННЫХ АРТЕРИЙ И АРТЕРИЙ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ Назначение АСК или клопидогрела считается необходимым при наличии симптомных стено -зов в сонных артериях. Европейские рекоменда -ции 2017 г. по лечению пациентов c атероскле -ротическим поражением периферических арте рий [39] указывают на необходимость постоянного назначения одного из двух антиагрегантов после операции на сонных артериях (класс I, уровень А). После стентирования сонных

артерий в течение первого месяца считается необходимым назначить комбинацию АСК и клопидогрела с последутощим постоянным приемом одного из двух антитромбоцитарных препаратов (класс I, уровень А). При наличии бессимптомных стенозов рекомендация в приеме одного из двух антиагрегантов носит мень -ший класс и уровень доказательности (класс IIa, уровень C).

Принцип назначения антитромбоцитар ной терапии у больных АПАНК, не получаю -щих антикоагулянтов, несколько отличается от пациентов с поражением сонных артерий. Больным без симптомов назначение антиагрегантов не рекомендуется [39]. У всех пациентов с симптомами перемежающейся хромоты реко -мендуется терапия АСК или клопидогрелом (класс I, уровень А). У пациентов, подвергнутых реваскуляризации с помощью ЧКВ, тактика, аналогичная пациентам с поражением сонных артерий: в течение первого месяца - комбинация АСК и клопидогрела с последующим постоянным приемом одного из двух антитром -боцитарных препаратов (класс I, уровень А). После оперативного вмешательства на артериях нижних конечностей возможны две опции: 1) назначение АСК или клопидогрела в течение первого месяца с последующим постоянным приемом одного из двух антитромбоцитарных препаратов (класс IIb, уровень B); 2) назначение антагонистов витамина К или ПОАК (класс IIb, уровень B).

Следует отметить, что упомянутые реко -мендации были опубликованы в 2017 г. [39] до обнародования результатов исследования COMPASS, в которое были включены 7 450 паци -ентов с атеросклеротическим поражением сонных артерий и артерий нижних конечностей. Отдельный субанализ этих пациентов с атеросклеротическим поражением сонных артерий и артерий нижних конечностей [40] показал, что комбинация кишечнораствори -мой формы АСК и ривароксабана в дозе 2,5 мг

2 р/день оказалась лучше монотерапии АСК в отношении снижения суммарной частоты ССС/ИМ/ИИ. Кроме этого, у пациентов, получав -ших комбинированную антитромботическую терапию, отмечалось достоверное снижение частоты осложнений в нижних конечностях, объединивших следующие состояния: тяжелую ишемию, потребовавшую ЧКС или артериове-нозного шунтирования; ампутацию конечности; экстренный тромболизис; высокую ампутацию конечности в связи с сосудистой патологией.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Полученные результаты указывают на воз -можность улучшения не только исходов, но и симптомов у пациентов с критической ише -мией нижней конечности с помощью комбини -рованной терапии кишечнорастворимой фор мой АСК и ривароксабаном в дозе 2,5 мг 2 р/день, что отражено в международных рекомендациях

сосудистых хирургов по лечению критической ишемии нижних конечностей [41].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Завершая данный аналитический обзор, посвященный современной позиции АСК в лечении пациентов с сосудистой патологией, следует подчеркнуть, что, несмотря на некоторую сдачу своих позиций в первичной профилактике сер -дечно сосудистых заболеваний, АСК продол жает оставаться классическим антиагрегантом, преимущества и недостатки которого хорошо изучены и известны врачам, а кроме того, является важнейшим партнером для новых анти -тромботических препаратов.

Поступила / Received 03.05.2021 Поступила после рецензирования / Revised 17.05.2021 Принята в печать / Accepted 18.05.2021

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Patrono C., Bachmann F., Baigent C., Bode C.,

De Caterina R., Charbonnier B. et al. Expert Consensus Document on the Use of Antiplatelet Agents. The Task Force on the Use of Antiplatelet Agents in Patients with Atherosclerotic Cardiovascular Disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2004;25(2):166-181. https://doi.org/10.1016/ j.ehj.2003.10.013.

2. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative Meta-Analysis of Randomised Trials of Antiplatelet Therapy for Prevention of Death, Myocardial Infarction, and Stroke in High Risk Patients. BMJ. 2002;324(7329):71-86. https://doi.org/10.1136/ bmj.324.7329.71.

3. Hirsh J., Guyatt G., Albers G.W., Harrington R., Schünemann H.J. Antithrombotic and Thrombolytic Therapy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines

(8th Edition). Chest. 2008;133(6 Suppl):110S-112S. https://doi.org/10.1378/chest.08-0652.

4. Gaziano J.M., Brotons C., Coppolecchia R., Cricelli C., Darius H., Gorelick P.B. et al. Use of Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events in Patients at Moderate Risk of Cardiovascular Disease (ARRIVE):

A Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial.

Lancet. 2018;392(10152):1036-1046. https://doi. org/10.1016/S0140-6736(18)31924-X.

5. McNeil J.J., Wolfe R., Woods R.L., Tonkin A.M., Donnan G.A., Nelson M.R. et al. Effect of Aspirin on Cardiovascular Events and Bleeding in the Healthy Elderly. N Engl J Med. 2018;379(16):1509-1518. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1805819.

6. Arnett D.K., Blumenthal R.S., Albert M.A., Buroker A.B., Goldberger Z.D., Hahn E.J. et al. 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2019;74(10):e177-e232. https://doi. org/10.1016/j.jacc.2019.03.010.

7. Bowman L., Mafham M., Wallendszus K., Stevens W., Buck G., Barton J. et al. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2018;379(16):1529-1539. https://doi. org/10.1056/NEJMoa1804988.

8. Cosentino F., Grant P.J., Aboyans V., Bailey C.J., Ceriello A., Delgado V. et al. 2019 ESC Guidelines on Diabetes, Pre-Diabetes, and Cardiovascular Diseases Developed in Collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2020;41(2):255-323. https://doi. org/10.1093/eurheartj/ehz486.

9. YusufS., Joseph P., Dans A., Gao P., Teo K., Xavier D. et al. Polypill with or without Aspirin in Persons

without Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2021;384(3):216-228. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa2028220.

10. Lewis H.D. Jr, Davis J.W., Archibald D.G., Steinke W.E., Smitherman T.C., Doherty J.E. 3rd et al. Protective Effects of Aspirin against Acute Myocardial Infarction and Death In men with Unstable Angina. Results

of a Veterans Administration Cooperative Study. N Engl J Med. 1983;309(7):396-403. https://doi. org/10.1056/NEJM198308183090703.

11. Cairns J.A., Gent M., Singer J., Finnie K.J., Froggatt G.M., Holder D.A. et al. Aspirin, Sulfinpyrazone, or Both in Unstable Angina. Results of a Canadian Multicenter Trial. N Engl J Med. 1985;313(22):1369-1375. https://doi.org/10.1056/ NEJM198511283132201.

12. Theroux P., Ouimet H., McCans J., Latour J.G., Joly P., Levy G. et al. Aspirin, Heparin, or Both to Treat Acute Unstable Angina. N Engl J Med. 1988;319(17):1105-1111. https://doi.org/10.1056/NEJM198810273191701.

13. The RISC Group. Risk of Myocardial Infarction and Death during Treatment with Low Dose Aspirin and Intravenous Heparin in Men with Unstable Coronary Artery Disease. Lancet. 1990;336(8719):827-830. Available at: https://pubmed.ncbi.n1m.nih. gov/1976875.

14. Randomised Trial of Intravenous Streptokinase, Oral Aspirin, Both, or Neither among 17,187 Cases of Suspected Acute Myocardial Infarction: ISIS-2. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet. 1988;2(8607):349-360. Available at: https://pubmed.ncbi.n1m.nih. gov/2899772.

15. CAPRIE Steering Committee. A Randomised, Blinded, Trial of Clopidogrel versus Aspirin in Patients

at Risk of Ischaemic Events (CAPRIE). Lancet. 1996;348(9038):1329-1339. https://doi.org/10.1016/ s0140-6736(96)09457-3.

16. Yusuf S., Zhao F., Mehta S.R., Chrolavicius S., Tognoni G., Fox K.K. Effects of Clopidogrel in Addition to Aspirin in Patients with Acute Coronary Syndromes without ST-Segment Elevation. N Engl J Med. 2001;345(7):494-502. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa010746.

17. Mehta S.R., Yusuf S., Peters R.J., Bertrand M.E., Lewis B.S., Natarajan M.K. et al. Effects of Pretreatment with Clopidogrel and Aspirin Followed by Long-Term Therapy in Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention: the PCI-CURE Study. Lancet. 2001;358(9281):527-533. https://doi. org/10.1016/s0140-6736(01)05701-4.

18. Borja J., García O., Donado E., Izquierdo I. Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction. Lancet. 2006;367(9513):811-812. https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(06)68327-X.

19. Mehta S.R., Tanguay J.F., Eikelboom J.W., Jolly S.S., Joyner C.D., Granger C.B. et al. Double-Dose versus Standard-Dose Clopidogrel and High-Dose versus Low-Dose Aspirin in Individuals Undergoing Percutaneous Coronary Intervention for Acute Coronary Syndromes (CURRENT-OASIS 7): A Randomised Factorial Trial. Lancet. 2010;376(9748):1233-1243. https://doi. org/10.1016/S0140-6736(10)61088-4.

20. Wiviott S.D., Braunwald E., McCabe C. H., Montalescot G., Ruzyllo W., Gottlieb S. et al. Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2007;357(20):2001-2015. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0706482.

21. Wallentin L., Becker R.C., Budaj A., Cannon C.P., Emanuelsson H., Held C. et al. Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2009;361(11):1045-1057. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0904327.

22. O'Donoghue M.L., Murphy S.A., Sabatine M.S. The Safety and Efficacy of Aspirin Discontinuation on a Background of a P2YE Inhibitor in Patients after Percutaneous Coronary Intervention:

A Systematic Review and Meta-Analysis. Circulation. 2020;142(6):538-545. https://doi.org/10.1161/ CIRCULATI0NAHA.120.046251.

23. Collet J.P., Thiele H., Barbato E., Barthélémy 0., Bauersachs J., Bhatt D.L. et al. 2020 ESC Guidelines for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation. Eur Heart J. 2021;42(14):1289-1367. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa575.

24. Dewilde W.J., Oirbans T., Verheugt F.W., Kelder J.C., De Smet B.J., Herrman J.P. et al. Use of Clopidogrel with or without Aspirin in Patients Taking Oral Anticoagulant Therapy and Undergoing Percutaneous Coronary Intervention: An Open-Label, Randomised, Controlled Trial. Lancet. 2013;381(9872):1107-1115. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(12)62177-1.

25. Gibson C.M., Mehran R., Bode C., Halperin J., Verheugt F.W., Wildgoose P. et al. Prevention of Bleeding in Patients with Atrial Fibrillation Undergoing PCI. N Engl J Med. 2016;375(25):2423-2434. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1611594.

26. Cannon C.P., Bhatt D.L., Oldgren J., Lip G.Y. H., Ellis S.G., Kimura T. et al. Dual Antithrombotic Therapy with Dabigatran after PCI in Atrial

2021;11(1):89-105 | CПЕЦMА.ПMЗMРОВАННbm MEfll^MHCKMM WYPHA. | ATEP0TP0ME03 101

Fibrillation. N Engl J Med. 2017;377(16):1513-1524. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1708454.

27. Lopes R.D., Heizer G., Aronson R., Vora A.N., Massaro T., Mehran R. et al. Antithrombotic Therapy after Acute Coronary Syndrome or PCI in Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2019;380(16):1509-1524. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1817083.

28. Vranckx P., Valgimigli M., Eckardt L., Tijssen J., Lewalter T., Gargiulo G. et al. Edoxaban-Based versus Vitamin K Antagonist-Based Antithrombotic Regimen after Successful Coronary Stenting in Patients with Atrial Fibrillation (ENTRUST-AF PCI): A Randomised, Open-Label, Phase 3b Trial. Lancet. 2019;394(10206):1335-1343. https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(19)31872-0.

29. Панченко Е.П. Антитромботическая терапия у пациентов с фибрилляцией предсердий и чрескожным коронарным вмешательством: что изменилось в рекомендациях в 2020 году? Атеротромбоз. 2020;(2):56-64. https://doi. org/10.21518/2307-1109-2020-2-56-64.

30. Lopes R.D., Leonardi S., Wojdyla D.M., Vora A.N., Thomas L., Storey R.F. et al. Stent Thrombosis

in Patients with Atrial Fibrillation Undergoing Coronary Stenting in the AUGUSTUS Trial. Circulation. 2020;141(9):781-783. https://doi.org/10.1161/ CIRCULATIONAHA.119.044584.

31. Alexander J.H., Wojdyla D., Vora A.N., Thomas L., Granger C.B., Goodman S.G. et al. Risk/Benefit Tradeoff of Antithrombotic Therapy in Patients with Atrial Fibrillation Early and Late after an Acute Coronary Syndrome or Percutaneous Coronary Intervention: Insights From AUGUSTUS. Circulation. 2020;141(20):1618-1627. https://doi.org/10.1161/ CIRCULATIONAHA.120.046534.

32. Hindricks G., Potpara T., Dagres N., Arbelo E., Bax J.J., Blomström-Lundqvist C. et al. 2020 ESC Guidelines for the Diagnosis and Management of Atrial Fibrillation Developed in Collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the Diagnosis and Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the Special Contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. Eur Heart J. 2021;42(5):373-498. https://doi. org/10.1093/eurheartj/ehaa612.

33. Knuuti J., Wijns W., Saraste A., Capodanno D., Barbato E., Funck-Brentano C. et al. 2019 ESC Guidelines for the Diagnosis and Management of Chronic Coronary Syndromes. Eur Heart J.

2020;41(3):407-477. https://doi.org/10.1093/eur-heartj/ehz425.

34. Панченко Е.П. Результаты трехлетнего наблюдения за амбулаторными больными с клиническими проявлениями атеротромбоза (анализ российской популяции регистра REACH) Кардиология. 2009;(10):9-15. Режим доступа: https://elibrary.ru/ item.asp?id=16545990.

35. Steg P.G., Bhatt D.L., Wilson P.W., D'Agostino R. Sr, Ohman E.M., Röther J. et al. One-Year Cardiovascular Event Rates in Outpatients with Atherothrombosis. JAMA. 2007;297(11):1197-1206. https://doi. org/10.1001/jama.297.11.1197.

36. Комаров А.Л., Коробкова В.В., Шахматова О.О., Яровая Е.Б., Самко А.Н., Панченко Е.П. Атеросклеротическое поражение периферических артерий и риск тромботических осложнений у больных, подвергаемых плановым чрескожным коронарным вмешательствам (по результатам проспективного регистра длительной антитромботической терапии - РЕГАТА). Кардиологический вестник. 2020;16(1):72 -80. https://doi.org/10.36396/MS.2020.16.1.010.

37. Udell J.A., Bonaca M.P., Collet J.P., Lincoff A.M., Kereiakes D.J., Costa F. et al. Long-Term Dual Antiplatelet Therapy for Secondary Prevention of Cardiovascular Events in the Subgroup of Patients with Previous Myocardial Infarction: A Collaborative Meta-Analysis of Randomized Trials. Eur Heart J. 2016;37(4):390-399. https://doi.org/10.1093/eur-heartj/ehv443.

38. Eikelboom J.W., Connolly S.J., Bosch J., Dagenais G.R., Hart R.G., Shestakovska O. et al. Rivaroxaban with

or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017;377(14):1319-1330. https://doi. org/10.1056/NEJMoa1709118.

39. Aboyans V., Ricco J.B., Bartelink M.E. L., Björck M., Brodmann M., Cohnert T. et al. 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in Collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS): Document Covering Atherosclerotic Disease of Extracranial Carotid

and Vertebral, Mesenteric, Renal, Upper and Lower Extremity Arteries. Endorsed by: the European Stroke Organization (ESO)The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Society for Vascular Surgery (ESVS). Eur Heart J. 2018;39(9):763-816. https://doi. org/10.1093/eurheartj/ehx095.

40. Anand S.S., Bosch J., Eikelboom J.W., Connolly S.J., Diaz R., Widimsky P. et aL Rivaroxaban with or without Aspirin in Patients with Stable Peripheral or Carotid Artery Disease: An International, Randomised, Double-Blind. Placebo-Controlled Trial. Lancet. 2018;391(10117):219-229. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32409-1.

41. Conte M.S., Bradbury A.W., Kolh P., White J.V., Dick F., Fitridge R. et al. Global Vascular Guidelines on the Management of Chronic Limb-Threatening Ischemia. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2019;58(1S):S1. e33-S109.e33. https://doi.org/10.1016/j. ejvs.2019.05.006.

REFERENCES

1. Patrono C., Bachmann F., Baigent C., Bode C.,

De Caterina R., Charbonnier B. et al. Expert Consensus Document on the Use of Antiplatelet Agents. The Task Force on the Use of Antiplatelet Agents in Patients with Atherosclerotic Cardiovascular Disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2004;25(2):166-181. https://doi.org/10.1016/ j.ehj.2003.10.013.

2. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative Meta-Analysis of Randomised Trials of Antiplatelet Therapy for Prevention of Death, Myocardial Infarction, and Stroke in High Risk Patients. BMJ. 2002;324(7329):71-86. https://doi.org/10.1136/ bmj.324.7329.71.

3. Hirsh J., Guyatt G., Albers G.W., Harrington R., Schünemann H.J. Antithrombotic and Thrombolytic Therapy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines

(8th Edition). Chest. 2008;133(6 Suppl):110S-112S. https://doi.org/10.1378/chest.08-0652.

4. Gaziano J.M., Brotons C., Coppolecchia R., Cricelli C., Darius H., Gorelick P.B. et al. Use of Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events in Patients at Moderate Risk of Cardiovascular Disease (ARRIVE):

A Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Lancet. 2018;392(10152):1036-1046. https://doi. org/10.1016/S0140-6736(18)31924-X.

5. McNeil J.J., Wolfe R., Woods R.L., Tonkin A.M., Donnan G.A., Nelson M.R. et al. Effect of Aspirin on Cardiovascular Events and Bleeding in the Healthy Elderly. N Engl J Med. 2018;379(16):1509-1518. https://doi.org/10.1056/NEJM oa1805819.

6. Arnett D.K., Blumenthal R.S., Albert M.A., Buroker A.B., Goldberger Z.D., Hahn E.J. et al. 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2019;74(10):e177-e232. https://doi. org/10.1016/j.jacc.2019.03.010.

7. Bowman L., Mafham M., WaLLendszus K., Stevens W., Buck G., Barton J. et al. Effects of Aspirin for Primary Prevention in Persons with Diabetes Mellitus.

N Engl J Med. 2018;379(16):1529-1539. https://doi. org/10.1056/NEJMoa1804988.

8. Cosentino F., Grant P.J., Aboyans V., Bailey C.J., CerieLLo A., DeLgado V. et al. 2019 ESC Guidelines on Diabetes, Pre-Diabetes, and Cardiovascular Diseases Developed in Collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2020;41(2):255-323. https://doi. org/10.1093/eurheartj/ehz486.

9. Yusuf S., Joseph P., Dans A., Gao P., Teo K., Xavier D. et al. PoLypiLL with or without Aspirin in Persons without Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2021;384(3):216-228. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa2028220.

10. Lewis H.D. Jr, Davis J.W., Archibald D.G., Steinke W.E., Smitherman T.C., Doherty J.E. 3rd et aL. Protective Effects of Aspirin against Acute Myocardial Infarction and Death In men with Unstable Angina. Results

of a Veterans Administration Cooperative Study. N Engl J Med. 1983;309(7):396-403. https://doi. org/10.1056/NEJM198308183090703.

11. Cairns J.A., Gent M., Singer J., Finnie K.J., Froggatt G.M., Holder D.A. et aL. Aspirin, Sulfinpyrazone, or Both in UnstabLe Angina. ResuLts of a Canadian MuLticenter TriaL. N Engl J Med. 1985;313(22):13 69-1375. https://doi.org/10.1056/ NEJM198511283132201.

12. Theroux P., Ouimet H., McCans J., Latour J.G., JoLy P., Levy G. et aL. Aspirin, Heparin, or Both to Treat Acute UnstabLe Angina. N Engl J Med. 1988;319(17):1105-1111. https://doi.org/10.1056/NEJM198810273191701.

13. The RISC Group. Risk of MyocardiaL Infarction and Death during Treatment with Low Dose Aspirin and Intravenous Heparin in Men with UnstabLe Coronary Artery Disease. Lancet. 1990;336(8719):827-830. AvaiLabLe at: https://pubmed.ncbi.nLm.nih. gov/1976875.

14. Randomised TriaL of Intravenous Streptokinase, OraL Aspirin, Both, or Neither among 17,187 Cases of Suspected Acute MyocardiaL Infarction: ISIS-2. ISIS-

2021;11(1):89-105 | CПЕЦMА.MЗMРОВАННbM MEfll^MHCKMM ÄYPHA. | ATEP0TP0ME03 103

2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group Lancet. 1988;2(8607):349-360. Available at: https://pubmed.ncbi.n1m.nih. gov/2899772.

15. CAPRIE Steering Committee. A Randomised, Blinded. Trial of Clopidogrel versus Aspirin in Patients