CC BY
34
https://russjcardiol.elpub.ru doi:10.15829/1560-4071-2019-12-137-147
ISSN 1560-4071 (print) ISSN 2618-7620 (online)
Антитромботическая терапия у пациентов с ишемической болезнью сердца и фибрилляцией предсердий после чрескожного коронарного вмешательства: современная стратегия
Карпов Ю. А.
Снижение сердечно-сосудистого риска с уменьшением заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний рассматривается как одна из главных задач современной кардиологической практики и должна способствовать увеличению продолжительности жизни в нашей стране. Оральные антикоагулянты являются основой профилактики кардиоэмболического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий, которая нередко возникает у пациентов с ишемической болезнью сердца. По статистике примерно четверти пациентам с фибрилляцией предсердий приходится в какой-то момент жизни проводить чрескожное коронарное вмешательство в связи со стабильной стенокардией или острым коронарным синдромом, что сопровождается определенными сложностями сточки зрения проведения многокомпонентной антитромботической терапии. В этой статье будут рассмотрены основные клинические данные и рекомендации по вопросам оптимального применения комбинированной антитромботической терапии у пациентов после чрескожного коронарного вмешательства.
Ключевые слова: фибрилляция предсердий, ишемическая болезнь сердца, чрескожное коронарное вмешательство, двойная и тройная антитромботическая терапия, варфарин, дабигатран, ривароксабан, апиксабан, идаруци-зумаб.
Конфликт интересов: не заявлен.
ФГБУ НМИЦ кардиологии Минздрава России, Москва, Россия.
Карпов Ю. А. — д.м.н., 0000-0003-1480-0458.
профессор, руководитель отдела ангиологии, ORCID:
Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): yuri_karpov@inbox.ru
АСК — ацетилсалициловая кислота, ВТД — время нахождения в терапевтическом диапазоне, ДАТ — двойная антиагрегантная терапия, ДАТТ — двойная антитромботическая терапия, ДИ — доверительный интервал, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ИМ — инфаркт миокарда, МНО — международное нормализованное отношение, ОАК — оральные антикоагулянты, ОКС — острый коронарный синдром, ОР — отношение рисков, ПОАК — прямые перо-ральные антикоагулянты, ТАТТ — тройная антитромботическая терапия, ФП — фибрилляция предсердий, ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство.
Рукопись получена 22.11.2019 Рецензия получена 02.12.2019 Принята к публикации 0912.2019
Для цитирования: Карпов Ю. А. Антитромботическая терапия у пациентов с ишемической болезнью сердца и фибрилляцией предсердий после чрескожного коронарного вмешательства: современная стратегия. Российский кардиологический журнал. 2019;24(12):137-147 doi:10.15829/1560-4071-2019-12-137-147
Modern strategy of antithrombotic therapy in patients with coronary artery disease and atrial fibrillation after percutaneous coronary intervention
Karpov Yu. A.
Reducing of cardiovascular risk, morbidity and mortality is considered as one of the main aims of modern cardiology, which should help increase life expectancy. Oral anticoagulants are the basis for the cardioembolic stroke prevention in patients with atrial fibrillation, which is common in patients with coronary artery disease. According to statistics, about a quarter of patients with atrial fibrillation have to perform percutaneous coronary intervention at some point in their life. This is due to stable angina or acute coronary syndrome, which is accompanied by difficulties with antithrombotic therapy. This article discusses the main clinical data and recommendations on the optimal use of combination antithrombotic therapy in patients after percutaneous coronary intervention.
Key words: atrial fibrillation, coronary artery disease, percutaneous coronary intervention, dual and triple antithrombotic therapy, warfarin, dabigatran, rivaroxaban, apixaban, idarucizumab.
Conflicts of Interest: nothing to declare.
National Medical Research Center ofr Cardiology, Moscow, Russia.
Karpov Yu. A. ORCID: 0000-0003-1480-0458.
Received: 2211.2019 Revision Received: 0212.2019 Accepted: 0912.2019
For citation: Karpov Yu. A. Modern strategy of antithrombotic therapy in patients with coronary artery disease and atrial fibrillation after percutaneous coronary intervention. Russian Journal of Cardiology. 2019;24(12):137-147 (In Russ.) doi:10.15829/1560-4071-2019-12-137-147
Снижение сердечно-сосудистого риска с уменьшением заболеваемости и смертности от сердечнососудистых заболеваний рассматривается как одна из главных задач современной кардиологической
практики, способствующих увеличению продолжительности жизни в нашей стране. Наряду с модификацией образа жизни, современная сердечнососудистая фармакотерапия, включающая антиги-
пертензивные, антиагрегантные, антикоагулянтные, липидснижающие и сахароснижающие препараты, приводит к профилактике осложнений и уменьшению смертности. В первую очередь это относится к пациентам с различными формами ишемической болезни сердца (ИБС), на долю которой в структуре смертности в нашей стране приходится почти каждый четвертый случай. С другой стороны, сейчас оральные антикоагулянты (ОАК) являются основой профилактики кардиоэмболического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий (ФП), которая нередко возникает у пациентов с ИБС.
По статистике, примерно четверти пациентам с ФП приходится в какой-то момент своей жизни проходить чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), что сопровождается определенными сложностями с точки зрения проведения многокомпонентной антитромботической терапии. Следует отметить, что ФП не только предшествует развитию, но и довольно часто сопровождает острый коронарный синдром (ОКС) и в общей сложности встречается, по различным данным, у 6-20% пациентов с [1]. В другом исследовании было показано, что приблизительно 10% среди десятков миллионов пациентов с ФП в мире подвергаются ЧКВ для лечения ИБС [2]. В соответствии с рекомендациями при ФП необходим постоянный прием антикоагулянтов, а после коронарного стентирования — длительная двойная антиагрегантная терапия (ДАТ) — ацетилсалициловая кислота (АСК) и один из антагонистов Р2Y12 рецепторов тромбоцитов (клопидогрел, тикагрелор, прасугрел). Результатом является необходимость проведения тройной антитромботиче-ской терапии (ТАТТ) (ДАТ+ОАК), которая приводит к росту числа кровотечений. Потому в лечении
пациентов с ФП, которым предстоит ЧКВ, могут возникнуть сложности в поиске баланса между предотвращением развития риска ишемических событий, включая тромбоз стента, и снижением риска кровотечений [3, 4].
Клинические исследования ДАТТ против ТАТТ при ИБС и ФП
Исследование WOEST. В это исследование было включено 573 пациента с ФП с коронарным стентиро-ванием (плановое или при ОКС) с рандомизацией для открытого приема "тройной терапии" (ДАТ+варфарин) или "двойной терапии" (клопидогрел+варфарин) в течение 12 мес. [5]. В результате исследования было выявлено значительно больше геморрагических осложнений на фоне ТАТТ — 44,4% vs 19,4% (р<0,0001). ТАТТ сопровождалась и большей частотой ишемиче-ских осложнений — смерть, инфаркт миокарда (ИМ), срочная повторная реваскуляризация, тромбоз стента): 17,7% vs 11,3% (р=0,025), — а также с увеличением частоты смертельных исходов (6,4% vs 2,6%; р=0,027). Таким образом, продленная, до 12 мес., ТАТТ значительно ухудшала течение ИБС у пациентов с ФП после ЧКВ и нуждалась в пересмотре.
Исследование ISAR-TRIPLE. В этом исследовании у 614 пациентов ИБС с проведенным ЧКВ и показаниями к приему ОАК после рандомизации изучалась эффективность и безопасность разных схем анти-тромботической терапии: ТАТТ в течение 6 мес., а затем до 9 мес. двойная антитромботическая терапия (ДАТТ) в составе АСК+ОАК; ТАТТ в течение 6 нед. с переходом на прием АСК+ОАК [6]. Частота событий первичной конечной точки (смерть, новый ИМ, инсульт, тромбоз стента и большое кровотечение) в группах короткой и продленной ТАТТ досто-
Многоцентровое, рандомизированное, открытое исследование
Ривароксабан 15 мг/10 мг 1 раз/сут. + клопидогрел
Пароксизмальная, персистирующая или постоянная форма ФП, перенесенное ЧКВ со стентированием
N=2124
Группа 1
Группа 2
Первичная
конечная точка:
Частота
клинически
значимых
кровотечений
^ Группа 3
Окончание лечения
Рис. 1. PIONEER AF-PCI дизайн исследования.
верно не различалась: 9,8% vs 8,8% (р=0,63). Таким образом, и в этом исследовании не было показано преимуществ более длительной ТАТТ у пациентов ФП после ЧКВ.
Учитывая ранее проведённые исследования по преимуществам ДАТТ над ТАТТ с включением варфарина и отсутствие данных по эффективности и безопасности прямых пероральных антикоагулянтов (ПОАК) в этой клинической ситуации, необходимо было изучить вопрос о возможности сочетания ПОАК с антитромбоцитарными препаратами у пациентов с ФП после ЧКВ.
Исследование PIONEER AF-PCI. В этом первом исследовании, открывающем изучение эффективности и безопасности ПОАК, применение рива-роксабана 15 мг (10 мг у пациентов с клиренсом креатинина 30-50 мл/мин) в течение 1 года в сочетании с антагонистом P2Y12 рецепторов тромбоцитов сравнивалось с ТАТТ с очень низкой дозой ривароксабана 2,5 мг 2 раза/сут. или варфарином у 2124 пациентов с ФП, которым проводилось ЧКВ [7] (рис. 1). Наиболее часто применяемым антагонистом P2Y12 рецепторов тромбоцитов был клопи-догрел, продолжительность ДАТТ была 1, 6 и 12 мес. Среднее время нахождения в терапевтическом диапазоне (ВТД) международного нормализованного отношения (МНО) (в пределах 2-3) в группе варфарина в исследовании PIONEER AF-PCI составило 65%. В этом исследовании было показано снижение риска клинически значимых кровотечений в обеих ветвях применения ривароксабана в сравнении со стандартной ТАТТ с варфарином (рис. 2). Статистически значимых различий между группами исследования в отношении риска развития сердечно-сосудистой смертности, ИМ или инсульта выявлено не было (рис. 2.1.). Однако исследование не имело достаточной мощности для проверки статистических гипотез, касающихся показателей эффективности лечения в отношении
влияния на данный показатель. Для указанных в исследовании доз ривароксабана 15 мг и 2,5 мг нет полноценных доказательств эффективности в применении для профилактики инсульта у пациентов с ФП.
В исследовании RE-DUAL PCI безопасность двух дозировок дабигатрана (110 и 150 мг) в комбинации с клопидогрелом или тикагрелором (двойная комбинация без АСК) сравнивали со стандартной комбинированной антитромботической терапией (АСК назначалась 1 или 3 мес., в зависимости от типа стента) с варфарином и также клопидогрелом или тикагрелором у 2725 пациентов с ФП и ЧКВ [8] (рис. 3). Предваряя это исследование у пациентов с ФП и ЧКВ, для изучения вопроса о безопасности и эффективности дабигатрана в сочетании с АСК или ингибитором P2Y был проведен ретроспективный
50 40 30 20 10 0
ОР: 0,59; 95% ДИ: 0,47-0,76; P<0,001
ОР: 0,63; 95% ДИ: 0,50-0,80; P<0,001
Р15 1 раз/сут. + + ингибитор P2Y12 n=696
Р2,5 2 разa/сyт.+ ДАТ n=706
АВК + ДАТ
n=697
| Большие кровотечения по критериям TIMI Щ Малые кровотечения по критериям TIMI | Кровотечения, требующие медицинской помощи
Рис. 2. PIONEER AF-PCI: частота первичной конечной точки в обеих группах ривароксабана была обусловлена частотой кровотечений, требующих медицинской помощи.
Сокращения: Р15 — терапия с ривароксабаном в дозе 15 мг, Р2,5 — терапия с ривароксабаном в дозе 2,5 мг, АВК — антагонист витамина К.
Ривароксабан 15/10 мг 1 раз/сух.
Р15/10 % n=694
В % n=695
Ривароксабан 2,5 мг 1 раз/сух.
Р2,5 % В % n=704 n=695
0,0
1,5
0,0
0,5 1,0
ОР (95% ДИ)
1,5
0,5 1,0
ОР (95% ДИ)
Рис. 2.1. PIONEER AF-PCI: частота конечной точки по эффективности.
Сокращения: Р15/10 — терапия с ривароксабаном в дозе 15/10 мг 1 раз/сут., Р2,5 — терапия с ривароксабаном в дозе 2,5 мг 1 раз/сут., В — варфарин.
1 месяц АСК (голометаллические стенты) 3 месяца АСК (стенты с лекарственным покрытием)
Рис. 3. RE-DUAL: дизайн исследования.
40
35
30
25
20
15
10
5
90 180 270 360 450 540 Время до первого события (дни)
630 720
180 270 360 450 540 Время до первого события (дни)
630 720
Рис. 4. RE-DUAL PCI: частота первичной конечной точки безопасности при применении ДАТТ с дабигатраном в сравнении с комбинированной терапией с вар-фарином.
Примечание: ДАТТ с дабигатраном = дабигатран + 1 ингибитор P2Y12 рецепторов, комбинированная терапия с варфарином = варфарин + 1 ингибитор P2Y12 рецепторов (минимум 6 мес.) + АСК до 1-3 мес.
0
0
0
анализ исследования RE-LY по оценке данных параметров для дабигатрана по сравнению с варфарином у пациентов, дополнительно принимавших АСК или клопидогрел (38,4% от всех включенных в исследование). Результаты анализа показали, что в этой подгруппе пациентов дабигатран в дозе 150 мг 2 раза/сут. был сравним с варфарином по эффективности и без-
опасности, а дабигатран в дозе 110 мг 2 раза/сут. был сравним с варфарином по эффективности, но превосходил его по безопасности [9].
Среднее ВТД МНО в группе варфарина в исследовании RE-DUAL PCI составило 64%. Первичная конечная точка (время до первого большого или клинически значимого небольшого кровотечения в соот-
Прадакса) ПроксбойнД
дабигатрана этексилат
идаруцизумаб
(__*
ВАШ ВЫБОР — ЕЕ БУДУЩЕЕ!
ПРАДАКСА® — ниже риск больших кровотечений1-2*
ПРАДАКСА® — единственный НОАК в России, имеющий свой специфический антагонист3"5"
* У пациентов с фибрилляцией предсердий по сравнению с варфарином при выборе дозы в соответствии с инструкцией. ** Разработанный специально для конкретного НОАК и действующий только в отношении него
. . .... . а Пржсбфщ*. Международное непатентоватое наиненоваше: идаруцизумаб. Лекаретвемая фарт: раствор для внутривенного введения. Состав на 1 флакон действующее вещество: идаруцизумаб 2,50000 г; Фармакотерапевтнческая груша:
аншдоты. Код ATX: V03AB37. Показами ■ применению. Препарат ПРАКСБАЙНД - это специфический антагонист дабигатрана, показанный пациентам, получающим лечение препаратом ПРАДАКСА, в тех ситуациях, когда требуется быстрое устранение антикоагулянтных эффектов дабигатрана, а именно, при: экстренном хирургическом вмешательства/неотложной процедуре; жизнеугрожающем или неконтролируемом кровотечении. Противопоказан!. возраст до 18 лет (клинические данные отсутствуют): гкперчувствительность к действующему веществу или вспомогательным компонентам препарата. С осторожностью, наследственная непереносимость фруктозы (содержит сорбитолт); тромбоэмболия; беременность и период грудного вскармливания; почечная недостаточность, npmeieme при беременности п ■ период грудного кчрм «>. данные о применении препарата ПРАКСБАЙНД у беременных женщин отсутствуют. Исследования по изучению токсического действия препарата на репродукцию и развитие, которые разрешили бы его свободное клиническое применение у беременных жен щин, отсутствуют. Применение при беременности возможно только в случав, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Нет дан ных о выведен и и и даруциэумаба с грудны м молоком. Способ цмианвния и дом. Рекомендуемая доза препарата составляет 5 г (2 флакона по 2,5 г/50 мл). Препарат (2 флакона по 2,5 г/50 мл) вводится внутривен но в виде двух последовательных инфуэий длител ьностыо не болев 5 -10 мин каждая или в виде болюса. У ограниченного числа пациентов в течение 24 часов после приема идаруцизумаба наблюдалось восстановление концентрации несвязанного дабигатрана и сопутствующая пролонгация тостов на свертывание, возможно применение второй дозы в 5 г препарата ПРАКСБАЙНД в следующих ситуациях: возобновление клинически значимого кровотечения вместе с увеличением времени свертывания, или пациент нуждается во второй неотложной операции/срочной процедуре при увеличенном времени свертывания. Соответствующие параметры коагуляции -активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ), разведенное тромбиновое время (рТВ) и экариновое время свертывания (ЭВС). Лекарственные препараты для парентерального введения перед назначением следует проверять на наличие механических включений и изменение цвета. Прмарат ПРАКСБАЙНД на сладуат сманивать с другим лекарственквн цгапараташ. Введение препарата может быть осуществлено через ранее установленный венозный шетар. катетер необходимо промыть стерильным раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) до и после инфузии препарата. Одновременное введете других препаратов чераа тотжо ванольй доетуп не разрешается. До начала использования запечатанный флакон может в точение 46 часов находиться при комнаткой температуре (25*С), если хранится во вторичной упаковке, защищающей от сввта, и не более 6 часов, если подвергается воздействию свата, При комнатной температуре вне флакона идаруцизумаб теряет свои физические и химические свойства в течение 1 часа. ПРАКСБАЙНД - препарат для однократного использования и не содержит консервантов. Возобновление анштромботпческой терапии. Применение препарата ПРАДАКСА может быть возобновлено через 24 ч после введения препарата ПРАКСБАЙНД при стабильном клиническом состоянии и достижении адекватного гемостаза. Другие антитромботическив препараты (например, низкомолекулярные гепарины) могут назначаться в любов время при стабильном клиническом состоянии и достижении адекватного гемостаза. Отсутствие антитромботической терапии подвергает пациентов риску тромбообразования вследствие имеющихся у них заболеваний или патологических состояний. Почечная недостаточность. У пациентов с нарушенной функцией почек коррекции дозы не требуется. Почечная недостаточность не влияет на ингибирующий эффект идаруцизумаба. Побочное действие. Безопасность препарата ПРАКСБАЙНД была изучена у 224 здоровых добровольцев, а также у 123 пациентов в продолжающемся исследовании III фазы, у которых во время приема препарата ПРАДАКСА развилось неконтролируемое кровотечение или потребовалось экстренное хирургическое вмешательство
--------------------------а. Побочные реакции не выявлены. Особые указания. ГЬпврчувствитальностъ. Риск назначения препарата ПРАКСБАЙНД пациентам с известной гкперчувствител ьностыо (например, анафилактоидные реакции) к идаруцизумабу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в его
-------------------------------------------«------*.---------------------------- г,-------------------------------« —------------------------------------------------- ----------препарата должно быть незамедлительно прекращено и следует назначить соответствующую терапию.
------------------------------------------------------------------------тшкеиии, гипофосфатемии,
.............быть тщательно
функции почак
...... , ...... . . . ... . . . ................. . i после истечения срока
а. Отпускают по рецепту. Полная m формация представлена a инструкции по неяарнскону щииененм.
Boehrineer ООО -Берингер Ингельхайм». 125171 Москва, ленинградское шоссе,16А, стр. 3. телефон (495) 5445044. Факс (495) 5445620. www.boehrinBer-ingelheim.nl. Сообщить информацию о нежелательных явлениях можно по
■■■ следующему адресу: ООО «Берингер И нгельхай м». Почтовый адрес: 125171, Москва, Ленинградское шоссе, 16А,стр. 3. Тел,: +7 495 544 50 44. Электронная почта: PVJocaLRussJa® boehr1nger-lngelhelm.com
Ц lililí/ Tntjplhpim Литература: 1. Up et al. Thromb Haemost 2014; 111:933-942.. гТйнструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Прадакса*РУ: 75мг/110 мг - ЛСР-007065/09; 150 мг - Л П-0о0в72.8. Pollack С et al; N Engl J
iiigtriiibiiii M0[) 2017 AUD 3;377(5):431 -441.4. Eikalboom et al; British Journal of Anaesthesia; 2018; 10.101&¡.bja.2017.11.082,5. Ravaletal; Circulation. 2017;135:e604-e633
состав, должен быть тщательно взвешен в сравнении с возм! Наследственная непереносимость фруктозы. Рекомендованная
иен в сравнении с возможной пользой от такого срочного лечения, мри развитии анафила хтозы. Рекомендованная доза препарата содержит 4 г сорбитола в качестве вспомогательно! 1М уровня мочевой кислоты, острой почечной недостаточностью с выключением экскреторной и от такого срочного лечения, тромбоэмболия, пациенты, получающие лечение дабигатраном.
доза препарата содержит 4 г сорбитола в качестве вспомогательного вещества. У пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы парентеральное
ПРАКСБАЙНД пг событий. Поаю
Хранить при температуре 2-8°С в картонной пачке для
ощии эффект идаруцизумаоа. иощии клиренс в зависимости от степени Хранить в недоступном для детей месте. Срои годности 3 года, Не приме!
Дабигатран Д150 % В % Дабигатран Д110 % В %
150 мг 2 раза/сут. n=763 n=764 110 мг 2 раза/сут. n=981 n=981
■-1-1-1 i-1-1-1
0,0 0,5 1,0 1,5 0,0 0,5 1,0 1,5
ОР (95% ДИ) ОР (95% ДИ)
Рис. 4.1. RE-DUAL PCI: отдельные показатели конечных точек безопасности при применении ДАТТ с дабигатраном в сравнении с комбинированной терапией с варфарином.
Примечание: * — первичная конечная точка — комбинация первого большого кровотечения или клинически значимого небольшого кровотечения, в соответствии с определением ISTH, в анализе времени до развития события.
Сокращения: Д150 — терапия с дабигатраном в дозе 150 мг 2 раза/сут., Д110 — терапия с дабигатраном в дозе 110 мг 2 раза/сут., В — варфарин.
ветствии с критериями ISTH) на ДАТТ дабигатраном в дозе 150 мг и 110 мг 2 раза/сут. статистически значимо снижалась в сравнении со стандартной анти-тромботической терапией с варфарином (рис. 4). При более детальном рассмотрении показателей безопасности преимущества ДАТТ с дабигатраном в дозе 150 мг и 110 мг 2 раза/сут. перед варфарином также сохраняются (рис. 4.1). Объединенная группа дабигатрана в исследовании RE-DUAL PCI продемонстрировала не меньшую эффективность в сравнении с комбинированной антитромботической терапией с варфарином в отношении вторичной конечной точки по эффективности, включавшей общую смертность, системные тромбоэмболии и незапланированные реваскуляризации. Как и другие исследования у этой когорты пациентов, исследование RE-DUAL PCI не обладало достаточной мощностью для демонстрации различий по отдельным тромбоэмболическим событиям.
Детально проведенный анализ риска развития таких событий, как ИМ и тромбоз стента не выявил статистически достоверных отличий между пациентами, получавшими разные дозы дабигатрана и варфарина: в группе дабигатрана 110 мг ИМ развился у 44 (4,5%) пациентов по сравнению с 29 (3,0%) пациентами, полу-
чавшими варфарин (отношение рисков (ОР): 1,51; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,94-2,41, P=0,09); тромбоз стента у 15 (1,5%) пациентов по сравнению с 8 (0,8%) пациентами, получавшими комбинированную терапию с применением варфарина (ОР: 1,86; 95% ДИ 0,79-4,40; P=0,16). Отсутствие статистический достоверности указывает на то, что наблюдаемые различия могут быть вызваны случайностью.
В рамках исследования был также проведен субанализ течения заболевания у пациентов со сниженной (клиренс креатинина <80 мл/мин) функцией почек [10]. У большинства пациентов (~85%) была нормальная или незначительно сниженная (клиренс креати-нина — 50-80 мл/мин) почечная функция. Профиль безопасности у пациентов с различной почечной функцией соответствовал основным результатам RE-DUAL PCI для основной конечной точки безопасности (рис. 4.2, 4.3). При этом нужно отметить, что в группе пациентов, получавших дабигатран в дозе 150 мг 2 раза/сут., была показана более низкая частота событий у пациентов с более высоким исходным клиренсом креатинина, чем с более низким исходным клиренсом креатинина по сравнению с комбинированной терапией варфарином. В целом, ДАТТ любой дозой дабигатрана значительно снижала риск кровотечения по сравнению
P для взаимодействия =0,34
P для взаимодействия =0,15
Исходный КК
лучше Д150-ДТ лучше В-КТ
N. Д150-ДТ В-КТ пациентов % %
<30 мл/мин —•-1 5 50,0 33,3 1- -•-1 17 36,4 16,7
30-<50 мл/мин н 140 28,2 26,1 i-»-. 276 19,4 31,4
50-<80 мл/мин ♦ 601 19,9 27,0 828 17,3 27,1
>80 мл/мин н#ч 657 17,8 26,1 ^ 670 11,5 26,0
лучше Д110-ДТ лучше В-КТ
N. Д110-ДТ В-КТ пациентов % %
0,01 0,1 1 10 ОР (95% ДИ)
100
0,01 0,1 1 10 ОР (95% ДИ)
100
Рис. 4.2. RE-DUAL PCI: субанализ у пациентов со сниженной функцией почек. Большие кровотечения + КЗНК по классификации ISTH.
Примечание: пациенты с исходным КК <30 мл/мин должны были быть исключены из исследования в соответствии с протоколом. Лечение дабигатраном у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) противопоказано.
Сокращения: КК — клиренс креатинина, Д150-ДТ — двойная терапия с дабигатраном в дозе 150 мг 2 раза/сут., Д110-ДТ — двойная терапия с дабигатраном в дозе 110 мг 2 раза/сут., В-КТ — комбинированная терапия с варфарином, КЗНК — клинически значимые небольшие кровотечения.
Исходный КК
P для взаимодействия =0,04
N. Д150-ДТ В-КТ
пациентов % %
<30 мл/мин 5 50,0 0 17 36,4 0
• i '40 16,9 11,6 276 18,0 14,6
30-<50 мл/мин
50-<80 мл/мин > •н 601 13,6 10,8 ♦н 828 15,3 12,2
>80 мл/мин i—®ч 657 9,3 15,3 ^ 670 13,8 15,2
лучше Д150-ДТ лучше В-КТ Н ■ лучше Д110-ДТ лучше В-КТ
P для взаимодействия =0,49
N. Д110-ДТ В-КТ
пациентов % %
0,01 0,1 1 10 ОР (95% ДИ)
100
0,01 0,1 1 10 ОР (95% ДИ)
100
Рис. 4.3. RE-DUAL PCI: субанализ у пациентов со сниженной функцией почек. Конечная точка по эффективности.
Примечание: пациенты с исходным КК <30 мл/мин должны были быть исключены из исследования в соответствии с протоколом. Лечение дабигатраном у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) противопоказано.
Сокращения: КК — клиренс креатинина, Д150-ДТ — двойная терапия с дабигатраном в дозе 150 мг 2 раза/сут., Д110-ДТ — двойная терапия с дабигатраном в дозе 110 мг 2 раза/сут., В-КТ — комбинированная терапия с варфарином, КЗНК — клинически значимые небольшие кровотечения.
ВКЛЮЧЕНИЕ
•Фибрилляция предсердий (предшествующая, персистирующая, >6 ч) —Решение врача о назначении ОАК • Острый коронарный синдром или ЧКВ
—Запланированное применение ингибитора 2 на протяжении >6 мес.
Рандомизированы
N=4600 пациентов
В открытом режиме
ИСКЛЮЧЕНИЕ
•Противопоказания к ДАТТ •Другие причины для назначения АВК (протез клапана, митральный стеноз средней степени тяжести/тяжелый)
Аспирин для всех в день ОКС или ЧКВ Аспирин по сравнению с плацебо после рандомизации
| Плацебо
Аспирин
Первичный исход: большое кровотечение/клинически значимые небольшие кровотечения по классификации КТН Вторичный(-ые) исход(ы): смерть/госпитализация, смерть/ишемические события
Рис. 5. AUGUSTUS: дизайн исследования. Сокращение: АВК — антагонист витамина К.
20% -
«
i hP
vo о о
с«
н о
15% -
10%
5%
0%
1 0 1 30 1 60 90 1 120 150 180
Дни с начала вмешательства
Количество пациентов, подверженных риску
Апиксабан и аспирин 1145 1036 975 937 903 880 485
Апиксабан и плацебо 1143 1075 1044 1007 975 947 536
АВК и аспирин 1123 962 881 838 800 776 467
АВК и плацебо 1126 1007 947 917 883 851 528
АВК + Аспирин (18,7%)
Апиксабан + Аспирин (13,8%)
АВК + Плацебо (10,9%)
Апиксабан + Плацебо (7,3%)
Апиксабан + Плацебо vs АВК + Аспирин:
Абсолютное снижение риска 11,4% (NNT=9)
Рис. 6. AUGUSTUS: Результаты по частоте больших кровотечений/КЗНК.
Сокращения: АВК — антагонист витамина К, NNT — число больных, которых необходимо лечить.
с комбинированной терапией варфарином, с не меньшей эффективностью, независимо от функции почек.
В исследовании AUGUSTUS было проведено сравнение апиксабана с варфарином в составе ДАТТ или ТАТТ, а также сравнение ДАТТ и ТАТТ, содержащей апиксабан или варфарин у пациентов с ФП, перенесших ОКС и/или ЧКВ [11]. В исследовании, в котором приняли участие 4614 пациентов, было показано, что на апиксабане в сравнении с варфарином в составе
ДАТТ или ТАТТ снизился риск больших или клинически значимых небольших кровотечений (рис. 5 и 6). Также отмечалось снижение риска по конечной точке "смертельный исход и госпитализация" для апиксабана в сравнении с варфарином в составе ДАТТ или ТАТТ и отсутствие статистически значимых различий между апиксабаном и варфарином в составе ДАТТ или ТАТТ в отношении конечной точки "смертельный исход или ишемическое событие" (рис. 6.1).
Конечная точка Апиксабан АВК ОР
(N=2306) (N=2308) (95% ДИ)
Смерть/ишемические события (%) 6,7 7,1 0,93 (0,75-1,16)
Смерть (%) 3,3 3,2 1,03 (0,75-1,42)
Сердечно-сосудистая смерть (%) 2,5 2,3 1,05 (0,72-1,52)
Инсульт (%) 0,6 1,1 0,50 (0,26-0,97)
Инфаркт миокарда (%) 3,1 3,5 0,89 (0,65-1,23)
Определенный или вероятный тромбоз стента (%) 0,6 0,8 0,77 (0,38-1,56)
Неотложная реваскуляризация (%) 1,7 1,9 0,90 (0,59-1,38)
Госпитализация (%) 22,5 26,3 0,83 (0,74-0,93)
Рис. 6.1. AUGUSTUS: Результаты по частоте ишемических исходов. Сокращение: АВК — антагонист витамина К.
При анализе результатов исследования следует учитывать следующие факторы. Во-первых, около 25% всех пациентов, включенных в исследование AUGUSTUS, — это пациенты, которые получали фармакологическое лечение ОКС без выполнения ЧКВ, тогда как всем пациентам RE-DUAL PCI и PIONEER AF-PCI было выполнено ЧКВ. Среднее ВТД МНО в группе варфа-рина в исследовании AUGUSTUS составляло 55,95% или самым низким показателем ВТД из всех исследований ПОАК в популяции пациентов с ФП, перенесших стентирование коронарных артерий.
В исследовании ENTRUST-AF PCI проводилось сравнение антитромботической терапии с применением эдоксабана* в дозе 60 мг 1 раз/сут. в комбинации с ингибитором P2Y12 в сравнении с антитромботической терапии с применением варфарина у 1506 пациентов с ФП после стентирования коронарных артерий [12]. Снижение дозировки до 30 мг в день проводилось при наличии 1 и более факторов (клиренс креатинина 15-50 мл/мин, вес <60 кг или совместное использование ингибиторов гликопроте-ина Р). Первичная композитная конечная точка включала большие и клинически значимые небольшие кровотечения на протяжении 12 мес.
Было установлено, что ДАТТ с эдоксабаном* после стентирования коронарных артерий не уступает комбинированной терапии с варфарином в отношении влияния на первичный показатель безопасности "большие и небольшие клинически значимые кровотечения". При этом продемонстрировать меньший риск больших и клинически значимых кровотечений на ДАТТ с эдоксабаном* в сравнении с комбинированной терапией с варфарином в исследовании не удалось. Риск ишемических событий был сопоставим в группах ДАТТ эдоксабаном* и комбинированной терапии с варфарином.
* На момент публикации статьи препарат не зарегистрирован в РФ.
Какие антиагреганты использовать в комбинации с ОАК?
Этот вопрос представляется важным с точки зрения максимального снижения риска кровотечений при сохранении антитромботического потенциала и проходимости стента. Согласно клиническим рекомендациям следует избегать использования прасугрела или тикагрелора в составе ТАТТ из-за ограниченности данных об их безопасности. Вместе с тем, опыт проведенных клинических исследований применения клопидо-грела в составе комбинированной антитромбоцитар-ной терапии у пациентов с ОКС указывает на самый низкий риск кровотечений при его использовании и позволяет считать более безопасным из ингибиторов P2Y12-рецепторов в этой клинической ситуации.
Так, из 2725 пациентов, включенных в исследование RE-DUAL PCI [8], 2398 пациентов (88%) получали клопидогрел и только 327 пациентов (12%) получали тикагрелор как часть ДАТТ с дабигатраном и комбинированной терапии с варфарином. Пациенты, которые получали тикагрелор, чаще имели ОКС в качестве показания для ЧКВ (73,4% vs 47,3%), чаще не получали ОАК до включения в исследование (76,1% vs 64,5%) и имели дополнительные факторы для назначения ДАТТ (ОКС в начале исследования, почечная недостаточность, фракция выброса левого желудочка <30%) (79,5% vs 60,8%), по сравнению с пациентами, получавшими клопидогрел. Среди получавших тикагрелор отмечался более высокий риск кровотечений, чем получавших клопидогрел [13]. Тем не менее, эффективность и безопасность ДАТТ дабигатраном по сравнению с ТАТТ варфарином была одинаковой у пациентов с применением как тикагрелора, так и клопидогрела.
В других описанных выше исследованиях также в небольшом проценте включены пациенты, получавшие тикагрелор: в исследование AUGUSTUS [11] включено 280 пациентов из общей популяции в 4496
пациентов (6,2%); в исследовании PIONEER AF [8] PCI включено 92 пациента из общей популяции в 2124 пациентов (4,3%); в исследование AUGUSTUS включено 280 пациентов из общей популяции в 4496 пациентов (6,2%).
Современная стратегия антитромботической терапии у пациентов с ИБС и ФП после ЧКВ
В Европейских рекомендациях по хроническому коронарному синдрому 2019г указывается, если выбран ПОАК в ДАТТ (при отсутствии стандартных критериев снижения дозы), то для назначения может быть рассмотрен любой из доступных препаратов — апиксабан 5 мг 2 раза/сут., дабигатран 150 мг 2 раза/сут. или ривароксабан 20 мг 1 раз/сут. (класс рекомендаций IA), но не варфарин [14]. В то же время ПОАК в первую очередь назначаются пациентам с ФП для профилактики развития инсульта и системных эмбо-лий, поэтому эффективность и безопасность различных ПОАК в данном аспекте также должна учитываться при выборе конкретного препарата [15-17].
Из зарегистрированных по показанию профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с неклапанной ФП для использования в Российской Федерации ПОАК (дабигатран, рива-роксабан, апиксабан), по всем препаратам были проведены рандомизированные клинические исследования по их применению у пациентов, которым предстоит ЧКВ (включая препарат эдоксабан*, который на момент написания статьи не зарегистрирован в Российской Федерации). Проведенные исследования показали, что ДАТТ на основе ПОАК была безопаснее, чем комбинированная терапия, основанная на варфарине, что нашло отражение в Европейских рекомендациях по хроническому коронарному синдрому 2019г, где прописаны в равной степени все ПОАК. При выборе препарата у конкретного пациента следует иметь в виду некоторые обстоятельства.
Комбинированная антитромботическая терапия, даже ДАТТ, ассоциирована с повышением риска больших кровотечений. Кровотечения у пациента, перенесшего ЧКВ со стентированием, увеличивают риск неблагоприятного исхода. С другой стороны, у пациента, в особенности, в ранний период после перенесенного ЧКВ сохраняются повышенные риски коронарных событий, в связи с чем может появиться необходимость выполнения экстренного аорто-коро-нарного шунтирования. В этой ситуации, возможность срочной нейтрализации антикоагулянтного эффекта может быть дополнительным аргументом в пользу выбора дабигатрана, для которого в Российской Федерации зарегистрирован специфический антагонист идаруцизумаб.
* На момент публикации статьи препарат не зарегистрирован в РФ.
Ещё один важный момент, который нужно учитывать, это профилактика тромбоэмболических осложнений. Ведь применение ОАК у пациентов с ФП, в первую очередь, показано для профилактики тромбоэмболических осложнений, особенно ишемиче-ского инсульта. В частности, на фоне лечения антагонистом витамина К варфарином частота инсультов снижается на 64% [18], а ПОАК — прямой ингибитор тромбина дабигатран или ингибиторы Xa фактора свертывания крови апиксабан, ривароксабан и эдоксабан* имеют определённые клинические преимущества по сравнению с варфарином. На основании результатов рандомизированных клинических исследований RE-LY, ARISTOTLE, ROCKET AF и ENGAGE AF-TIMI 48 было показано, что в целом все ПОАК имеют схожую с варфарином эффективность по профилактике тромбоэмболических событий при лучших показателях безопасности [15-17]. Риск геморрагического инсульта при терапии ПОАК ниже, чем на фоне лечения варфарином. ПОАК не требуют титрования дозы и не нуждаются в лабораторном контроле эффективности [19]. Важно подчеркнуть, что по данным этих исследований, дабигатран в дозе 150 мг 2 раза/сут. оказался единственным ПОАК, который был достоверно лучше варфарина в профилактике ишемического инсульта и в снижении сердечно-сосудистой смертности у больных с неклапанной ФП. Все остальные ПОАК имели сравнимые с варфарином показатели по снижению риска ишемического инсульта, при этом отметим, что по комбинированной конечной точке ишемический инсульт+системные эмболии апиксабан был эффективнее варфарина, но не в отношении только ишеми-ческих инсультов.
Недавно был представлен обновленный алгоритм использования ТАТТ после элективного ЧКВ или ОКС. Была подтверждена стратегия максимального уменьшения продолжительности ТАТТ. После элективного ЧКВ и установки стентов с лекарственным покрытием ТАТТ (ПОАК+АСК+клопидогрел) может назначаться на период госпитализации пациента от 1 до 7 дней. После выписки в этих случаях продолжается ДАТТ до 12 мес. после ЧКВ в составе ПОАК с клопидогрелом (предпочтительнее) или с АСК с переходом на монотерапию ПОАК. У пациентов с ОКС и высоким риском кровотечений ТАТТ также может продолжаться до выписки из стационара. Однако при высоком ишемическом риске (стентиро-вание ствола левой коронарной артерии, проксимального сегмента передней межжелудочковой ветви, бифуркационное стентирование; повторный ИМ, тромбоз стента в анамнезе) и низком риске кровотечения продолжительность ТАТТ увеличивается до 3 мес. Следует помнить, что риск кровотечений можно снизить за счет устранения модифицируемых факторов риска.
Заключение
В лечении пациентов с ФП и ИБС, которым предстоит ЧКВ, могут возникнуть сложности в поиске баланса между предотвращением развития ишемиче-ских событий, включая тромбоз стента, и снижением риска кровотечений. Проведенные исследования у этой когорты пациентов показали, что ДАТТ на основе ПОАК была безопаснее в сравнении с ТАТТ, включающей варфарин, при одинаковой эффективности в предупреждении ишемических событий. С учетом результатов исследований RE-LY [15] и REDUAL PCI [8], пациентам с ФП, которым предстоит
Литература/References
1. Saszynski JS, McManus D, Zhou Z, et al. Trends in atrial fibrillation complicating acute myocardial infarction. Am. J. Cardiol. 2009;104(2):169-74. doi:10.1016/j. amjcard.2009.03.011. Epub 2009 Jun 3.
2. Mega J, Carreras ET. Antithrombotic therapy: triple therapy or triple threat? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012; 2012:547-52. doi:10.1182/asheducation-2012.1.547.
3. Levine GN, Bates ER, Bittl JA, et al. 2016 ACC/AHA guideline focused update on duration of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines: an update of the 2011 ACCF/AHA/SCAI guideline for percutaneous coronary intervention, 2011 ACCF/AHA guideline for coronary artery bypass graft Surgery, 2012 ACC/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/ STS guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease, 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction, 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes, and 2014 ACC/AHA guideline on perioperative cardiovascular evaluation and management of patients undergoing noncardiac surgery. Circulation. 2016;134(10):e123-e155. doi:101161/CIR.0000000000000404. Epub 2016 Mar 29.
4. Steg PG, Bhatt DL. Viewpoint: a proposal for a simple algorithm for managing oral anticoagulation and antiplatelet therapy in patients with non-valvular atrial fibrillation and coronary stents. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 2017;6:93-7. doi:101177/2048872615610868. Epub 2016 Sep 20.
5. Dewilde WJ, Oirbans T, Verheugt FW, et al. WOEST study investigators. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomized, controlled trial. Lancet. 2013;381:1107-15. doi:101016/S0140-6736(12)62177-1. Epub 2013 Feb 13.
6. Fiedler KA, Maeng M, Mehilli J, et al. Duration of Triple Therapy in Patients Requiring Oral Anticoagulation After Drug-Eluting Stent Implantation: The ISAR-TRIPLE Trial. J Am Coll Cardiol. 2015;65:1619-29. doi:101016/j.jacc.2015.02.050.
7. Gibson CM, Mehran R, Bode C, et al. An open-label, randomized, controlled, multicenter study exploring two treatment strategies of rivaroxaban and a dose-adjusted oral vitamin K antagonist treatment strategy in subjects with atrial fibrillation who undergo percutaneous coronary intervention (PIONEER AF-PCI). Am Heart J. 2015;169:472-8.e5. doi:101016/j. ahj.2014/12.006. Epub 2014 Dec 20.
8. Cannon CP, Bhatt DL, Oldgren J, et al. Dual antithrombotic therapy with dabigatran after PCI in atrial fibrillation. N Engl J Med. doi:101056/NEJMoa1708454.
проведение ЧКВ, может быть отдано предпочтение двойной терапии дабигатраном 150 мг и одним из антагонистов P2Y12. Пациентам с высоким риском кровотечений возможной альтернативой может быть ДАТТ с дабигатраном 110 мг или ривароксабаном 15 мг. Рекомендуется максимально ограничивать продолжительность ТАТТ, не более 3 мес. у пациентов с высоким ишемическим и низким геморрагическим риском.
Конфликт интересов: автор заявляет об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
9. Dans AL, Connolly SJ, Wallentin L, et al. Concomitant use of antiplatelet therapy with dabigatran or warfarin in the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) trial. Circulation. 2013;127:634-40.
10. Hohnloser SH, Eikelboom JW. Direct Oral Anticoagulants and Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol. 2018 Jul;72(1):27-8. doi:10.1016/j.jacc.2018.04.037
11. Lopes RD, Vora AN, Liaw D, et al. An open-Label, 2 * 2 factorial, randomized controlled trial to evaluate the safety of apixaban vs. vitamin K antagonist and aspirin vs. placebo in patients with atrial fibrillation and acute coronary syndrome and/or percutaneous coronary intervention: Rationale and design of the AUGUSTUS trial. Am Heart J. 2018;200:17-23. doi:101016/j.ahj.2018.03.001.
12. Vranckx P, Valgimigli M, Eckardt L, et al. Edoxaban-based versus vitamin K antagonist-based antithrombotic regimen after successful coronary stenting in patients with atrial fibrillation (ENTRUST-AF PCI): a randomized, open-label, phase 3b trial. Lancet. 2019, Oct 12;394(10206):1335-43. doi:101016/S0140-6736(19)31872-0.
13. Oldren J, Steg PG, Hohnloser SH, et al. Dabigatran dual therapy with ticagrelor or clopidogrel after percutaneous coronary intervention in atrial fibrillation patients with or without acute coronary syndrome: a subgroup analysis from the RE-DUAL PCI trial. Eur Heart J. 2019 May 14;40(19):1553-62. doi:101093/eurheartj/ehz059.
14. Knuuti J, Wijns W, Saraste A, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes: The Task Force for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2019 Aug 31. pii: ehz425. doi:101093/eurheartj/ehz425. [Epub ahead of print].
15. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139-51.
16. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 8;365(10):883-91. doi:10/l056/NEJMoa1009638.
17. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 15;365(11):981-92. doi:101056/ NEJMoa1107039.
18. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann. Intern. Med. 2007;146:857-67.
19. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. The Task Force for the management of atrial fibrillation of the European Society of cardiology (ESC). Europ. Heart J. 2016;37(38):2893-962.
