CC BY
139
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Ведение пациентов с фибрилляцией предсердий после чрескожного коронарного вмешательства: итоги исследования AUGUSTUS
Павлова Т.В.1, Воронцова С.А.1, 2, Дупляков Д.В.1, 2
1 ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, Самара, Россия
2 ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер», Самара, Россия
Большинство пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) должны длительно, практически пожизненно, принимать антикоагулянтную терапию. Однако применение варфарина имеет целый ряд ограничений, что может значимо влиять на эффективность и безопасность лечения. Прямые оральные антикоагулянты (ПОАК) характеризуются значительным снижением числа кровотечений в сравнении с варфарином, что делает их препаратами выбора в целом ряде клинических ситуаций. Превосходящая безопасность этих препаратов была доказана также при сочетанном течении ФП и острого коронарного синдрома (ОКС) и/или чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) в составе комбинированной антитромботической терапии (АТТ). Результаты проведенных многоцентровых рандомизированных клинических испытаний PIONEER AF PCI, RE-DUAL PCI и AUGUSTUS на большом клиническом материале доказали безопасность и эффективность двойной антитромботической терапии (ДАТТ) (антикоагулянт и антиагрегант) в сравнении с традиционной тройной терапией (антикоагулянт и ДАТТ). Исследование AUGUSTUS отличалось от исследований PIONEER AF PC и RE-DUAL PCI уникальным дизайном с 2-факторной оценкой 2 независимых гипотез. Результаты данного исследования позволили установить превосходящую безопасность апиксабана у пациентов с ФП и ОКС и/или ЧКВ, а также доказать снижение числа госпитализаций без достоверных различий в отношении ишемических событий. Среди ПОАК только апиксабан имеет доказательную базу по применению в составе тройной АТТ у пациентов с ФП и ОКС и/или ЧКВ.
Для цитирования: Павлова Т.В., Воронцова С.А., Дупляков Д.В. Ведение пациентов с фибрилляцией предсердий после чрескожного коронарного вмешательства: итоги исследования AUGUSTUS // Кардиология: новости, мнения, обучение 2019. Т. 7, № 3. С. 56-64. doi: 10.24411/2309-1908-2019-13006
Статья поступила в редакцию 22.08.2019. Принята в печать 27.09.2019.
Ключевые слова:
ишемическая
болезнь сердца,
острый коронарный
синдром,
фибрилляция
предсердий,
чрескожное
коронарное
вмешательство,
апиксабан,
дабигатран,
ривароксабан
Management of patients with atrial fibrillation after percutaenous coronarography intervention: results of the trial AUGUSTUS
Pavlova T.V.1, Vorontsova S.A.1 Duplyakov D.V.1'2
1 Samara State Medical University, Samara, Russia
2 Samara Regional Clinical Cardiology Dispensary,
Samara, Russia
Majority of patients with atrial fibrillation require long-term or even lifelong anticoagulant therapy. However, warfarin administration has a number of limitations, which can significantly affect the efficiency and safety of treatment. Direct oral anticoagulants are characterized by significantly reduced risk of bleeding compared to warfarin, which makes them drugs of choice in a number of clinical situations. The superior safety of these drugs was also proved in atrial fibrillation/ acute coronary syndrome co-infected patients and/or percutaenous coronarography intervention as a part of combined antithrombotic therapy. Results of multicentre randomized clinical trials PIONEER AF PCI, RE-DUAL PCI and AUGUSTUS have proved efficiency and safety of dual antiplatelet therapy (anticoagulant and antiaggregant) in comparison with traditional triple therapy (anticoagulant and dual antiplatelet therapy) on large clinical material. The AUGUSTUS study differed from the PIONEER AF PC and RE-DUAL PCI studies in a unique design with two-factor evaluation of two independent hypotheses. The results of this study established superior safety of apixaban in patients with atrial fibrillation and acute coronary syndrome and/or percutaenous coronarography intervention, to prove a decrease in number of hospitalizations without significant differences in ischemic events. Among direct oral anticoagulants only apixaban has evidence base for administration in course of triple antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation and acute coronary syndrome and/or percutaenous coronarography intervention.
For citation: Pavlova T.V., Vorontsova S.A., Duplyakov D.V. Management of patients with atrial fibrillation after percutaenous coronarography intervention: results of the trial AUGUSTUS. Kardiologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Cardiology: News, Opinions, Training]. 2019; 7 (3): 56-64. doi: 10.24411/2309-1908-2019-13006 (in Russian) Received 22.08.2019. Accepted for publication 27.09.2019.
Keywords:
coronary heart
disease, acute
coronary syndrome,
atrial fibrillation,
percutaenous
coronarography
intervention,
apixaban,
dabigatran,
rivaroxaban
Павлова Т.В., Воронцова С.А., Дупляков Д.В. ВЕДЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ ПОСЛЕ ЧРЕСКОЖНОГО КОРОНАРНОГО ВМЕШАТЕЛЬСТВА:
ИТОГИ ИССЛЕДОВАНИЯ AUGUSTUS
Сочетанное течение ишемической болезни сердца (ИБС) и неклапанной фибрилляции предсердий (ФП) нередко встречается в клинической практике: до 10% пациентов, нуждающихся в проведении чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), страдают ФП [1-4], до 15% больных с ФП имеют в анамнезе инфаркт миокарда (ИМ) [5-8]. ФП возникает у 6-21% больных острым коронарным синдромом (ОКС), что ассоциируется со значительным ухудшением прогноза - увеличением риска ишемического инсульта, госпитальной летальности и смертности в отдаленном периоде [9]. Кроме того, наиболее частой причиной смерти у пациентов с ФП являются сердечно-сосудистые заболевания: согласно данным метаанализа, включавшего 71 683 пациента данного профиля, 46% смертей произошли из-за сердечно-сосудистых причин, в то время как смертельные исходы вследствие тромбоэмболиче-ских и геморрагических осложнений зафиксированы у 5,7 и 5,6% больных соответственно [10].
Выбор оптимальной антитромботической стратегии ведения пациентов с неклапанной ФП, перенесших ОКС и/или ЧКВ, остается сложной клинической ситуацией. С одной стороны, такой пациент нуждается в предотвращении возникновения кардиоэмболического инсульта (КЭИ) и системных тромбоэмболических осложнений (ТЭО). Целый ряд исследований показал, что именно ан-тикоагулянтная терапия является наиболее эффективной стратегией профилактики развития данных осложнений у пациентов с ФП: метаанализы рандомизированных клинических исследований (РКИ) установили, что оральный антикоагулянт (ОАК) варфарин снижает риск КЭИ/системных ТЭО на 64% в сравнении с плацебо и на 39% в сравнении с ацетилсалициловой кислотой (АСК) [11, 12]; исследование ACTIVE доказало, что варфарин уменьшает риск КЭИ/системных ТЭО на 42% в сравнении с двойной антитромбоцитарной терапией (ДАТТ), включающей АСК и клопидогрел [13].
Преимущественная эффективность именно антикоагулянтов, а не антитромбоцитарных препаратов, у больных ФП обусловлена различными патогенетическими механизмами, характерными для формирования венозного и артериального тромбоза. По своим характеристикам тромб, образующийся в полостях сердца при ФП, соответствует венозному тромбу, образовавшемуся вследствие гиперактивации плазменного звена системы гемостаза. Следовательно, в этой ситуации эффективными будут средства, блокирующие активированные факторы свертывания крови и последующее образование фибрина, т.е. антикоагулянты.
Современные версии клинических рекомендаций рассматривают возможность назначения ОАК больным ФП, набравшим >1 балла по шкале CHA2DS2-VASc. Постоянная антикоагулянтная терапия должна быть назначена обязательно, если количество баллов превышает 2 у мужчин и 3 у женщин (класс рекомендаций I). Однако назначение ОАК может быть рекомендовано и при более низких значениях - 1 балл для мужчин и 2 балла для женщин (класс рекомендаций IIa) [14]. Учитывая, что
одним из компонентов шкалы CHA2DS2-VASc является является оценка поражения (1 балл), которое включает ИБС, ИМ, заболевание периферических артерий или бляшку в аорте, значение индекса CHA2DS2-VASc у мужчин или женщин с ОКС изначально будет составлять >1 или 2 баллов соответственно. Однако у большинства пациентов с ОКС есть и другие факторы риска КЭИ/ТЭО, поэтому индекс CHA2DS2-VASc, как правило, превышает 1-2. Следовательно, при наличии ФП антикоагулянтная терапия необходима подавляющему большинству пациентов с ОКС и/или ЧКВ.
С другой стороны, больные, перенесшие обострение ИБС и/или ЧКВ, нуждаются и в профилактике рецидива ишемии миокарда и тромбоза, имплантированного в коронарную артерию стента. В настоящее время стандартом данного вида профилактики является ДАТТ, включающая комбинацию антагониста циклооксигеназы АСК и одного из блокаторов тромбоцитарных рецепторов к аденозин-дифосфату P2Y12 (клопидогрел/тикагрелор/празугрел). Впервые целесообразность комбинированной блокады различных механизмов тромбоцитарной активации у пациентов, перенесших стентирование коронарных артерий (КА), была показана еще в 1996 г. [15]. Авторы сравнивали частоту развития тромбозов стентов (ТС), имплантированных в КА, на фоне двух режимов антитромботической терапии (АТТ): сочетание АСК и блокатора тромбоцитарных рецепторов P2Y12 тиклопидина; сочетание АСК и ОАК (варфарин). В качестве комбинированной первичной конечной точки рассматривались: смерть от сердечно-сосудистых причин, повторная реваскуляри-зация, ангиографически доказанный ТС, ИМ в течение 30 сут с момента индексного ЧКВ. Общее число пациентов, включенных в исследование, составило 517 человек, из них 257 получали ДАТТ, 260 - комбинацию АСК и ОАК. Частота развития первичной конечной точки составила 1,6% среди больных, принимавших ДАТТ, и 6,2% - среди принимавших комбинацию АСК и ОАК [относительный риск (ОР) 0,25; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,060,77]. Геморрагические осложнения регистрировались только в группе пациентов, принимавших АСК и ОАК. Авторы делают вывод, что в сравнении с приемом АСК и ОАК комбинированная АТТ у пациентов, перенесших стентирование КА, снижает частоту как сердечно-сосудистых, так и геморрагических осложнений.
В 1998 г. были опубликованы результаты еще одного исследования, сравнивавшего частоту развития тромбозов коронарных стентов на фоне 3 режимов антитромботической терапии: монотерапии АСК; сочетания АСК и варфарина; сочетания АСК и тиклопидина [16]. Комбинированная первичная конечная точка была аналогична исследованию А. Schomig и соавт. (1996) [15], а общее число пациентов, включенных в данный анализ, было больше - 1965 человек. Частота развития первичной конечной точки достигла 3,6% среди пациентов, получавших монотерапию АСК; 2,7% - среди принимавших комбинацию АСК и варфарина; 0,5% - среди принимавших ДАТТ (р=0,001 для сравнения всех 3 групп). Частота геморрагических осложнений составила 1,8; 6,2
и 5,5% соответственно (р=0,001 для сравнения всех 3 групп). Авторы делают вывод, что именно ДАТТ является оптимальным выбором для пациентов, перенесших стен-тирование КА. После публикации результатов данных исследований назначение ДАТТ стало активно использоваться у пациентов, перенесших ЧКВ и стентирование КА, при этом в качестве блокаторов тромбоцитарных рецепторов P2Y12 применялись уже препараты следующих поколений: клопидогрел, тикагрелор, празугрел. Помимо того, эффективность ДАТТ была доказана и у пациентов, перенесших ОКС. В настоящее время именно этот режим АТТ является общепризнанным стандартом ведения пациентов данного профиля [17].
Следовательно, согласно современным стандартам ведения, пациент, страдающий ФП и перенесший ОКС/ЧКВ, должен получать 3-компонентную АТТ и ОАК и 2 антитром-боцитарных препарата. Именно такая тактика и предлагается в Рекомендациях Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology - ESC) по ведению пациентов с ФП [14, 17, 18]. Однако добавление к ОАК ДАТТ сопровождается увеличением риска кровотечений в 2-4 раза [19, 20], при этом частота возникновения тяжелых геморрагических осложнений достигает 2,2% в течение 1-го месяца лечения и 4-12% в течение 1-го года терапии [21]. Таким образом, при ведении пациентов с ФП и ИБС врачам приходится балансировать между угрозой развития как тромботических, так и геморрагических осложнений. В качестве одного из вариантов снижения риска геморрагических осложнений предлагается минимизация продолжительности тройной АТТ. Однако исследование ISAR-TRIPLE [22] показало, что частота кровоточивости у пациентов, принимавших тройную АТТ в течение 6 нед и 6 мес не различалась и составила 9,8 и 8,8% соответственно (ОР 1,14; 95% ДИ 0,68-1,91; p=0,63). Таким образом, необходим поиск альтернативных подходов к решению данной проблемы.
I этапом оптимизации АТТ у пациентов с ФП, перенесших ОКС/ЧКВ, стало исследование WOEST, которое показало, что применение 2-компонентной терапии (ОАК варфарин и клопидогрел) в сравнении с 3-компонентной терапией (ОАК варфарин, клопидогрел и АСК) статистически значимо снижает частоту развития любых кровотечений [23]. При этом частота тромботических осложнений не увеличивалась, а общая смертность в группе 2-компо-нентной терапии в течение года наблюдения была статистически значимо ниже в сравнении с 3-компонентной терапией (2,5 и 6,4% соответственно; р=0,027).
В последнее десятилетие были разработаны антикоагулянты с принципиально новым механизмом действия - прямой точечной блокадой активного центра II или X факторов свертывания крови, которые были названы прямыми оральными антикоагулянтами (ПОАК). К настоящему моменту данные препараты изучены при различных заболеваниях, сопровождающихся развитием гиперкоагуляционного состояния. В частности, ПОАК доказали свою эффективность и безопасность в сравнении с варфарином у пациентов с неклапанной ФП в многоцентровых РКИ RE-LY (дабигатран) [24], ROCKET AF (риварок-
сабан) [25] и ARISTOTLE (апиксабан) [26], включавших десятки тысяч пациентов. По результатам этих РКИ, ПОАК были зарегистрированы к применению в клинической практике по всему миру, а действующие версии Рекомендаций по ведению пациентов с ФП указывают, что ПОАК имеют преимущества перед варфарином и являются препаратами первого выбора, в том числе вследствие их превосходящей безопасности - на фоне приема ПОАК статистически значимо реже возникают кровотечения, в первую очередь внутричерепные и фатальные [14].
Однако необходимо ясно понимать, что, несмотря на благоприятный профиль безопасности ПОАК, увеличение компонентов АТТ неизбежно сопровождается ростом числа геморрагических осложнений. Так, метаанализ семи РКИ II и III фазы, изучавших безопасность ПОАК у 30 866 пациентов, перенесших ОКС, показал, что добавление ПОАК к монотерапии АСК приводит к увеличению ОР клинически значимых кровотечений в 1,79 раза (95% ДИ 1,54-2,09); в случае применения тройной АТТ (ПОАК, АСК и клопидогрел) ОР повышается до 2,34 (95% ДИ 2,062,66). При этом риск возникновения больших сердечнососудистых осложнений (ССО) статистически значимо не изменяется и даже демонстрирует тенденцию к некоторому возрастанию на фоне тройной АТТ (0,70; 95% ДИ 0,59-0,84 и 0,87; 95% ДИ 0,80-0,95 соответственно) [27]. Еще один подобный по дизайну метаанализ, включавший 31 574 пациентов с ОКС, установил, что добавление ПОАК к монотерапии антитромбоцитарным препаратом не приводит к достоверному повышению числа кровотечений или к снижению ССО. Однако если прием ПОАК сочетается с ДАТТ, риск геморрагических осложнений статистически значимо возрастает (ОР 2,24; 95% ДИ 1,75-2,87, р<0,001), а риск ССО снижается незначительно (ОР 0,86; 95% ДИ 0,78-0,93; р<0,001) [28]. Ценность данных работ заключается в том, что они изучили риски тромботических и геморрагических осложнений в ситуации сочетания ПОАК с 1 или 2 антитромбоцитарными препаратами, а также еще раз подтвердили данные о том, что увеличение числа препаратов, блокирующих свертывающую систему гемостаза, не только негативно влияет на безопасность терапии, но и не увеличивает значимо ее эффективность.
Поиск оптимальных подходов к ведению клинически сложных пациентов инициировал следующий этап изучения ПОАК - определение возможности использования каждого из них у пациентов с ФП и ОКС/ЧКВ в целом ряде РКИ: PIONEER AF PCI (ривароксабан), RE-DUAL PCI (дабигатран) и AUGUSTUS (апиксабан).
PIONEER AF PCI (III фаза) - первое из РКИ, сравнивавших общепринятую на тот момент тактику ведения пациентов с ФП, перенесших ЧКВ, - 3-компонентную АТТ, с использованием различных доз ПОАК в сочетании с монотерапией антиагрегантом или ДАТТ. По дизайну исследование было рандомизированным, открытым, в параллельных группах. Целью исследования PIONEER AF PCI было сопоставление безопасности трех терапевтических стратегий АТТ [29]:
■ ривароксабан 15 мг 1 раз в сутки (или 10 мг 1 раз в сутки для пациентов с умеренным нарушением
Павлова Т.В., Воронцова С.А., Дупляков Д.В. ВЕДЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ ПОСЛЕ ЧРЕСКОЖНОГО КОРОНАРНОГО ВМЕШАТЕЛЬСТВА:
ИТОГИ ИССЛЕДОВАНИЯ AUGUSTUS
функции почек) + клопидогрел (или прасугрел или тикагрелор) на 12 мес;
■ ривароксабан по 2,5 мг 2 раза в сутки + двойная антиагрегантная терапия (ДААТ) курсом (1, 6 или 12 мес, по решению исследователя), состоящая из низких доз АСК и клопидогрела (или прасугрела, или тикагрелора), затем ривароксабан по 15 мг 1 раз в сутки (или 10 мг 1 раз в сутки для пациентов с умеренным нарушением функции почек) в сочетании с низкими дозами АСК до окончания периода в 12 мес;
■ тройная терапия, состоящая из антагонисты витамина К (АВК) с коррекцией дозы (целевое международное нормализованное отношение 2,0-3,0) + ДАТТ (аналогично группе 2) курсом (1, 6 или 12 мес, по решению исследователя), затем АВК с коррекцией дозы (целевое международное нормализованное отношение 2,0-3,0) в сочетании с низкими дозами АСК до окончания периода в 12 мес.
Общее число пациентов, участвовавших в РКИ, составило 2124 человека, у 50% из них показанием к проведению ЧКВ был ОКС. Пациентов с инсультом в анамнезе исключали из исследования.
В качестве первичной конечной точки было определено развитие клинически значимого кровотечения, которое рассматривалось как совокупность следующих событий: большие кровотечения по шкале TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction), небольшие кровотечения по шкале TIMI и кровотечения, требующие медицинского вмешательства, в течение 12 мес с момента начала лечения.
Результаты исследования PIONEER AF-PCI показали, что риск клинически значимого кровотечения терапии был на 41% ниже в группе пациентов, применявших 2-компо-нентную АТТ (ривароксабан 15 мг 1 раз в сутки и клопидогрел), в сравнении со стандартной 3-компонентной терапией (ОР 0,59; 95% ДИ 0,47-0,76; р<0,001) на протяжении 12 мес. В группе терапии ривароксабаном (2,5 мг 2 раза в сутки) в сочетании с ДАТТ отмечалось снижение частоты клинически значимых кровотечений на 37% в сравнении с группой тройной терапии (ОР 0,63; 95% ДИ 0,50-0,80; р<0,001). Наблюдалась сходная частота для конечной точки эффективности (смерть от сердечно-сосудистого события, ИМ, инсульта и ТС), однако масштаб исследования не позволил выявить статистическую значимость в отношении эффективности проводимой терапии.
РКИ PIONEER AF-PCI имело несколько ограничений. Так, вторичный анализ показал, что эффективность каждой из двух доз ривароксабана была сопоставима со стандартной терапией, как уже указывалось выше. Число вторичных конечных точек эффективности в этом исследовании было небольшим, что не позволило окончательно установить превосходство одной из стратегий лечения. Было подсчитано, что для получения статистически значимых различий между группами лечения размер выборки должен был достигать 13 598 пациентов в каждой группе, т.е. 40 794 участников в целом.
Во-вторых, терапия с использованием очень низких доз ривароксабана (2,5 мг 2 раза в сутки) в сочетании с ДАТТ в Европе и в некоторых других странах одобрена к использованию для профилактики развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний у больных ОКС с синусовым ритмом, а не с ФП. Именно этим объясняется тот факт, что в группе ривароксабана 2,5 мг 2 раза в сутки + ДААТ была отмечена статистически значимо более низкая эффективность в отношении инсульта в сравнении со стандартной терапией. Еще одним ограничением данного исследования стало то, что рандомизация больных в подгруппы по продолжительности ДАТТ (1, 6 или 12 мес) не была предусмотрена, а распределение проводилось по усмотрению врача. Вследствие этого отмечалось неравномерное распределение больных с определенными характеристиками как в страты по продолжительности ДАТТ, так и в одинаковых стратах больных, распределенных в 3 группы в зависимости от тактики лечения. Именно эти ограничения дизайна данного РКИ не позволяют делать какие-либо определенные выводы об эффективности изучаемых подходов к терапии.
В августе 2017 г. были опубликованы результаты РКИ RE-DUAL PCI (III фаза), в которое были включены 2725 пациентов с ФП, перенесших ЧКВ с имплантацией стента из 414 исследовательских центров, расположенных в 41 стране мира [30]. ЧКВ и стентирование КА в 50% случаев выполнялось по поводу ОКС, в 50% случаев были плановыми. Дизайн исследования - рандомизированное открытое в параллельных группах. Рандомизация пациентов проводилась в 3 группы:
■ дабигатран 110 мг 2 раза в сутки и блокатор рецепторов P2Y12;
■ дабигатран 150 мг 2 раза в сутки и блокатор рецепторов P2Y12;
■ варфарин и ДАТТ.
В качестве блокатора P2Y12-рецепторов мог быть назначен клопидогрел или тикагрелор. Первичной конечной точкой было развитие большого или клинически значимого небольшого кровотечения в соответствии с критериями международного общества тромбоза и гемостаза (Internatiomal Society on Thrombosis Haemostasis - ISTH). Комбинированная конечная точка эффективности терапии включала ИМ, инсульт или системное ТЭО, смерть или незапланированную реваскуляризацию миокарда. Средняя продолжительность наблюдения за больными составила 14 мес (но не менее 12 мес).
Частота регистрации первичной конечной точки составила 15,4% в группе пациентов, получавших комбинированную терапию дабигатраном 110 мг 2 раза в сутки, что было статистически значимо ниже, чем в группе стандартной терапии с применением варфарина, где значение этого показателя достигало 26,9% (ОР 0,52; 95% ДИ 0,42-0,63; р<0,001). В группе дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки по сравнению с терапией варфарином в комбинации с ДАТТ частота развития первичной конечной точки также была ниже (20,2 и 25,7% соответственно; ОР 0,72; 95% ДИ 0,58-0,88; р<0,001). Частота комбинированной конечной точки эффективности составила 13,7% у паци-
ентов на терапии дабигатраном и 13,4% в группе тройной АТТ (ОР 1,04; 95% ДИ 0,84-1,29; р=0,005 для неменьшей эффективности). Однако обращает на себя внимание увеличение частоты ИМ и ТС в группе дабигатрана 110 мг 2 раза в сутки в сравнении с группой варфарина, которое, тем не менее, не достигло границ достоверности.
Таким образом, исследование RE-DUAL PCI позволило сопоставить безопасность и эффективность 2 режимов 2-компонентной АТТ с применением дабигатрана и 3-ком-понентной АТТ с использованием варфарина. Основной вывод исследования заключается в констатации преимуществ по безопасности при назначении комбинированной терапии дабигатраном в сочетании с блокатором рецепторов P2Y12 пациентам с ФП, перенесшим ЧКВ и стентирование КА, в сравнении с стандартной АТТ, при сопоставимой эффективности.
Ограничения РКИ RE-DUAL PCI: во время проведения исследования были внесены изменения в протокол, согласно которым было включено меньшее количество пациентов, чем планировалось изначально, что ограничило возможности по проверке эффективности терапии в зависимости от дозы дабигатрана; выбор границы «непревосходства» был основан на предыдущих исследованиях пациентов с ФП, в то время как в РКИ RE-DUAL PCI использовалась другая конечная точка; дизайн исследования не позволяет выявить вклад пропуска приема АСК и типа ОАК в группах двойной и тройной АТТ. Авторы указывают, что только испытание, проведенное с применением фактори-ального дизайна 2x2, сможет различить эти параметры.
Именно такой уникальный дизайн использовался при проведении РКИ AUGUSTUS (IV фаза) [31], результаты которого были представлены в марте 2019 г. на 68-й научной сессии Американской коллегии кардиологов (American College of Cardiology - АСС) в Новом Орлеане (США) и на конференции Европейского общества аритмологов (European Heart Rhythm Association - EHRA) в Лиссабоне (Португалия). По дизайну исследование было открытым, проспективным, рандомизированным в параллельных группах с 2-факторной оценкой 2 независимых гипотез:
■ сравнение апиксабана в дозе 5 мг 2 раза в сутки и варфарина в сочетании с ДАТТ или с монотерапией ингибитором P2Y12 в достижении исхода безопасности - большого и клинически значимого небольшого кровотечения по определению ISTH (первичная конечная точка безопасности);
■ оценка превосходства монотерапии ингибитором P2Y12 над ДАТТ в достижении исхода безопасности - большого и клинически значимого небольшого кровотечения по определению ISTH.
Дизайн РКИ AUGUSTUS представлен на рисунке. Использование факториального дизайна 2x2 позволило ответить сразу на 2 вопроса:
1. Что лучше - двойная или тройная АТТ?
2. Есть ли преимущество апиксабана перед варфа-рином в составе 2- и 3-компонентной терапии?
Из представленного описания дизайна РКИ AUGUSTUS видно, что оно было разработано как исследование безопасности различных режимов АТТ и не включало
первичную конечную точку оценки эффективности. В качестве вторичной конечной точки эффективности оценивали сочетание количества смертей от всех причин и госпитализаций. Также по результатам исследования была проведена оценка сочетания смерти и ишемических событий (ИМ, инсульт, ТС, экстренная реваскуляризация). Следует подчеркнуть, что в РКИ AUGUSTUS исследовались дозы апиксабана, уже зарегистрированные к применению у пациентов с ФП.
С сентября 2015 г. по апрель 2018 г. в исследование были включены 4614 пациентов из 492 исследовательских центров, расположенных в 33 странах мира, в том числе и в России (762 больных). Медиана возраста больных в целом по группе составляла 70,7 года, доля женщин достигала 29,0%. Все пациенты страдали ФП и перенесли ОКС и/или ЧКВ в течение последних 14 сут, а также принимали ингибитор рецепторов P2Y12 в течение как минимум последних 6 мес. Оценку возможности участия пациентов в исследовании проводили во время госпитализации по поводу ОКС и/или ЧКВ. У 37,3% пациентов, включенных в исследование, показанием к ЧКВ послужил ОКС, у 38,8% больных ЧКВ было плановым, у оставшихся 23,9% пациентов ОКС лечили консервативно. Медиана по шкале CHA2DS2-VASc составила 4,0 балла, по шкале HAS-BLED - 3 балла.
Применение апиксабана в сочетании с ингибиторами P2Y12 в монотерапии или в комбинации с АСК приводило к снижению риска развития первичной конечной точки - больших и клинически значимых небольших кровотечений по ISTH - на 31% по сравнению с варфа-рином в сочетании с ингибиторами P2Y12 в монотерапии или в комбинации с АСК (10,5 и 14,7% соответственно; ОР 0,69; 95% ДИ 0,58-0,81; p<0,001). Кроме того, преимущества апиксабана над варфарином в отношении первичной конечной точки не зависели от возраста и массы тела пациентов, наличия у них сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность). В исследовании было также установлено, что добавление АСК к ингибитору P2Y12 сопровождается увеличением риска развития первичной конечной точки (16,1 и 9,0% соответственно; ОР 1,89, 95% ДИ 1,59-2,24; p<0,001), независимо от вида использованного антикоагулянта - апиксабана или варфарина.
Анализ вторичной конечной точки эффективности (смерть и госпитализация) показал, что применение апиксабана в сочетании с ДАТТ или монотерапией ингибитором рецепторов P2Y12 приводит к снижению наступления данного исхода по сравнению с терапией АВК в таких же режимах антиагрегантной терапии (23,5 и 27,4% соответственно; ОР 0,83; 95% ДИ 0,74-0,93; p=0,002). Изучение частоты наступления таких клинических исходов, как смерть или ишемическое событие (ИМ, инсульт, верифицированный или вероятный ТС или экстренная реваскуляризация) выявило их сопоставимость в группах пациентов, получающих апиксабан и АВК в качестве ан-тикоагулянтной терапии (6,7 и 7,1% соответственно; ОР 0,93; 95% ДИ 0,75-1,16; p - статистически незначимо). В рамках данной составной конечной точки было установ-
Эликвис
апиксабан
AUGUSTUS
Крупнейшее исследование
у пациентов с сочетанием неклапанной фибрилляции предсердий и острым коронарным синдромом и/или чрескожным коронарным вмешательством1-3
4614 пациентов • ^^ страны
СНИЖЕНИЕ РИСКА СНИЖЕНИЕ РИСКА
КРОВОТЕЧЕНИЙ1 СМЕРТИ/ГОСПИТАЛИЗАЦИЙ1
-31% Эликвис -17%
Доказанное превосходство в безопасности и эффективности* I
и
Варфарин Эликвис® Варфарин Эликвис®
БОЛЬШИНСТВУ ТАКИХ ПАЦИЕНТОВ ЭЛИКВИС® ПОКАЗАН В ПОЛНОЙ ДОЗЕ** 5 МГ 2 РАЗА В ДЕНЬ
Краткая инструкция по медицинскому применению препарата ЭЛИКВИС®
Торговое название: Эликвис®. МНН: апиксабан. Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Состав: одна таблетка содержит 2,5 мг и 5 мг апиксабана.
Показания к применению: • Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава. • Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, имеющих один или несколько факторов риска (таких как инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе, возраст 75 лет и старше, артериальная гипертензия, сахарный диабет, сопровождающаяся симптомами хроническая сердечная недостаточность (функциональный класс II и выше по классификации 1ША). Исключение составляют пациенты с тяжелым и умеренно выраженным митральным стенозом или искусственными клапанами сердца. • Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Противопоказания: Повышенная чувствительность к апиксабану или любому другому компоненту препарата. Активное клинически значимое кровотечение. Заболевания печени, сопровождающиеся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений. Заболевания или состояния, характеризующиеся значимым риском большого кровотечения: существующее в настоящее время или недавнее обострение язвенной болезни желудочно-кишечного тракта; наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения; недавнее повреждение головного или спинного мозга; недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном или спинном мозге, а также на органе зрения; недавно перенесенный геморрагический инсульт; установленное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода; артериовенозная мальформация; аневризма сосудов или выраженные внутриспинальные или внутримозговые изменения сосудов. Нарушение функции почек с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин, а также применение у пациентов, находящихся на диализе. Возраст до 18 лет (данные о применении препарата отсутствуют). Беременность (данные о применении препарата отсутствуют). Период грудного вскармливания (данные о применении препарата отсутствуют). Одновременное применение с любыми другими антикоагулянтными препаратами, включая нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) (эноксапарин, далтепарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, дабигатран и др.), за исключением тех ситуаций, когда пациент переводится на терапию или с терапии апиксабаном или если нефракционированный гепарин назначается в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера. Врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция. Побочное действие: Частыми нежелательными оеакциями были коовотечения (носовое, желудочно-кишечное, ректальное, коовотечение из десен, гематурия, кровоизлияния
в ткани глазного яблока), кровоподтек, гематома анемия, закрытая травма, тошнота. Перечень всех побочных эффектов представлен в полной версии инструкции по медицинскому применению. Способ применения и дозы: Препарат Эликвис® принимают внутрь, независимо от приема пищи. Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, ее можно измельчить и развести (в воде, водной декстрозе, яблочном соке или пюре) и незамедлительно принять внутрь. В качестве альтернативы, таблетку можно измельчить и развести в воде или 5% водном растворе декстрозы и незамедлительно ввести полученную суспензию через назогастральный зонд. Лекарственное вещество в измельченных таблетках сохраняет стабильность в воде, водной декстрозе, яблочном соке или пюре до 4 часов. У пациентов с фибрилляцией предсердий: по 5 мг два раза в сутки. У пациентов с фибрилляцией предсердий дозу препарата снижают до 2,5 мг два раза в сутки при наличии сочетания двух или более из следующих характеристик- возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и менее или концентрация креатинина в плазме крови > 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л). У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин) и фибрилляцией предсердий следует применять дозу апиксабана - 2,5 мг два раза в сутки. Не принимавшим ранее антикоагулянты пациентам с фибрилляцией предсердий, которым требуется проведение кардиоверсии, для достижения антикоагуляции возможно назначение по крайней мере 5 доз препарата по 5 мг 2 раза в сутки (2,5 мг в сутки, если пациент подходит под критерии снижения дозы) перед проведением процедуры. Если проведение кардиоверсии требуется до назначения 5 доз препарата Эликвис, возможно применение нагрузочной дозы апиксабана 10 мг по крайней мере за 2 часа до проведения процедуры с последующим приемом 5 мг 2 раза в сутки (2,5 мг в сутки, если пациент подходит под критерии снижения дозы). У пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава: 2,5 мг 2 раза в сутки (первый прием через 12-24 ч после оперативного вмешательства). У пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава, рекомендуемая длительность терапии составляет от 32 до 38 дней, коленного сустава - от 10 до 14 дней. Лечение тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА): По 10 мг два раза в сутки в течение 7 дней, затем 5 мг 2 раза в сутки. Продолжительность лечения определяется индивидуально с учетом соотношения ожидаемой пользы и риска возникновения клинически значимых кровотечений. Профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА): По 2,5 мг два раза в сутки после как минимум б месяцев лечения тромбоза глубоких вен или ТЭЛА. Отпускается по рецепту врача. Срок годности: 3 года. Регистрационное удостоверение: ЛП-002007, ЛП-001475. Подробная информация содержится в Инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата, перед применением необходимо ознакомиться с полным текстом Инструкции. Дата версии: 41 ПЧРП1Ч
* У пациентов с НФП с перенесенным ОКС и/или ЧКВ по сравнению с варфарином*.
** Доза, зарегистрированная у пациентов с фибрилляцией предсердий4.
*** 2,5 мг 2 раза в день при наличии сочетания двух или более из следующих характеристик - возраст 80 лет и старше, масса тела 60 кг и менее или концентрация креатинина в плазме крови > 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л); или при клиренсе креатинина 15-29 мл/мин4
1. Lopes RD et al. N Engl J Med. 2019; 380:1509-1524. 2. Cannon CP et al. N Engl J Med. 2017; 377:1513-1524.
3. Gibson CM et al. N Engl J Med 2016: 375: 2423-2434.4. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения ЭЛИКВИС®.
ООО «Пфайзер Инновации»
Россия, 123112, Москва, Пресненская на б., д. ILO,БЦ «Башня на Набережной» (блок С). Тел.: +7 495 287 5000; факс: +7 495 287 5300. www.pfizeixom
PP-FI i-Ri 1<;-П7ПР; 1Q пр; ?m Q
Критерии включения:
• неклапанная фибрилляция предсердий
(предшествующая персистирующая/постоянная, пароксизмальная);
• решение врача о необходимости назначения антикоагулянта;
• ОКС и/или ЧКВ с планируемым назначением Р2У12 как минимум на 6 мес
Критерии исключения:
• противопоказания к ДАТТ;
• другие показания к назначению АВК (механический клапан, умеренный/выраженный митральный стеноз)
Сравнение терапии антикоагулянтами
(n=4,614)
2*2 факториальный дизайн
1:1:1:1 рандомизация
Сравнение терапии антиагрегантами
(n=4,614)
\
Плацебо
Ингибиторы P2Y12 у всех пациентов 6 мес
Дизайн исследования AUGUSTUS Расшифровка аббревиатур дана в тексте.
АСК 81 мг 1 раз в день
Открытое ^^ ^Открытое'^^
Апиксабан АВК Апиксабан АВК
Ингибиторы P2Y12 у всех пациентов 6 мес
лено снижение риска развития инсульта в группе апикса-бана в сравнении с группой варфарина - 1,2 и 2,4 на 100 пациентов/лет (ОР 0,50; 95% ДИ 0,26-0,97). Оценка частоты наступления вторичных исходов (смерть и госпитализация, смерть и ишемическое событие) в группах ДААТ и монотерапии ингибитором P2Y12 установила отсутствие значимых статистических различий.
Таким образом, РКИ AUGUSTUS ответило на поставленные ранее вопросы: оно доказало, что у пациентов с ФП и показаниями к ДАТТ лечение апиксабаном в комбинации с ингибитором рецепторов P2Y12 ассоциируется с достоверным снижением частоты больших и клинически значимых небольших кровотечений, а также с уменьшением частоты госпитализаций. Кроме того, частота смерти от всех причин и всех случаев госпитализаций была на 17% ниже при применении апиксабана по сравнению с варфарином. Результаты РКИ AUGUSTUS дополняют данные предыдущих исследований с апиксабаном, которые установили высокий профиль его безопасности в сравнении с АВК варфарином у пациентов с неклапанной ФП.
Ограничения исследования: время в терапевтическом диапазоне у пациентов, получавших АВК, было несколько ниже, чем в некоторых предыдущих РКИ по профилактике инсульта с участием пациентов с ФП [13, 24, 26]. Авторы подчеркивают, что этот факт отражает реальные проблемы терапии варфарином, особенно если он применяется в течение достаточно короткого периода времени (6 мес). Ограничением данного РКИ следует считать и то, что изначально исследование AUGUSTUS было разработано не для выявления различий в ишемических исходах.
Особое внимание следует обратить на то, что, несмотря на доказанную превосходящую безопасность 2-компо-нентной терапии над стандартной 3-компонентной терапией, среди пациентов с сочетанием ФП и ОКС и/или ЧКВ существует определенная часть больных, которые в первые недели/месяцы после ОКС и/или ЧКВ нужда-
ются в тройной антикоагулянтной защите от тромбо-тических осложнений вследствие исходного высокого риска их развития. И фактически на настоящий момент только апиксабан, по результатам РКИ AUGUSTUS, имеет доказательную базу по его успешному применению в составе 3-компонентной терапии в данной популяции пациентов. Кроме того, длительность РКИ AUGUSTUS составила 6 мес - это период, в течение которого отмечается наибольший риск возникновения неблагоприятных ССО. Учитывая изложенное выше, можно считать, что в ситуации высокого тромботического риска препаратом выбора является апиксабан.
ФП способствует развитию гиперкоагуляционного состояния, которое зачастую реализуется в тромбоз и приводит к развитию инсультов и системных ТЭО. В настоящее время не вызывает сомнения, что большинству пациентов данного профиля необходим постоянный, практически пожизненный, прием антикоагулянтного препарата. Длительное применение варфарина имеет целый ряд давно известных ограничений, что зачастую приводит к снижению приверженности пациентов к лечению. Более того, при развитии у пациента с ФП таких сопутствующих состояний, как ОКС и/или выполнение ЧКВ, согласно действующим рекомендациям, должна быть назначена 3-компонентная АТТ, сопровождающаяся в случае использования в ее составе варфарина более чем 2-кратным возрастанием риска геморрагических осложнений.
Появление ПОАК во многом изменило представления врачей об антикоагулянтной терапии, и в первую очередь это относится к ее безопасности. Значительное снижение числа кровотечений в сравнении с АВК варфарином ставит ПОАК на приоритетные позиции в тех клинических случаях, которые требуют назначения антикоагулянта. Превосходящая безопасность этих препаратов была доказана и в ситуации сочетанного течения ФП и ОКС и/или ЧКВ в составе комбинированной АТТ. Результаты проведенных многоцентровых РКИ PIONEER AF PCI, RE-
Павлова Т.В., Воронцова С.А., Дупляков Д.В. ВЕДЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ ПОСЛЕ ЧРЕСКОЖНОГО КОРОНАРНОГО ВМЕШАТЕЛЬСТВА:
итоги исследования Аисивтив
DUAL PCI и AUGUSTUS на большом клиническом материале подтвердили вывод исследования WOEST о безопасном и эффективном применении двойной АТТ (антикоагулянт и антиагрегант) в сравнении с традиционной тройной терапией (антикоагулянт и ДАТТ).
Каждое из представленных исследований имеет свои особенности и ограничения. Следует особо отметить, что исследование AUGUSTUS было проведено с использованием уникального дизайна с 2-факторной оценкой 2 независимых гипотез. Результаты данного исследования позволили установить превосходящую безопасность апиксабана
перед варфарином у пациентов с ФП и ОКС и/или ЧКВ, доказать снижение числа госпитализаций без достоверных различий в отношении ишемических событий. Среди ПОАК только апиксабан имеет доказательную базу по применению в составе тройной АТТ у пациентов с ФП и ОКС и/ или ЧКВ.
Конфликт интересов. Статья подготовлена при поддержке компании «Пфайзер». В статье выражена позиция авторов, которая может отличаться от мнения компании «Пфайзер».
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Павлова Татьяна Валентиновна (Pavlova Tatyana V.) - доктор медицинских наук, профессор кафедры кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии Института профессионального развития ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, Самара, Россия E-mail: [email protected]
Воронцова Софья Анатольевна (Vorontsova Sofia A.) - врач-кардиолог кардиологического отделения № 5 ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер», Самара, Россия E-mail: [email protected]
Дупляков Дмитрий Викторович (Duplyakov Dmitriy V.) - доктор медицинских наук, заместитель главного врача по медицинской части ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер», профессор кафедры кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии Института профессионального образования ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России, Самара, Россия E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-6453-2976
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Perez-Gomez F., Alegria E., Berjon J., et al. Comparative effects of antiplatelet, anticoagulant, or combined therapy in patients with valvular and nonvalvular atrial fibrillation: a randomized multicenter study. J Am Coll Cardiol. 2004; 44: 1557-66.
2. Rubboli A., Colletta M., Herzfeld J., et al. Periprocedural and medium-term antithrombotic strategies in patients with an indication for long-term anticoagulation undergoing coronary angiography and intervention. Coron Artery Dis. 2007; 18: 193-9.
3. Wang T.Y., Robinson L.A., Ou F.S., et al. Discharge antithrombotic strategies among patients with acute coronary syndrome previously on warfarin anticoagulation: physician practice in the CRUSADE registry. Am Heart J. 2008; 155: 361-8.
4. Kerneis M., Talib U., Nafee T., et al. Triple antithrombotictherapy for patients with atrial fibrillation undergoing percutaneous coronary intervention. Prog Cardiovasc Dis. 2018; 60 (4-5): 524-30.
5. Ruiz-Nodar J.M., Marin F., Hurtado J.A., et al. Anticoagulant and antiplatelet therapy use in 426 patients with atrial fibrillation undergoing percutaneous coronary intervention and stent implantation implications for bleeding risk and prognosis. J Am Coll Cardiol. 2008; 51: 818-25.
6. Hansen M.L., Sorensen R., Clausen M.T., et al. Risk of bleeding with single, dual, or triple therapy with warfarin, aspirin, and clopidogrel in patients with atrial fibrillation. Arch Intern Med. 2010; 170: 1433-41.
7. Lamberts M., Olesen J.B., Ruwald M.H., et al. Bleeding after initiation of multiple antithrombotic drugs, including triple therapy, in atrial fibrillation patients following myocardial infarction and coronary intervention: a nationwide cohort study. Circulation. 2012; 126: 1185-93.
8. Windecker S., Kolh P., Alfonso F., et al. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: the Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur Heart J. 2014; 35: 2541-619.
9. Shmltt J., Duray G., Gersh B.J., Hohnloser S.H. Atrial fibrillation In acute myocardial infarction: a systematic review of the incidence, clinical features and prognostic implications. Eur Heart J. 2009; 30 (9): 1038-45.
10. Gómez-Outes A., Lagunar-Ruíz J., Terleira-Fernández A.I., et al. Causes of death in anticoagulated patients with atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2016; 68 (23): 2508-21.
11. McNamara R.L., Tamariz L.J., Segal J.B., Bass E.B. Management of atrial fibrillation: review of the evidence for the role of pharmacologic therapy, electrical cardioversion, and echocardiography. Ann Intern Med. 2003; 139: 1018-33.
12. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007; 146: 857-67.
13. Connolly S., Pogue J., Hart R., Pfeffer M., et al. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet. 2006; 367: 1903-12.
14. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur J Cardiothorac Surg. 2016; 50 (5): e1-88.
15. Schömig A., Neumann F.J., Kastrati A., Schühlen H., et al. A randomized comparison of antiplatelet and anticoagulant therapy after the placement of coronary-artery stents. N Engl J Med. 1996; 334 (17): 1084-9.
16. Leon M.B., Baim D.S., Popma J.J., Gordon P.C., et al. A clinical trial comparing three antithrombotic-drug regimens after coronary-artery stenting. Stent Anticoagulation Restenosis Study Investigators. N Engl J Med. 1998; 339: 1665-71.
17. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. Eur J Cardiothorac Surg. 2019; 55 (1): 4-90.
18. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: the Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2018; 39 (3): 213-60.
19. Hansen M.L., Sorensen R., Clausen M.T., et al. Risk of bleeding with single, dual, or triple therapy with warfarin, aspirin, and clopidogrel in patients with atrial fibrillation. Arch Intern Med. 2010; 170 (16): 1433-41.
20. Mega J., Carreras E.T. Antithrombotic therapy: triple therapy or triple threat? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012; 2012: 547-552.
21. Paikin J.S., Wright D.S., Crowther M.A., et al. Triple antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation and coronary artery stents. Circulation. 2010; 121: 2067-70.
22. Fiedler K.A., Maeng M., Mehilli J., et al. Duration of triple therapy in patients requiring oral anticoagulation after drug-eluting stent implantation: the ISAR-TRIPLE Trial. J Am Coll Cardiol. 2015; 65 (16): 1619-29.
23. Dewilde W.J., Oirbans T., Verheugt F.W., et al. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an open-label, randomised, controlled trial. Lancet. 2013; 381 (9872): 1107-15.
24. Connolly S.J., Ezekowitz M.D., Yusuf S., et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009; 361: 1139-51.
25. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J., et al. Rlvaroxaban versus warfarin In nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365 (10): 883-91.
26. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J.V., et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 981-92.
27. Oldgren J., Wallentin L., Alexander J.H., et al. New oral anticoagulants in addition to single or dual antiplatelet therapy after an acute coronary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J. 2013; 34 (22): 1670-80.
28. Khan S.U., Arshad A., Riaz I.B., et al. Meta-analysis of the safety and efficacy of the oral anticoagulant agents (apixaban, rivaroxaban, dabigatran) in patients with acute coronary syndrome. Am J Cardiol. 2018; 121 (3): 301-7.
29. Gibson C.M., Mehran R., Bode C., et al. Prevention of bleeding in patients with atrial fibrillation undergoing PCI. N Engl J Med. 2016; 375 (25): 2423-34.
30. Cannon C.P., Bhatt D.L., Oldgren J., et al. Dual antithrombotic therapy with dabigatran after PCI in atrial fibrillation. N Engl J Med. 2017; 377 (16): 1513-24.
31. Lopes R.D., Heizer G., Aronson R., et al. Antithrombotic therapy after acute coronary syndrome or PCI in atrial fibrillation. N Engl J Med. 2019; 380 (16): 1509-24.
