CC BY
59ОБЗОРЫ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015
А.В.Колесников1,2, А.В. Козырь1, И.Г. Шемякин1, И.А.Дятлов1
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМЕ АКТИВАЦИИ ИММУННОГО ОТВЕТА КОНЪЮГИРОВАННЫМИ ПОЛИСАХАРИДНЫМИ ВАКЦИНАМИ
1ГНЦ прикладной микробиологии и биотехнологии, п. Оболенск, Московская область; 2Институт инженерной иммунологии, Любучаны, Московская область
Вакцинация является наиболее эффективным методом борьбы с распространением целого ряда инфекций как вирусной, так и бактериальной природы. Многие бактериальные патогены (Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis и Haemophilus influenzae) несут на поверхности полисахаридную капсулу, которая является одним из элементов защиты от иммунной системы организма-хозяина. В то же время, вакцинация экзополи-сахаридами бактерий (ЭПС) обеспечивает нейтрализацию инфекции. Эффективность такой вакцинопрофилактики ограничена по возрасту вакцинируемого, по напряженности и длительности иммунитета, по развитию вторичного иммунного ответа. Достаточно давно известно, что конъюгация ЭПС с белковыми антигенами обеспечивает активацию Т-клеточного иммунитета к ЭПС и формирование вторичного иммунного ответа. Однако детальное изучение механизма модуляции иммунитета белковым партнером в составе гликоконъюгата не проводилось. Традиционно считалось, что активация Т-лимфоцитов происходит исключительно за счет презентации пептидов, продуктов процессинга белкового компонента конъюгата. В последнее время информация, накопленная в области презентации природных углеводных, гликолипидных и гликопептидных антигенов Т-клеткам, вызвала интерес к изучению механизмов активации клеточного иммунитета конъюгированными вакцинами. Прогресс в данной области, а также развитие новых химических и биохимических, в том числе комбинаторных технологий синтеза и изучения этих молекул, открывает новые возможности для детального понимания механизма действия конъюгированных вакцин и для создания гликоконъюгатов с повышенной эффективностью протективного действия.
Журн. микробиол., 2015, № 3, С. 97-106
Ключевые слова: вакцины, глюкоконъюгаты, бактериальный липополисахарид, Т-клетки
A.V.Kolesnikov1,2, A.V. Kozyr1, I.G. Schemyakin1, I.A. Dyatlov1
CONTEMPORARY CONCEPTION OF IMMUNE RESPONSE ACTIVATION MECHANISM BY CONJUGATED POLYSACCHARIDE VACCINES
1 State Scientific Centre of Applied Microbiology and Biotechnology, Obolensk, Moscow Region;
2Research Institute of Engineering Immunology, Lyubuchany, Moscow Region, Russia
Vaccination remains the most effective method of control of spread of a whole range of infections of both viral and bacterial nature. Many bacterial pathogens (Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis and Haemophilus influenzae) carry polysaccharide capsule on the surface, that is one of the elements of protection from host organism immune system. At the same time, vaccination with bacteria exopolysaccharides (EPS) ensures infection neutralization. Effectiveness of such vaccine prophylaxis is limited by age of the vaccinated, intensity and duration of the immunity, development of secondary immune response. EPS conjugation with protein antigens was known for a long time to ensure activation of T-cell immunity against EPS and formation of secondary immune response. However, detailed studies of mechanism of immunity modulation by a
7. ЖМЭИ 3 № 13-2015
97
protein partner as part of a glycoconjugate has not been carried out. T-lymphocyte activation was traditionally thought to occur exclusively due to peptide presentation, that are products of processing of protein component of the conjugate. Recently, information, accumulated in the field of natural carbohydrate, glycolipid and glycoprotein antigen presentation to T-cells, has generated interest in studying mechanisms of cell immunity activation by conjugated vaccines. Progress in this field, as well as development of novel chemical and biochemical, including combinative technologies of synthesis and study of these molecules, opens new opportunities for detailed understanding of mechanism of action for conjugated vaccines and creation of glycoconjugates with increased effectiveness of protective action.
Zh. Mikrobiol. (Moscow), 2015, No. 3, P. 97-106
Key words: vaccines, glycoconjugates, bacterial lipopolysaccharide, T-cells
Инкапсулированные бактерии, такие как Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis и Haemophilus influenzae тип b, являются широко распространенными патогенами, вызывающими тяжелые заболевания, такие как сепсис, пневмония и менингит. Особую опасность эти патогены представляют для пациентов с иммуноде-фицитными состояниями, пожилых и детей [37]. Капсулы бактерий понижают эффективность фиксации комплемента и опсонизации бактерий, что блокирует фагоцитоз микроорганизмов [38]. Вместе с тем, экзополисахариды бактерий (ЭПС), формирующие капсулу, как правило, иммуногенны и могут быть использованы как антигены для создания вакцин [34, 58].
Согласно классической концепции, ЭПС относятся к так называемым Т-независимым (Ti) антигенам, иначе говоря, антигенам, в распознавании которых принимают участие только В-лимфоциты [16]. Согласно этой концепции считается, что экзополисахариды бактерий не процессируются антиген-презентирующими клетками [36]. Независимость иммунного ответа к ЭПС от Т-клеток постулирована на основании того, что при иммунизации такие антигены индуцируют главным образом IgM изотипа и в меньшей степени изотипа IgG2 без значительного переключения изотипов и при отсутствии индукции IgG1 и IgG3 [4, 34, 37]. Формирование T-клеточной памяти при иммунизации Ti-антигенами не происходит, вторичный иммунный ответ отсутствует, а В-клеточная память существенно отличается от таковой для белковых антигенов. В результате при иммунизации неконъюированным ЭПС иммунный ответ не развивается у детей до 18 месяцев, а также при иммунодефицит-ных состояниях [22, 20]. Эффективность защиты от инфекции при иммунизации полисахаридными вакцинами у старших возрастных групп также остается под вопросом и требует дополнительных исследований [30]. Уместно отметить, что наличие иммунологической памяти к Ti антигенам, в частности, к ЭПС было обнаружено сравнительно недавно [18].
Способность усиливать иммуногенность полисахаридных антигенов (ПС) за счет Td антигенов впервые была обнаружена Эвери и Гобелем в 1929 году. Было показано, что слабая иммуногенность ЭПС типа 3 S. pneumoniae может быть усилена путем химической конъюгации полисахарида с белковыми носителями [8]. Однако практическое использование обнаруженного феномена стало возможным почти 60 лет спустя, когда в клиническую практику впервые были введены конъюгированные вакцины для профилактики инфекции H. influenzae (Hibvaccines) [55]. В дальнейшем, были разработаны высокоэффективные конъюгированные вакцины для профилактики стрептококковой (S. pneumoniae тип 3) и менингококковой (N. meningitidis) инфекций [50]. Конъюгированные полисахаридные вакцины обеспечили многократное снижение заболеваемости и смертности от указанных инфекций, особенно в детском возрасте [12].
Успех в модификации иммунного ответа к ЭПС различных патогенов, выраженный в значительном повышении эффективности вакцинации, тем не менее, не спо-
собствовал глубокому пониманию механизма активации и модификации иммунного ответа к полисахаридным антигенам при их конъюгации с белками. Согласно традиционным воззрениям на механизм модуляции иммунного ответа гликоконъюгатны-ми вакцинами взаимодействие конъюгата с В-клеточным рецептором вызывает его интернализацию, процессинг и презентацию белковых Т-клеточных эпитопов CD4+ T-лимфоцитам в контексте МНСП.|Было показано, что ковалентная конъюгация ПС критична для развития Т-зависимого иммунного ответа [53]. Таким образом, белок-носитель стимулирует CD4+ Т-лимфоциты, которые, в свою очередь, стимулируют B-лимфоциты, специфичные к гликозидной части антигена путем соответствующего межклеточного взаимодействия [22, 20]. Также было показано, что взаимодействие B7-CD28 и CD40-CD40L между B- и Т-клетками в дополнение к взаимодействию TCR-MHCII необходимо для модификации иммунного ответа к конъюгату по сравнению с неконъюгированным ЭПС, в частности для переключения изотипа IgM-IgG [22] и индукции смешанного Th1/Th2 цитокинового ответа и иммунологической памяти [29, 30, 39].
Разработка гликоконъюгатных вакцин, доступных в настоящее время в клинике, велась, главным образом, на основе эмпирических методов, а не углубленного анализа иммунного ответа и изучения структурно-функциональных основ его индукции к олигосахаридным и к композитным, конъюгированным антигенам. Поскольку в рамках классической модели иммунного ответа к конъюгированным антигенам считается, что активация Т-лимфоцитов происходит исключительно за счет белкового компонента конъюгата, в качестве белковых антигенов, как правило, использовали высокоиммуногенные бактериальные белки. К ним относятся дифтерийный и столбнячный анатоксины, белки внешней мембраны менингококков и некоторые другие [48, 49]. Основанием для использования этих антигенов является их применение в календарных прививках и, как следствие, предсуществующий иммунный ответ, который может дополнительно усиливать ответ на полисахаридеые антигены, конъю-гированные с этими носителями. На основании описанной парадигмы разработка конъюгированных вакцин велась практически до самого последнего времени.
Постепенно накапливались данные о том, что классическая модель, описывающая отличия иммунного ответа к белковым гликоконъюгатам по сравнению с неконъю-гированными полисахаридами, может оказаться недостаточной для описания ряда экспериментальных данных, полученных при изучении иммунного ответа к конъюгированным вакцинам [4]. Например, несмотря на то, что для синтеза менингококо-вой конъюгированной вакцины в качестве носителей для различных вариантов вакцины использовались высокоиммуногенные бактериальные антигены (дифтерийный анатоксин, столбнячный анатоксин, белок внешней мембраны OMP N. meningitidis), иммунный ответ при вакцинации различными вариантами конъюгатов значительно варьировал. В частности, конъюгат с OMP был в достаточной степени иммуногенным после единственной вакцинации, тогда как конъюгаты с другими партнерами требовали двух и более вакцинаций для обеспечения сравнимого иммунного ответа [4, 20, 48]. Протективный эффект конъюгата с дифтерийным анатоксином в ряде популяций был значительно ниже, чем в случае других конъюгатов [24]. Авидность антител, индуцированных конъюгированными вакцинами на основе различных белковых партнеров, также варьирует [3].
Кроме того, оказалось, что эффективность иммунного ответа, индуцированного к каждому из семи различных серотипов капсульного антигена пневмококков, существенно варьировала, несмотря на то, что все серотипы ЭПС конъюгировались с одним и тем же белком (CRM197) и реакция конъюгации с каждым из серотипов ЭПС проводилась по отдельности, исключая конкуренцию между ними за белковый носитель [11, 52]. Анализ эффективности процессинга белкового антигена с использованием Т-клеточной гибридомы к CRM197 показал, что эффективность презентации одного и того же эпитопа CRM197 значительно меняется в зависимости от серотипа
пневмококкового ПС антигена, с которым конъюгирован белковый носитель. Важно также заметить, что наиболее эффективно презентировался неконъюгированный CRM197, тогда как конъюгация с различными серотипами пневмококкового ЭПС снижала эффективность презентации в разной степени. При этом отмечалось, что поскольку место ковалентной связи белкового носителя и полисахарида расположено достаточно произвольно в аминокислотной последовательности белкового носителя и может отличаться в индивидуальных молекулах конъюгата, достаточно сложно объяснить различия в иммунном ответе к разным серотипам патогена тем, что структура полисахарида может каким-то образом влиять на эффективность процессинга и презентации CRM197 [35].
Кроме того, было показано, что первичная иммунизация конъюгированной Hib-вакциной обеспечивала вторичный (бустерный) иммунный ответ даже в том случае, если белковый партнер для конъюгации в случае первой и второй иммунизаций имел совершенно разную природу (CRM197 и столбнячный анатоксин), свидетельствуя о том, что развитие иммунного ответа к гликоконъюгату при повторной иммунизации зависит, по меньшей мере, не только от повторной экспозиции одного и того же сильного белкового антигена [21].
Каким же образом полисахаридный компонент вакцины может модулировать вторичный иммунный ответ? Первые данные, свидетельствующие о индукции Т-хелперных лимфоцитов, специфичных к полисахаридному компоненту конъюги-рованных вакцин, были получены в работе Muthukkumar S., Stein K. [42]. Авторы, указывая на ранее известные факты идентификации CD4+ T-лимфоцитов, специфичных к углеводным антигенам, и другие многочисленные известные примеры активации различных подклассов T-лимфоцитов под действием углеводных компонентов антигенов [6, 7, 23, 42] получили при иммунизации мышей конъюгатом полисахарида пневмококка со столбнячным анатоксином клоны Т-лимфоцитов, отвечавшие на стимуляцию полисахаридным антигеном. Оказалось, что для активации этих CD4+ T-клеток необходим прямой контакт с антигенпрезентирующими клетками, в то время как инкубация препаратов антигенпрезентирующих клеток и T-лимфоцитов, разделенных мембраной, проницаемой только для молекул белка и низкомолекулярных факторов, не активировала T-клетки. Авторам не удалось точно определить механизм контактной активации CD4+ T-лимфоцитов, специфичных к углеводному компоненту конъюгата, были лишь получены данные о том, что активация не инги-бируется антителами, специфичными к MHCII на поверхности АПК.
Уместно отметить, что химическая связь между углеводным и белковым компонентами конъюгированной вакцины может быть, во-первых, весьма устойчивой (зачастую это амидная связь), а во-вторых, структура этой связи такова, что клетка, которая, как правило, обладает значительным набором как гликозидаз, так и протеаз, эволюционно не приспособлена к расщеплению искусственно созданных ковалентных связей белок-полисахарид. Поэтому связывание MHCII с пептидом, несущим фрагмент неотщепленного олигосахарида, может приводить к презентации последнего на поверхности клетки и влиять на активацию клеточного иммунного ответа. Эта гипотеза была высказана в работе [31]. Используя дифференциальное мечение флюоресцентными красителями углеводного и белкового компонентов конъюгированной пневмококковой вакцины, авторы с использованием конфокальной микроскопии показали, что при узнавании профессиональными АПК (дендритными клетками) полисахаридный компонент конъюгата интернализуется и впоследствии ко-локализуется с MHCII на поверхности клеток, тогда как неконъюгированный ЭПС не способен к интернализации. Дополнительное доказательство локализации поли-сахаридного компонента вакцины на поверхности АПК было получено при окрашивании антителами, специфичными к полисахариду пневмококков типов 14 и 19, в то время как неконъюгированные молекулы полисахарида при окрашивании специфическими антителами на поверхности клеток не выявлялись. При инкубации клеток с
блокаторами эндосомбрефелдином А и хлорохином локализации окрашенного полисахарида на мембране АПК не наблюдалось. Полученные данные свидетельствовали о том, что полисахаридный компонент конъюгированных вакцин интернализо-вался АПК, процессировался в эндосомах и ко-локализовался с пептидным компонентом на поверхности АПК [31]. Здесь уместно отметить, что существует отдельный класс полисахаридов, несущих как положительно, так и отрицательно заряженные группы и в силу этого называемых цвиттерионными полисахаридами, которые процессируются АПК и презентируются МНС без необходимости конъюгации с антигенами-партнерами [15].
В 2011 году были получены первые прямые данные о том, что презентация углеводной части конъюгированных антигенов необходима для развития модифицированного иммунного ответа, наблюдаемого при иммунизации гликоконъюгатами в сравнении с неконъюгированными полисахаридами. Авторы показали, что при первичной иммунизации неконъюгированным белковым компонентом вакцины (оваль-бумином или столбнячным анатоксином) и последующей иммунизацией конъюги-рованной вакциной иммунный ответ к ЭПС остается таким же, как и при однократной иммунизации конъюгированной вакциной. Напротив, вне зависимости от типа белкового партнера при конъюгации последовательная иммунизация конъю-гатами приводила к развитию Т-зависимого иммунного ответа, характерного для ревакцинации гликоконъюгатными вакцинами. Это наблюдение противоречит классической модели активации Т-лимфоцитов конъюгированной вакциной.
Было показано, что углеводный компонент конъюгатов презентируется на поверхности клеток и ко-преципитируется моноклональными антителами, специфичными к МНСП. В последующих экспериментах было обнаружено, что при иммунизации мышей конъюгатами ЭПС менингококков со столбнячным анатоксином небольшая часть полученных Т-клеточных антигенспецифических клонов реагировала не на анатоксин, а на углеводную часть антигена. С другой стороны, CD4+ Т-лимфоциты, полученные из мышей, трансгенных по TCR, специфичному к эпитопу овальбумина (ОУАр), эффективно активировались в присутствии АПК, презентирующихОУАр, и неэффективно — в случае взаимодействия с ОУАр, конъюгированным с полисахаридом (уровень активации составил 3 % от значения, полученного для неконъюгиро-ванного пептида). Этот результат указывает на маскирование ОУАр олигосахаридным компонентом, презентирующимся вместе с пептидом на поверхности АПК. Полученные данные показали наличие механизма распознавания Т-лимфоцитами полисахаридных антигенов [5]. В последующих экспериментах были идентифицированы CD4+ Т-лимфоциты, специфичные к углеводному компоненту конъюгата (ТеагЪ). Для обогащения популяции ТеагЪ животных иммунизировали последовательно одним и тем же полисахаридом, но конъюгированным к различным белковым носителям (столбнячному анатоксину и овальбумину). Точно так же определялась и специфичность полученных Т-лимфоцитов — клетки, активируемые обоими типами конъюгатов, при этом Т-клетки, специфичные к пептидным эпитопам элиминировались, а пролиферировали только лимфоциты, узнающие углеводный компонент антигена [7].
Таким образом, были получены доказательства прямой индукции клеточного иммунитета к ПС, входящим в состав конъюгированных вакцин. Необходимым компонентом активации CD4+ Т-лимфоцитов углеводным компонентом, не несущим цвиттерионов, является существование пептид-углеводных молекул, пептидная часть которых связывается с МНСП, а углеводная распознается Т-лимфоцитами. Авторы исследований [4, 6, 7, 23, 25, 32] отмечают, что в данной модели нет ничего принципиально нового: многие вирусные патогены, а также собственные клетки организма, в том числе опухолевые, продуцируют гликопротеины, которые распознаются как чужеродные антигены, при этом роль углеводного компонента в распознавании про-цессированных гликопротеинов, в частности, опухолевых и вирусных антигенов
Т-лимфоцитами, является решающей. Иначе говоря, Т-клеточный ответ к химически сконструированным гликоконъюгатам может напоминать активацию иммунной системы под действием фрагментов природных гликопротеинов, презентированным APC в контексте MHCII. Общие и различающиеся элементы Т-клеточного иммунного ответа к природным и искусственным гликоконъюгатам еще предстоит определить. Следует, отметить, что, несмотря на описанную идентификацию CD4+ Т-лимфоцитов, активируемых углеводными антигенами, методология анализа их специфичности не разработана и данные о характере взаимодействиястакими антигенами комплексов TCR-MHCII отсутствуют. Несмотря на фактическое отсутствие структурной модели распознавания синтетических гликопептидных антигенов, авторам удалось сконструировать конъюгат ЭПС S. pneumoniae с пептидом, представляющим собой Т-клеточный эпитоп овальбумина, который индуцировал иммунный ответ к патогену почти на два порядка более эффективно по сравнению с классическим конъюгатомсполноразмерным белком практике [5].
Рассмотренные выше исследования открывают новые направления в разработке и оптимизации вакцин к бактериальным ЭПС. В частности, помимо очевидной в свете новой информации необходимости углубленного анализа взаимодействия Т-лимфоцитов с углеводными антигенами возникают интересные вопросы относительно дизайна гликоконъюгатов. Необходимо отметить, что хотя механизм презентации природных гликопептидных антигенов активно изучается, особенно с целью разработки противоопухолевых вакцин [32] и средств терапии аутоиммунного ревматоидного артрита [51], детальная структурно-функциональная картина взаимодействия АПК, презентирующих гликопептиды CD4+ T-лимфоцитам, в настоящее время еще не создана. Новая информация, полученная в этой области, может привести к созданию еще более эффективных гликоконъюгатных вакцин, в частности, за счет использования комбинаторных методов и рационального дизайна.
Помимо внедрения указанных технологий, широко используемых в медицинской химии, интересным направлением повышения эффективности гликоконъюгатных вакцин может стать применение новых молекулярных адъювантов [27]. Некоторые бактериальные белки являются высокоэффективными адъювантами, например, фла-геллин FliC является эффективным активатором как TLR5+CD11+ антигенпрезен-тирующих клеток, так и Т-лимфоцитов [41]. Конъюгат FliC с коровым О-полисахари-дом Salmonella enteritidis имел выраженный протективный эффект в экспериментах по защите лабораторных животных от сальмонеллеза [57]. Холерный токсин, часто используемый в экспериментальных конъюгированных вакцинах в качестве белкового партнера [56], активирует CD8+ T-лимфоциты по нестандартному пути [47], что может быть использовано для усиления адъювантного эффекта и вовлечения дополнительный ветвей иммунного ответа при создании конъюгированных вакцин.
Использованию альтернативной ветви иммунной системы для индукции протек-тивного ответа к полисахаридным антигенам посвящено исследование, в котором ЭПС S. pneumoniae конъюгировали не с белком, а с альфа-галактозилцерамидом (a-GC). Последний представляет собой гликолипид, распознаваемый неполиморфным антигенпрезентирующим белком CD1d, экспрессирующимся на поверхности так называемых инвариантных НК Т-клеток (INKT). Эти клетки фактически являются не истинными НК-клетками, а Т-лимфоцитами, несущими на поверхности антиген НК-клеток [13]. Взаимодействие Т-клеточных рецепторов на поверхности INKT с комплексом CD1d-гликолипид вызывает быструю активацию этих клеток и секрецию цитокинов [33]. В результате конъюгат ЭПС с a-GC индуцирует иммунный ответ, аналогичный ответу на конъюгат ЭПС с белковыми антигенами, иммунологическую память и переключение изотипов [54].
Еще одним хорошо охарактеризованным адъювантом небелковой природы бактериального происхождения является монофосфорил-липид А (MPLA), который представляет собой липидный «детоксифицированный» домен бактериального ли-
пополисахарида, практически лишенный пирогенности [1]. При этом, однако адъю-вантные свойства MPLA сохраняются и могут быть использованы для активации иммунного ответа к углеводным антигенам. В настоящее время гликоконъюгаты MPLA используются для создания противоопухолевых терапевтических вакцин [14], однако не просматривается никаких ограничений для использования MPLA в качестве адъюванта в составе конъюгатов с бактериальными ЭПС и другими полисахаридны-ми антигенами. То же самое справедливо и для конъюгатов между неионными и цвиттерионными полисахаридами, хотя фундаментальные основы иммунного ответа к таким конъюгатам еще предстоит изучить [19].
В заключение следует отметить, что несмотря на значительный прогресс в понимании механизма презентации углеводных антигенов в конъюгированных вакцинах детали этого механизма остаются недостаточно изученными. Необходимы структурно-функциональные исследования взаимодействия комплексов природных и синтетических гликопептидов с MHCII и TCR [6]. Не исключено, что свое слово скажет комбинаторная химия: комбинаторные подходы к исследованию презентации гли-копептидовв области аутоиммунных [25] и онкологических [32] заболеваний могут быть использованы для повышения эффективности существующих конъюгированных вакцин и создания эффективных гликоконъюгатных антигенов для других патогенов.
На данный момент, эмпирический подход все еще широко используется в разработке конъюгированных вакцин, и его ограничения видны на примере неудач с разработкой вакцины с использованием ЭПС Staphylococcus aureus [9] или достаточно ограниченных достижений в создании конъюгированной брюшнотифозной вакцины [26]. Не решена проблема иммунной интерференции [4, 17, 28], имеющая отношение не только к полисахаридным конъюгированным вакцинам и заслуживающая отдельного анализа.
Прогресс в создании структурно гомогенных гликоконъюгатов и молекул с заданными свойствами на основе знаний о механизме индукции иммунного ответа, опирающийся как на успехи в химическом [44], так и биологическом [10, 40, 43] гли-коинжиниринге, позволит создать высокоэффективные конъюгированные вакцины нового поколения.
Работа выполнена при финансовой поддержке Минобрнауки России в рамках соглашения о субсидии от 27июня 2014года № 14.604.21.0067.
Л ИТЕРАТУРА
1. Alving C.R., Rao M., Steers N.J. et al. Liposomes containing lipid A: an effective, safe, generic adjuvant system for synthetic vaccines. Expert. Rev. Vaccines. 2012, 11 (6): 733-744.
2. Ambrosino D.M. Impaired polysaccharide responses in immunodeficient patients: relevance to bone marrow transplant patients. Bone Marrow Transplant. 1991, 3: 48-51.
3. Anttila M., Eskola J., Ahman H., Kayhty H. Differences in the avidity of antibodies evoked by four different pneumococcal conjugate vaccines in early childhood. Vaccine. 1999, 7 (15-16): 1970-1977.
4. Avci F.Y, Kasper D.L. How bacterial carbohydrates influence the adaptive immune system. Annu. Rev. Immunol. 2010, 28: 107-130. doi: 10.1146/annurev-immunol-030409-101159.
5. Avci F.Y., Li X., Tsuji M., Kasper D.L. A mechanism for glycoconjugate vaccine activation of the adaptive immune system and its implications for vaccine design. Nat. Med. 2011, 17 (12): 1602-1609.
6. Avci F.Y., Li X., Tsuji M., Kasper D.L. Carbohydrates and T cells: a sweet twosome. Seminlmmunol. 2013, 25 (2): 146-151.
7. Avci F.Y., Li X., Tsuji M., Kasper D.L. Isolation of carbohydrate-specific CD4(+) T cell clones from mice after stimulation by two model glycoconjugate vaccines. Nat. Protoc. 2012, 7 (12): 2180-2192.
8. Avery O.T. Goebel W.F. Chemo-immunological studies on conjugated carbohydrate-proteins : ii. Immunological specificity of synthetic sugar-protein antigens. J. Exp. Med. 1929, 50 (4): 533-550.
9. Bagnoli F., Bertholet S., Grandi G. Inferring reasons for the failure of Staphylococcus aureus vaccines in clinical trials. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2012. doi: 10.3389/fcimb. 2012.00016.
10. Baker J.L., Çelik E., De Lisa M.P. Expanding the glycoengineering toolbox: the rise ofbacte-rial N-linked protein glycosylation. Trends. Biotechnol. 2013, 31 (5): 313-323.
11. Black S., Shinefield H., Fireman B. et al. Efficacy, safety and immunogenicity of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children. Pediatr. Infect. Dis. J. 2000, 19: 187-195.
12. Blanchard-Rohner G., Pollard A.J. Long-term protection after immunization with protein-polysaccharide conjugate vaccines in infancy. Expert. Rev. Vaccines. 2011, 10 (5): 673-684. doi: 10.1586/erv.11.14.
13. Chaudhry M.S., Karadimitris A. Role and regulation of CD1d in normal and pathological B cells. J.Immunol. 2014, 193 (10): 4761-4768.
14. Chiang C.L., Kandalaft L.E., Coukos G. Adjuvants for enhancing the immunogenicity of whole tumor cell vaccines. Int. Rev. Immunol. 2011, 30 (2-3): 150-182.
15. Cobb B.A., Kasper D.L. Zwitterionic capsular polysaccharides: the new MHCII-dependent antigens. Cell. Microbiol. 2005, 7 (10): 1398-1403.
16. Coutinho A., Moller G. B cell mitogenic properties of thymus-independent antigens. Nat. New Biol. 1973, 245: 12-14.
17. Dagan R., Poolman J., Siegrist C.A. Glycoconjugate vaccines and immune interference: A review. Vaccine. 2010, 28 (34): 5513-5523.
18. Defrance T., Taillardet M., Genestier L. T cell-independent B cell memory. Curr. Opin. Immunol. 2011, 23 (3): 330-336. doi: 10.1016/j.coi.2011.03.004.
19. Gallorini S., Berti F., Mancuso G. et al. Toll-like receptor 2 dependent immunogenicity of glycoconjugate vaccines containing chemically derived zwitterionic polysaccharides. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2009, 106 (41): 17481-1786.
20. Goldblatt D. Conjugate vaccines. Clin. Exp. Immunol. 2000, 119 (1): 1-3.
21. Greenberg D.P., Lieberman J.M., Marcy S.M. et al. Enhanced antibody responses in infants given different sequences ofheterogeneous Haemophilus influenzae type b vaccines. Pediatrics. 1995, 26: 206-209.
22. Guttormsen H.K., Sharpe A.H., Chandraker A.K. et al. Cognate stimulatory B-cell and T-cell interactions are critical for T-cell help recruited by glycoconjugate vaccines. Infect. Immun. 1999, 67: 6375-6384.
23. Harding C.V., Kihlberg J., Elofsson M. et al. Glycopeptide bind MHC molecules and elicit specific T cell responses. J. Immunol. 1993, 151 (5): 2419-2425.
24. Heath P.T. Haemophilus influenzae type b conjugate vaccines: a review ofefficacy data. Pediatr. Infect. Dis. J. 1998, 17 (9 Suppl): S117-122.
25. Holm B., Bäcklund J., Recio M.A. et al. Glycopeptide specificity of helper T cells obtained in mouse models for rheumatoid arthritis. Chembiochem. 2002, 3 (12): 1209-1222.
26. http://medind.nic.in/ibv/t10/i5/ibvt10i5p447.pdf.
27. http://www.biosyn.com/tew/conjugate-vaccines.aspx.
28. Jegerlehner A., Wiesel M., Dietmeier K. et al. Carrier induced epitopic suppression ofantibody responses induced by virus-like particles is a dynamic phenomenon caused by carrier-specific antibodies. Vaccine. 2010, 28 (33): 5503-5512.
29. Kamboj K., Leonard E., Kirchner H.L., Schreiber J.R. Significant variation in serotype-specif-ic immunogenicity ofthe seven-valent S. pneumoniae-CRM197 conjugate vaccine occurs despite vigorous T cell help induced by the carrier protein. J. Infect. Dis. 2003, 87: 1629-1638.
30. Kamboj K.K., King C., Greenspan N.S. et al. Immunization with Haemophilus influenzae type b-CRM197 conjugate vaccine elicits a mixed Th1 and Th2 CD4+ T cell cytokine response that correlates with isotype of antipolysaccharide antibody. J. Infect. Dis. 2001, 184: 931-935.
31. Lai Z., Schreiber J.R. Antigen processing of glycoconjugate vaccines; the polysaccharide portion of the pneumococcal CRM (197) conjugate vaccine co-localizes with MHC II on the antigen processing cell surface. Vaccine. 2009, 27 (24): 3137-3144.
32. Lakshminarayanan V., Thompson P., Wolfert M.A. et al. Immune recognition of tumor-associated mucin MUC1 is achieved by a fully synthetic aberrantly glycosylated MUC1 tripartite vaccine. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012, 109 (1): 261-266.
33. Lang M.L. How do natural killer T cells help B cells? Expert. Rev. Vaccines. 2009, 8 (8): 11091121.
34. Lee C.J., Lee L.H., Lu C.S., Wu A. Bacterial polysaccharides as vaccines-immunity and chemical characterization. Adv. Exp. Med. Biol. 2001, 491: 453-471.
35. Leonard E.G., Canaday D.H., Harding C.V., Schreiber J.R. Antigen processing of the hep-tavalent pneumococcal conjugate vaccine carrier protein CRM(197) differs depending on the serotype of the attached polysaccharide. Infect Immun. 2003, 71 (7): 4186-4189.
36. Lesinski G.B., Westerink M.A. Novel vaccine strategies to T-independent antigens. J. Microbiol. Methods. 2001, 47 (2): 135-149.
37. Lesinski G.B., Westerink M.A. Vaccines against polysaccharide antigens. Curr. Drug. Targets. Infect. Disord. 2001, 1 (3): 325-334.
38. Lindberg A.A. Polyosides (encapsulated bacteria). C R Acad. Sci. III. 1999, 322 (11): 925932.
39. Mawas F., Feavers I.M., Corbel M.J. Serotype of Streptococcus pneumoniae capsular polysaccharide can modify the Th1/Th2 cytokine profile and IgG subclass response to pneumococcal-CRM197 conjugate vaccines in amurine model. Vaccine. 2000, 19: 1159- 1166.
40. Merritt J.H., Ollis A.A., Fisher A.C., De Lisa M. P. Glycans-by-design: engineering bacteria for the biosynthesis of complex glycans and glycoconjugates. Biotechnol. Bioeng. 2013, 110 (6): 1550-1564.
41. Mizel S.B., Bates J.T. Flagellin as an adjuvant: cellular mechanisms and potential. J. Immunol. 2010, 185 (10): 5677-5682.
42. Muthukkumar S., Stein K.E. Immunization with meningococcal polysaccharide-tetanus toxoid conjugate induces polysaccharide-reactive T cells in mice. Vaccine. 2004, 22 (9-10): 1290-1299.
43. Nothaft H., Szymanski C.M. Protein glycosylation in bacteria: sweeter than ever. Nat. Rev. Microbiol. 2010, 8 (11): 765-778. doi: 10.1038/nrmicro2383.
44. Oberli M.A., Horlacher T., Werz D.B., Seeberger P.H. Synthetic oligosaccharide bacterial antigens to produce monoclonal antibodies for diagnosis and treatment ofdisease using Bacillus anthracis as a case study 2 in anticarbohydrate antibodies from molecular basis to clinical application. Kosma Paul, Müller-Loennies Sven (eds.). Springer, 2012.
45. O'Brien K.L., Santosham M. Potential impact of conjugate pneumococcal vaccines on pedi-atric pneumococcal diseases. Am. J. Epidemiol. 2004, 59 (7): 634-644.
46. Obukhanych T.V., Nussenzweig M.C. T-independent type II immune responses generate memory B cells. J.Exp. Med. 2006, 203 (2): 305-310.
47. Olvera-Gomez I., Hamilton S.E., Xiao Z. et al. Cholera toxin activates nonconventional adjuvant pathways that induce protective CD8 T-cell responses after epicutaneous vaccination. Proc.Natl.Acad.Sci. USA. 2012, 109 (6): 2072-2077.
48. Pichichero M.E. Protein carriers of conjugate vaccines: characteristics, development, and clinical trials. Hum. VaccinImmunother. 2013, 9 (12): 2505-2523.
49. Pobre K., Tashani M., Ridda I. et al. Carrier priming or suppression: understanding carrier priming enhancement ofanti-polysaccharide antibody response to conjugate vaccines.Vaccine. 2014, 32 (13): 1423-1430.
50. Pollard A.J., Perrett K.P., Beverley P.C. Maintaining protection against invasive bacteria with protein-polysaccharide conjugate vaccines. Nat. Rev. Immunol. 2009, 9 (3): 213-220.
51. Purcell A.W., van Driel I.R., Gleeson P.A. Impact of glycans on T-cell tolerance to gly-cosylated self-antigens. Immunol Cell. Biol. 2008, 86 (7): 574-579. doi: 10.1038/ icb.2008.48.
52. Rennels M.B., Edwards K.M., Keyserling H.L. et al. Safety and immunogenicity of heptava-lent pneumococcal vaccine conjugated to CRM197 in United States infants. Pediatrics. 1998, 101: 604-611.
53. Schneerson R., Barrera O., Sutton A., Robbins J.B. Preparation, characterization and im-munogenicity of Haemophilus influenzae type b polysaccharide—protein conjugates. J. Exp. Med. 1980, 152: 361-376.
54. Schofield L., McConville M.J., Hansen D. et al. CD1d-restricted immunoglobulin G formation to GPI-anchored antigens mediated by NKT cells. Science. 1999, 283 (5399): 225-229.
55. Shapiro E.D. New vaccines against Haemophilus influenzae type b. Pediatr. Clin. North. 1990, 37 (3): 567-583.
56. Shen X., Lagergard T., Yang Y. et al. Group B Streptococcus capsular polysaccharide-cholera toxin B subunit conjugate vaccines prepared by different methods for intranasal immunization. Infect. Immun. 2001, 69 (1): 297-306.
57. Simon R., Tennant S.M., Wang J.Y. et al. Salmonella enteric serovar enteritidis core O polysaccharide conjugated to H:g,m flagellin as a candidate vaccine for protection against invasive infection with S. enteritidis. Infect. Immun. 2011, 79 (10): 4240-4249. doi: 10.1128/IAI.05484-11.
58. Vila-Corcoles A., Ochoa-Gondar O. Preventing pneumococcal disease in the elderly: recent advances in vaccines and implications for clinical practice. Drugs Aging. 2013, 30 (5): 263276.
Поступила 01.12.14
Контактная информация: Козырь Арина Владимировна, к.б.н.,
142279, Московская область, Серпуховский район, п. Оболенск, р.т. (4967)36-00-60
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015
А.С.Казанова, В.Ф.Лавров, В.В.Зверев
ВИРУС VARICELLA ZOSTER И ЗАБОЛЕВАНИЯ СОСУДОВ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
НИИ вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова, Москва
В обзоре представлены систематизированные данные об эпидемиологии, патогенезе, клинических проявлениях, диагностике и лечении VZV-васкулопатии — заболевания, возникающего вследствие поражения артерий центральной нервной системы вирусом Varicella Zoster. Отдельное внимание в статье уделено влиянию вакцинопрофилактики ветряной оспы и опоясывающего герпеса на частоту развития и течение VZV-васкулопатии.
Журн. микробиол., 2015, № 3, С. 106—116
Ключевые слова: вирус Varicella Zoster, сосуды ЦНС, ветряная оспа, опоясывающий герпес
A.S.Kazanova, V.F.Lavrov, V.V.Zverev
VARICELLA ZOSTER VIRUS AND DISEASES OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM VESSELS
Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera, Moscow, Russia
Systemized data on epidemiology, pathogenesis, clinical manifestation, diagnostics and therapy of VZV-vasculopathy — a disease, occurring due to damage of arteries of the central nervous system by Varicella Zoster virus, are presented in the review. A special attention in the paper is given to the effect of vaccine prophylaxis of chicken pox and herpes zoster on the frequency of development and course of VZV-vasculopathy.
Zh. Mikrobiol. (Moscow), 2015, No. 3, P. 106—116
Key words: Varicella Zoster virus, CNS vessels, chicken pox, herpes zoster
Вирус Varicella Zoster (VZV) относится к ДНК-содержащим вирусам, входит в семейство Herpesviridae, подсемейство a-herpesvirinae. Практически 100% людей к 40 — 49-летнему возрасту инфицируются VZV, что подтверждается их серопозитивностью
