CC BY
661
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ЛОБНО-ВИСОЧНОЙ ДЕМЕНЦИИ
Е.Е. Васенина, Н.И. Верюгина, О.С. Левин
РМАПО, Москва
По мере развития заболевания постепенно снижается повседневная активность пациентов, возрастает нагрузка по уходу на окружающих, что усугубляется утратой эмоционального контакта с больными и их неадекватным поведением. В конечном итоге развиваются му-тизм и полная социальная изоляция. Базисная терапия ЛВД не разработана, однако ранняя диагностика и рациональная терапия наиболее дезадаптирующих проявлений болезни способны улучшить качество жизни больных и их родственников. В ряде открытых исследований Акатинол Мемантин оказался эффективным как в отношении поведенческих, так и функциональных нарушений. Способность Акати-нола Мемантина блокировать глутаматные рецепторы и тем самым противодействовать процессу эксцитотоксичности может иметь особое значение при ЛВД.
Ключевые слова: лобно-височная деменция, лобно-височная дегенерация, апатия, афазия, расторможенность, програнулин, тау-белок, Акатинол Мемантин.
ВВЕДЕНИЕ
Лобно-височная деменция (ЛВД) — нейро-дегенеративное заболевание, проявляющееся прогрессирующими поведенческими и личностными нарушениями с постепенной утратой эм-патии и способности к продуктивному контакту, в основе которого лежит дегенерация лобных и передних отделов височных долей. На долю ЛВД приходится 5-7 % случаев деменции. ЛВД является одним из клинических фенотипов лоб-но-височных дегенераций наряду с основными формами первичной прогрессирующей афазии (аграмматической и семантической). Отсюда ю часто используемое в последнее время деление 5 лобно-височной дегенерации на поведенческую ^ форму (собственно ЛВД) и речевые формы. ^ Основными проявлениями ЛВД служат растор-моженность, компульсивное или стереотипное
поведение, апатия, изменения пищевого поведения, дизрегуляторный когнитивный синдром, утрата эмпатии и эмоциональная тупость. По мере развития заболевания постепенно снижается повседневная активность пациентов, возрастает нагрузка по уходу на окружающих, что усугубляется утратой эмоционального контакта с больными и их неадекватным поведением. В конечном итоге развиваются мутизм и полная социальная изоляция. Базисная терапия ЛВД не разработана, однако ранняя диагностика и рациональная терапия наиболее дезадаптирующих проявлений болезни способны улучшить качество жизни больных и их родственников.
«ИСТОРИЯ» БОЛЕЗНИ И ТЕРМИНОЛОГИЯ
Отправной точкой в истории изучениялобно-височной деменции (ЛВД) можно считать 1892 г., когда знаменитый чешский невролог Арнольд Пик описал пациента с постепенно развивающимися речевыми и поведенческими нарушениями, которые не соответствовали ни одной из ранее описанных нозологических форм. А. Пик назвал описанное им состояние «прогрессирующей афазией с постепенным изменением поведения и личности» и связал ее с фокальной атрофией мозга [15, 19]. В 1911 г. немецкий психиатр и нейроморфолог Алоиз Альцгеймер подвел патоморфологическую основу под аналогичными клиническими случаями, выявив при гистологическом исследовании аргирофиль-ные цитоплазматические интранейрональные включения, позднее названные тельцами Пика. Описанный клинический симптомокомплекс с прогрессирующими речевыми и поведенческими нарушениями, вызванный фокальным нейродегенеративным процессом, по предложению A. Gans (1922) был назван болезнью Пика. Современем стало ясно, что выявленные А. Альцгеймером гистопатологические изменения лежат в основе лишь ограниченного числа случаев «болезни Пика», поэтому последний термин можно использовать лишь для пато-морфологически верифицированного диагноза [1, 12, 15, 17]. Впоследствии болезнь «примерила» несколько названий: лобная деменция
не-альцгеймеровского типа, лобно-височная лобарная дегенерация, деменция лобного типа, синдром или «комплекс» Пика. В настоящее время наиболее корректно для обозначения клинического синдрома использовать термин «лобно-височная деменция», а термин «лобно-височная дегенерация» сохранить для обозначения всей группы заболеваний, служащих патоморфоло-гическим субстратом лобно-височной деменции и некоторых других смежных синдромов [1, 6, 10, 15].
Согласно современной классификации выделяют три основных клинических фенотипа лобно-височной дегенерации: поведенческий вариант, или собственно ЛВД с преобладанием личностных и поведенческих нарушений, и два варианта с преимущественно речевыми нарушениями (аграмматический вариант первичной прогрессирующей афазии и семантическая деменция). Третий — логопенический — вариант первичной прогрессирующей афазии в большинстве случаев представляет собой атипичную форму болезни Альцгеймера, а не проявлениелобно-височной дегенерации [2, 5, 7]. Поведенческий вариант составляет более половины случаев лобно-ви-сочных дегенераций [8, 10, 14].
С позиций современной молекулярной па-томорфологии выделяют 5 основных вариантов лобно-височных дегенераций:
1) ЛВД-TDP, связанная с патологией TAR-ДНК-связывающего белка 43 (TDP-43) (примерно 50 % пациентов);
2) ЛВД-тау, связанная с патологией тау-про-теина (примерно 35 % пациентов);
3) ЛВД-FUS, характеризующаяся FUS (fuse-dinsarcoma) — позитивными включениями;
4) ЛВД-UPS, характеризующаяся убиквитин/ р62-позитивными включениями;
5) ЛВД без включений [4, 5, 9].
В табл. 1 представлены корреляции между наиболее частыми клиническими, генетическими и морфологическими вариантами лобно-височ-ных дегенераций.
Клинически дифференцировать данные формы часто не представляется возможным [12, 14]. По преобладающему типу поведенческих нару-
шений выделяют формы с расторможенностью и ажитацией либо с преимущественно апатико-абулическими проявлениями [7, 12].
Эпидемиология ЛВД
ЛВД является второй по распространенности деменцией пресенильного возраста после болезни Альцгеймера и составляет 10-20 % от всех деменций в этой возрастной группе [4]. Заболеваемость составляет 8,9 случаев на 100 тыс. населения в год [4, 15]. Пик заболеваемости приходится на возраст 55-65 лет (средний возраст клинического дебюта — около 58 лет), хотя описаны редкие случаи начала болезни в 20-40 лет (особенно при ЛВД-РиБ) и даже после 90 лет [15, 22]. ЛВД встречается с одинаковой частотой среди мужчин и женщин, но некоторые исследователи отмечают преобладание мужчин [4, 17].
Около 30-50 % случаев имеют семейный характер и связаны с мутациями в трех генах: гене, кодирующем связанный с микротрубочками белок тау (МАРТ), гене програнулина и гене, кодирующем белок С9огГ72 [4].
Клинические фенотипы при каждой из мутаций весьма широко варьируют и, более того, «перекрываются» друг с другом. Тем не менее существуют некоторые корреляции между генотипом и фенотипом. Так, мутация в гене програнулина чаще всего проявляется ЛВД, реже — аграммати-ческой формой ППА или кортикобазальным синдромом. Мутация в гене МАРТ также чаще всего вызывает фенотип ЛВД, но нередко описывают и случаи ППА. При обеих мутациях у пациентов могут появляться симптомы паркинсонизма.
Тип наследования в большинстве случаев — аутосомно-доминантный, поэтому, как правило, при тщательном расспросе удается выявить больных со схожими клиническими проявлениями в каждом поколении. Однако далеко не все случаи ЛВД можно объяснить известными генетическими мутациями. Из факторов риска в спорадических случаях ЛВД можно отметить черепно-мозговую травму, которая повышает риск развития ЛВД в 3,3 раза, заболевания щитовидной железы, повышающие риск заболевания в
Таблица 1. Корреляции между основными клиническими, морфологическими и генетическими вариантами лобно-височных дегенераций
Клинические варианты Морфологические варианты (тип включений) Генетические варианты: мутантный ген/белок
ЛВД/ПНП/КБД Тау-агрегаты МАРТ/Тау
ЛВД/БАС/ЛВД-БАС TDP-43 тип А или Ви РНК-агрегаты в ядре C9orf72
ЛВД/КБД/БП/БА TDP-43 тип А GRN/програнулин
ЛВД/ЛВД-БАС/БАС Эссенциальный тремор риз FUS
ю
о см
со
OI
ю
о сч
со 01
2,5 раза [21]. Четких клинических различий между семейными и спорадическими формами, а также между формами ЛВД с ранней и поздней манифестацией не выявлено [14]. Выживаемость при ЛВД составляет около 6-10 лет, реже достигает 12-15 лет и, как правило, не зависит ни от степени тяжести деменции, ни от возраста дебюта заболевания [11, 21].
КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ ЛВД
С 1998 г. диагностика ЛВД опиралась на клинические критерии, предложенные N08^ и соавт. Согласно этим критериям, ЛВД диагностировали при наличии основных клинических проявлений:
• постепенное начало и неуклонное прогрес-сирование;
• рано развивающееся расстройство личности и социального поведения;
• эмоциональное безразличие;
• снижение критики.
Однакочувствительность этих критериев в дебюте заболевания составляла всего 33-58 %, и только спустя два года достигала 83% [8]. Частота ошибочных диагнозов достигала 10 %: у пациентов с диагнозом ЛВД по результатам аутопсии нередко выявлялись болезнь Альцгеймера, прогрессирующий надъядерный паралич, кортикобазальная дегенерация, а сама ЛВД зачастую ошибочно диагностировалась как психическое заболевание (депрессия, биполярное расстройство или шизофрения с поздней манифестацией) [6, 8, 9, 14].
В 2011 г. международным советом экспертов были опубликованы новые критерии ЛВД ^аэсоуэку е1: а1. — см. Приложение) [8].
Диагностика ЛВД предполагает исключение острой психической патологии, сопровождающейся нарушением сознания, а также стойкой резидуальной психотической симптоматики. Отсутствие критики к своему состоянию со стороны пациента, а также относительная сохранность повседневной активности в начале болезни затрудняют диагностику ЛВД.
Расторможенность — один из самых ранних симптомов заболевания, который обычно появляется в первые три года болезни и может служи-тьотличительным признаком ЛВД, позволяющим дифференцировать ее с болезнью Альцгейме-ра, деменцией с тельцами Леви и сосудистой деменцией. Пациенты с расторможенностью не соблюдают дистанцию, трогают и целуют незнакомых людей, проявляют вербальную и физическую агрессию, публично обнажаются и мочатся, совершают неподобающие сексуальные телодвижения. Может наблюдаться склонность к криминальным поступкам, воровству, в частности магазинным кражам[8]. Пациенты допускают нецензурную брань, оскорбительные, грубые, неуместные шутки или суждения, часто с сексуальным подтекстом — притом что либидо
у больных часто бывает снижено [17]. Пациенты демонстрируют полное отсутствие контроля за поведением, игнорируют правила этикета: не могут ждать своей очереди, едят с открытым ртом, не умеют держать дистанцию с другими людьми. Больных перестают волновать вопросы гигиены, они не принимают душ, носят зловонную, испачканную, разорванную одежду. В обществе больные могут заниматься мастурбацией, постоянно прикасаться к интимным частям тела, ковырять в зубах, сплевывать и т.д.
Они становятся более раздражительными, их поступки становятся импульсивными, непродуманными, они утрачивают способностьпред-видеть результат своих действий в будущем, оценивать риски, в связи с чемони могут увлечься азартными играми, начать покупать и/или продавать какие-то вещи, не думая о последствиях. При помощи современных методов нейровизуализа-ции удалось выявить взаимосвязь расторможен-ности с вовлечением правого прилежащего ядра и мезотемпоральных структур, входящих в состав лимбической системы [22].
Апатия также может быть одним из первых симптомов ЛВД, иногда парадоксально сочетающимся с расторможенностью. Апатия и часто сопровождающая ее абулия характеризуются снижением мотивации, сужением круга интересов, безразличием, безынициативностью, инертностью, затруднением инициации и поддержания тех или иных действий [8]. Для начала или продолжения какого-либо рутинного действия пациенту могут потребоваться частые напоминания, подсказки, постоянное руководство. На поздних стадиях болезни может развиваться акинетический мутизм [15]. Предполагают, что развитие апатии связано с вовлечением в патологический процесс передней поясной извилины или дорсолатеральной префронтальной коры преимущественно правого полушария [15, 22].
Одним из ключевых симптомовЛВД является ранняя (в первыетри года болезни) утрата эмпа-тии (способности понимать значение выражений эмоций или представлять себе переживания других людей), часто — в сочетании с индифферентностью и сужением социальных интересов. Уже на ранней стадии болезни пациенты демонстрируют низкую отзывчивость на чувства других людей, равнодушие к чужой боли или горю. Они становятся отчужденными, холодными, попадают в социальную изоляцию [8]. Предполагают, что утрата эмпатии связана с вовлечением передне-височной и медиальной лобной коры преимущественно правого полушария [15].
Еще одним проявлением, позволяющим отличить ЛВД от других дементирующих заболеваний в первые годы болезни, является персевератив-ное, стереотипное или компульсивное (ритуальное) поведение («аберрантное моторное поведение»). Это могут быть простые стереотипии: топанье, хлопанье, растирание, почесывание и
пощипывание кожи или одежды, прикосновение к чему-либо или кому-либо, гудение, раскачивание, прочищение горла, сжатие губ или чмоканье [8, 13]. Предполагается взаимосвязь данного синдрома с нарушением связей между базальны-ми ганглиями и дорсолатеральной префронталь-ной корой [13]. Может появиться навязчивый счет («арифмомания») — пациенты постоянно считают количество пройденных ступеней, сделанных шагов, зажженных окон. Могут производиться более сложные операции — они, например, могут вычислять соответствие пройденного расстояния в шагах количеству плит на полу и пройденных дверей по коридору. Может отмечаться навязчивая потребность в чистоте («мизофобия») — больные могут неограниченное количество раз мыть руки, постоянно принимать душ или ванну, мотивируя это «очень грязным воздухом». Сложные стереотипии могут сопровождать навязчивое желание расставить все предметы по своим местам, склонностью к коллекционированию и собирательству (больные могут собирать пробки от бутылок, жестяные банки либо другие предметы) («пандинг»). Больные ЛВД отличаются ригидностью мышления, что также может быть расценено как определенный вид стереотипии — они могут жить по строго определенному распорядку дня, который не способны изменить, питаться одной и той же пищей по строгому графику, выбирать для прогулокодин и тот же маршрут [8, 13, 15].
Речевые стереотипии характеризуются тем, что пациенты могут повторять отдельные слова, фразы, целые истории, как правило, не связанные с общим контекстом беседы и часто без какого-либо смысла. Одним из характерных речевых нарушений является эхолалия — повторение только что услышанной фразы. Иногда стереотипии имеют музыкальный характер и представлены насвистыванием мелодии или распеванием одного и того же припева. Компульсивное поведение может быть вызвано поражением орбитофронтальной и височной коры, а также их связей с подкорковыми структурами, преимущественно в левом полушарии [13].
Изменение пищевого поведения характеризуется пристрастием к сладкой пище, что типично не только для ЛВД, но и для других деменций, а также пристрастием к пище с определенным цветом или специфичным запахом [8]. Кроме того, у пациентов либо утрачивается чувство насыщения, либо снижается адекватная реакция на этот сигнал, и они употребляют чрезмерное количество пищи, набивая рот едой часто до того момента, когдапища не начнет вываливаться из него [8, 17]. Другим аспектом этого «гиперорального» поведения, весьма специфичным для ЛВД, служит стремление попробовать предметы на вкус или «на зуб», постоянно что-то жевать. Для систематизированной оценки стереотипного поведения в клинике используют два опросника: шкалуоценки стереотипий (SRI), шкалу стереотипного и ритуального поведения (SRB) [13].
НЕЙРОПСИХОЛОГИЧЕСКИЙ ПРОФИЛЬ ПРИ ЛВД
При нейропсихологическом тестировании у больных ЛВД выявляется преимущественное нарушение регуляторных функций при относительной сохранности памяти и зрительно-пространственных функций. Понятие регуляторных функций — широкое и включает способность к абстракции, планированию, инициации и контролю выполнения сложных многоступенчатых действий, рабочую память, гибкость мышления, а также подавление рефлекторных, автоматизированных реакций [8, 19, 20]. Дефицит регуляторных функций связывают с недостаточностью дорсолатеральной префронтальной коры [1, 8, 15]. Для оценки регуляторных нарушений могут применяться тест на фонетическую речевую активность, тест «кодирование» из Векслеров-ской шкалы интеллекта, тест на интерпретацию пословиц или крылатых выражений и др. [8, 18].
Особенностью нарушений памяти у пациентов с ЛВД является снижение отсроченного воспроизведения при относительной сохранности узнавания и опосредованного воспроизведения (о чем свидетельствует эффективность семантического кодирования и категориальных «подсказок»). При изучении ретроградной (автобиографической) памяти у пациентов с ЛВД отмечается избирательная утрата «эмоциогенных» личных воспоминаний — данный тип памяти тесно связан с префронтальной корой (особенно ее орбитоф-ронтальными отделами) [1, 3].
Несмотря на относительнуюсохранность зрительно-пространственных функций и способности (вплоть до поздних стадий) ориентироваться в окружающей обстановке, копировать простые и сложныефигуры, пациенты могут испытывать трудности при выполнении заданий что-либо нарисовать или составить объект из заданных частей, что, скорее, отражает регуляторный дефект, чем первичное нарушение пространственных функций [8]. В целом медленное прогрессирова-ние заболевания, специфические поведенческие нарушения и особенности нейропсихологическо-го профиля дают основание поставить «возможный» диагноз ЛВД.
ДВИГАТЕЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ЛВД
Наиболее часто при ЛВД выявляется симптоматика паркинсонизма, которая может протекать в рамках одного из проявлений коморбидного дегенеративного заболевания (например, прогрессирующего надъядерного паралича и кор-тикобазальной дегенерации, связанных, как и часть случаев ЛВД, с нарушением метаболизма тау-протеина), а также как самостоятельный синдром. Так, в одном из исследований было
ю
о см
со
Ol
ю
о
CN
со
OI
показано, что синдром паркинсонизма, преимущественно представленный акинетико-ригидной формой, встречается более чем у 25 % пациентов с ЛВД, а отдельные паркинсонические симптомы — более чем у 80 % пациентов, в том числе гипокинезия — у 84 %, нарушение позы/ ходьбы — у 71 %, ригидность — у 36 %.
В части случаев ЛВД, ассоциированных с нарушением продукции белка TDP-43, возможно появление симптомов бокового амиотрофиче-ского склероза, преимущественно связанных с вовлечением периферических мотонейронов. Около 10-20 % семейных случаев ЛВД обусловлены мутацией на 9-й хромосоме (C9ORF72) — в гене, кодирующем TDP-43. Данная мутация впервые была описана у пациентов с БАС. Помимо БАС, у больных с этой мутацией (до 30 %) может отмечаться симптоматика паркинсонизма (паркинсонизм — БАС-деменция). Примерно у 15 % пациентов с ЛВД при осмотре можно выявить признаки поражения верхних или нижних мотонейронов. Другая аутосомно-доминантная форма ЛВД, связанная с мутацией на 17-й хромосоме — в гене, кодирующем синтез програнулина (белок, регулирующий восстановление тканей и процесс воспаления) и ассоциированном с микротрубочками тау-белка(МАРТ), характеризуется присутствием симптомовпаркинсонизма примерно в половине случаев, как правило, без комбинации с клиникой БАС [14, 15]. Таким образом, наличие определенных двигательных нарушений может быть дополнительным аргументом в пользу ЛВД и ее возможного генетического варианта.
НЕЙРОВИЗУАЛИЗАЦИЯ ПРИ ЛВД
Данные нейровизуализации, оцениваемые в клиническом контексте, могут стать еще одним, иногда решающим аргументом в пользу ЛВД и значительно облегчить дифференциальную диагностику с широким спектром психиатрических заболеваний.
КТ или МРТ головного мозга позволяет выявить у пациентов с ЛВД избирательную атрофию орбитофронтальной, медиальной префронталь-ной, передневисочной коры или коры островка обоих или одного, чаще — недоминантного полушария [8, 10, 22].
Об атрофии передних отделов больших полушарий может свидетельствовать расширение передних рогов боковых желудочков. Асимметрия передних рогов может указывать на преимущественное вовлечение правого или левого полушария. Атрофия может быть преимущественно выражена в лобной доле (лобный тип лобно-ви-сочной дегенерации), височной доле (височный тип) или отмечаться в обеих зонах (лобно-височ-ный тип) либо, наряду с лобно-височной корой, вовлекать и теменную долю (лобно-височно-те-менной тип) [12]. Большей чувствительностью в
выявлении ЛВД обладают позитронно-эмисси-онная томография (ПЭТ) и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЕКТ), которые выявляют лобную и/или передневи-сочную гипоперфузию или гипометаболизм [8]. Однако в связи с высокой стоимостью и малой доступностью данные методы редко применяют в клинической практике.
Особенно часто ЛВДприходится дифференцировать с психиатрическими заболеваниями: депрессией, биполярным расстройством или шизофренией с поздней манифестацией. В одном из исследований, включавшем 252 пациента с различными нейродегенеративными заболеваниями, было выявлено, что ошибочный диагноз психиатрического заболевания был установлен более чем у половины больных ЛВД и лишь у 23% больных БА[23].Около трети пациентов с ЛВД первично получают диагноз «депрессия». Нередкой причиной этого является присутствие при ЛВД апатии, характерной и для депрессии. Кроме того, утрата эмпатии и вследствие этого эмоциональная тупость могут быть приняты за социальную изоляцию и ангедонию, типичные для депрессии. Чтобы избежать этой ошибки, нужно учитывать, что пациенты с ЛВД редко предъявляют жалобы на чувства грусти и печали, столь характерные для депрессии. Такие симптомы ЛВД, как расторможенность, импульсивность, компульсивное поведение, могут быть ошибочно приняты за маниакальное поведение. Но в отличие от биполярного расстройства, при ЛВД нет «фазности», переходов от маниакальности к депрессии и наоборот.
Такие поведенческие изменения, как самоизоляция, сексуальная расторможенность, импульсивность, склонность к воровству, накопительству, стереотипии и компульсии, могут быть ошибочно расценены как проявления шизофрении с поздним дебютом [23]. При относительной схожести некоторых психических проявлений решающим моментом в диагностике может служить выявляемая МРТ асимметричнаяатрофия лобных и височных отделов, характерная для ЛВД.
При дифференциальной диагностике с БА следует опираться на присутствие таких типичных для ЛВД проявлений, как сложные стереотипии, ранняя утрата эмпатии, гипероральное поведение, а также особенности нейропсихологического профиля (преимущественно дизрегуляторный при ЛВД и более распространенный, включающий первичные нарушения памяти, речи, пространственной ориентации, — при БА) и нейро-визуализационной картины [8, 18]. Вместе с тем трудности вдифференциации ЛВД от атипичного лобного варианта БАудается преодолеть с помощью ПЭТ с амилоидным лигандом, исследования лабораторных биомаркеров в ЦСЖ или только при аутопсии.
Важное дифференциальное значение может иметь неврологический осмотр, который у не-
которых пациентов с ЛВД выявляет симптомы, характерные для болезни Паркинсона либо для атипичного паркинсонизма: прогрессирующего надъядерного паралича (аксиальная ригидность, частые падения,спастическая дизартрия, рано появляющаяся дисфагия, апраксия взора, паралич вертикального взора) или кортикобазальной дегенерации (асимметричный акинетико-ри-гидный синдром, феномен «чужой» конечности, апраксия, игнорирование контрлатеральной половины тела и пространства) [11, 15].
ЛЕЧЕНИЕЛВД
Клинические испытания антидементных препаратов, продемонстрировавших эффективность при БА, у больных с ЛВД принесли противоречивые результаты. Причины, с одной стороны, в особенностях патофизиологии ЛВД (в частности, в отсутствии при ЛВД клинически значимой дисфункции холинергической системы), а с другой стороны, в гетерогенности морфологического и нейрохимического субстрата ЛВД. Тем не менее в ряде случаев, рекомендуют пробную терапию ингибиторами холинэстеразы, в частности ри-вастигмина, в том числе имея в виду невозможность точной дифференциации ЛВД с атипичным вариантом болезни Альцгеймера.
Особенности клинической картины ЛВД предполагают необходимость использования всех фармакотерапевтических возможностей коррекции проявлений заболевания. Рекомендуются к применению препараты Мемантина, наиболее эффективные у пациентов с когнитивными нарушениями различной степени тяжести. Несмотря на то что плацебо-контролируемое исследование, проведенное на сравнительно небольшой группе пациентов с разнородными
формами проявления лобно-височных дегенера-ций, не принесло желаемого результата [23, 24], в целом ряде открытых исследований Акатинол Мемантин продемонстрировал достоверную клиническую эффективность как в отношении поведенческих, так и функциональных нарушений при ЛВД [25-32].
Способность Акатинола Мемантина блокировать глутаматные рецепторы и тем самым противодействовать процессу эксцитотоксичности может иметь особое значение при ЛВД, новая лекарственная форма Акатинола Мемантина — таблетки 20 мг — повышает приверженность пациента лечению, что также значимо для ЛВД.
В части случаев ЛВД выявлен четкий дофа-минергический дефицит со снижением уровня метаболитов дофамина, а также количества пресинаптических рецепторов(нигростриарных окончаний) в области скорлупы и хвостатого ядра [33, 34]. Отсюда — потенциальная эффективность дофаминергической терапии (в первую очередь небольшими дозами леводопы, в меньшей степени — агонистами дофаминовых рецепторов или амантадином), однако за пределами синдрома паркинсонизма эффект данной группы препаратов не изучен в контролируемых исследованиях, хотя в небольших открытых исследованиях отмечено некоторое улучшение в когнитивной и поведенческой сфере [35-37].
Некоторого улучшения в отношении как когнитивных, так и поведенческих нарушений удается добиться с помощью серотонинергических антидепрессантов (табл. 3). О вовлечении серотони-нергической системы при ЛВД свидетельствует снижение численности 5-НТ1А и 5-НТ2А серото-ниновых рецепторов [25].
Для коррекции выраженных поведенческих симптомов (возбуждения, агрессии, психозов и
Таблица 3. Исследования эффективности серотонинергических антидепрессантов у больных ЛВД [38]
Препарат Автор Вид исследования N Дли-тель-ность Поведенческие симптомы Когнитивные функции
Пароксетин (20 мг) увпирацетам (1,200 мг) МогеНю! а1. Рандомизированное контролируемое 16 14 мес. Улучшение Стабилизация
Пароксетин (40 мг) Deakinet а1. Рандомизированное плацебо-контролиру-емое 10 6 нед. Без динамики Без динамики
Сертралин (50-100 мг) МепСе2е! а1. Открытое 8 6 мес. Уменьшение-стереотипий Без динамики
Тразодон (300 мг) _еЬег!е! а1. Рандомизированное плацебо-контролиру-емое 26 12 нед. Улучшение Без динамики
Флувоксамин (50-150 мг) 1кеСае! а1. Открытое 15 12 нед. Улучшение Без динамики
Циталопрам (40 мг) Неггтаппе! а1. Открытое 15 6 нед. Улучшение Без динамики
Моклобемид (300-600 мг) АС1еге! а1. Открытое 6 4 нед. Минимальное улучшение Без динамики
ю
о см
со
О!
Таблица 4. Симптоматическая фармакотерапия ЛВД
Препараты Показания
Антидепрессанты: селективные ингибиторы обратного захвата серотони-на (сертралин, циталопрам, флуоксетин, пароксетин и др.); тразодон Тревога, депрессия, обсессии/компульсии, ритуалы, расторможенность, чрезмерное потребление сладкого и другие поведенческие нарушения
Атипичные нейролептики (кветиапин, оланзапин, ри-сперидон, арипипразол) Возбуждение, агрессия, выраженная расторможенность, психотические расстройства
Антагонист ЫМОД-рецепторов мемантин Поведенческие и функциональные нарушения
Антиконвульсанты (вальпроаты, габапентин, прега-балин) Агрессивность, импульсивность и другие поведенческие нарушения
др.) прибегают к использованию нейролептиков [39]. Однако при ЛВД не проведено ни одного контролируемого исследования эффективности антипсихотиков, хотя и описан (на небольших группах больных) положительный эффект ри-сперидона, оланзапина и арипипразола[40-42]. Вместе с тем применять нейролептик следует осторожно, в минимальных дозах, учитывая склонность пациентов к развитию паркинсонизма [43, 44]. В связи с этим предпочтительнее применять
атипичные нейролептики. Симптоматическая фармакотерапия ЛВД суммирована в табл. 4.
Выявление генетического и молекулярного субстрата различных лобно-височных дегенера-ций открывает возможность поиска этиотропных и патогенетических подходов к лечению с нейро-протективным и нейрорепаративным эффектами (например, средств, повышающих уровень про-гранулина, или блокирующих фосфорилирование и накопление тау-протеина).
ю
Приложение
МЕЖДУНАРОДНЫЕ КОНСЕНСУСНЫЕ КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ ПОВЕДЕНЧЕСКОГО ВАРИАНТА
ЛОБНО-ВИСОЧНОЙ ДЕМЕНЦИИ
I. Нейродегенеративное заболевание
Прогрессирующее нарушение поведения и/иликогнитивных функций по данным наблюдения или анамнеза (сообщаемым осведомленным информатором).
II. Возможный диагноз ЛВД: не менее трехпостоянных или часто повторяющихся (но не однократных или редко повторяющихся) поведенческих/когнитивных симптомов из следующих 6 групп (Д-Р):
A. Раннее развитие расторможенности - при наличии по крайней мере одного из следующихсимптомов:
1) социально неуместное поведение,
2) утрата манер иливнешних приличий,
3) импульсивные, необдуманные или непредусмотрительные действия.
B. Раннее* появление хотя бы одного из следующих симптомов:
1)апатия,
2) инертность.
C. Ранняя утрата симпатии или эмпатии в виде хотя бы одного из следующих симптомов:
1) низкая отзывчивость в отношении нужд и чувств других людей,
2) сужение социальных интересов, утрата взаимопонимания или сердечности.
Э. Раннее развитие персевераций, стереотипий или компульсий/ритуалов в виде хотя бы одного из следующих симптомов:
1) простые повторяющиеся движения,
2) сложные компульсии или ритуалы,
3) речевые стереотипии.
Е. Гипероральность и изменения пищевого поведения в виде хотя бы одного из следующих симптомов:
1) изменения пищевых пристрастий,
2) переедание, чрезмерное потребление алкоголя или сигарет,
3) оральное манипулирование или потребление несъедобных объектов.
Р. Нейропсихологический статус - хотя бы один из следующих симптомов:
1) дефицит регуляторных функций,
2) относительная сохранность эпизодической памяти,
3) относительная сохранность зрительно-пространственных функций.
сЗ III. Вероятный диагноз ЛВД с обязательным наличием следующих критериев:
А. Удовлетворяет критериям возможного ЛВД.
со
о; *В течение первых трех лет от момента дебюта заболевания.
B. Значительное функциональное снижение (со слов ухаживающих лиц или по результатам клинической шкалы деменции (CDR) или опросника функциональной активности (FAQ)).
C. Данные нейровизуализации (1 из 2 вариантов):
1) атрофия лобных и/или передневисочных отделов по данным МРТ или КТ,
2) гипоперфузия или гипометаболизм лобных и/или передневисочных отделов по данным ПЭТ или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии.
IV. Поведенческий вариант ЛВД с подтвержденной лобно-височной дегенерацией:критерий А в сочетании с критерием В или С:
A. Удовлетворяет критериям возможного и вероятного диагноза ЛВД.
B. Гистопатологическое подтверждение лобно-височной дегенерации по результатам биопсии или аутопсии.
C. Генетическое подтверждение: выявление известной патогенной мутации.
V. Критерии, исключающие диагноз ЛВД:
A. Клиническая картина более характерна для недегенеративного заболевания нервной системы или соматического заболевания.
B. Поведенческие нарушения лучше объясняются первично психиатрическим заболеванием.
C. Наличие биомаркеров, характерных для болезни Альцгеймера или иного нейродегенеративного заболевания (данный критерий не исключает возможный диагноз ЛВД).
Литература
1. Hornberger M., Piguet O. Episodic memory in frontotemporal dementia: a critical review // Brain. - 2012. - Vol. 135.-P. 678-692.
2. Левин О.С. Когнитивные нарушения в неврологической практике. - М.: МЕДпресс-ин-форм, 2013. - 272 с.
3. Brewer W.F. Autobiographical memory and survey research // Autobiographical memory and the validity of retrospective reports / Ed. by N. Schwarz, S. Sudman. New York: SpringerVerlag, 1994. - P.11-20.
4. Ferrari R., Hernandez D.G., Nalls M.A., et al. Frontotemporal dementia and its subtypes: a genome-wide association study // Lancet Neurol. - 2014. - Vol. 13. - P. 686-99.
5. Chare L., Hodges J.R., Leyton C.E., et al. New criteria for frontotemporal dementia syndromes: clinical and pathological diagnostic implications // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2014. -Vol. 85. - P. 866-871.
6. Mendez M.F., Joshi A., Tassniyom K., et al. Clini-copathologic differences among patients with behavioral variant frontotemporal dementia // Neurology. - 2013. - Vol. 80. - P. 561-568.
7. Васенина Е.Е., Левин О.С. Первичные прогрессирующие афазии // Журнал неврологии и психиатрии. - 2014. -Т. 6, № 2. - С. 3-12.
8. Rascovsky K., Hodges J.R., Knopman D., etal. Sensitivity of revised diagnostic criteria for the behavioural variant of frontotemporal dementia // Brain. - 2011. - Vol. 134. - P. 2456-2477.
9. Hassan A., Parisi J.E., Josephs K.A. Autopsy-proven progressive supranuclear palsy presenting as behavioral variant frontotemporal dementia // Neurocase. - 2012. - Vol. 18, № 6. -Р. 478-488.
10. Kerchner G.A., Tartaglia M.K., Boxer A.L. Abhorring the vacuum: use of Alzheimer's disease medi-cationsin frontotemporal dementia // Expert Rev Neurother. - 2011. - Vol. 11, № 5. - Р. 709-717.
11. Chow T.W. What are the different initial presentations of frontotemporal dementia? // J Mol Neu-rosci. - 2011. - Vol. 45. - P. 710-712.
12. Whitwell J.L., PrzybelskiS.A., Weigand S.D., et al. Distinct anatomical subtypes of the behavioural variant of frontotemporal dementia: a cluster analysis study // Brain. - 2009. - Vol. 132. -P. 2932-2946.
13. Cagnin A., Formentin C., Pompanin S., et al. Simple motor stereotypies are not specific features of behavioural frontotemporal dementia // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2014. -Vol. 85, № 8. - P. 943-944.
14. Laforce R. Behavioral and language variants of frontotemporal dementia: a review of key symptoms // Clinical Neurology and Neurosurgery. -2013. - Vol. 115. - P. 2405-2410.
15. Pressman P.S., Miller B.L. Diagnosis and management of behavioral variant frontotemporal dementia // Biol Psychiatry. - 2014. - Vol. 75. -P. 574-581.
16. Lima-Silva T.B., Bahia V.S., Nitrini R., Yassuda M.S. Functional status in behavioral variant frontotemporal dementia: a systematic review // Bio Med Research International. - 2013. - Vol. 2013. - P. 1-7.
17. Paulos J.P., Massano J. Clinical, genetic and neuropathological features of frontotemporal dementia: an update and guide // Acta Med Port. - 2013. - Vol. 26, № 4. - P. 392-401.
18. Warren J.D., Rohrer J.D., Rossor M.N. Frontotemporal dementia // BMJ. - 2013. - Vol. 347. - P. 1-9.
19. Harciarek M.L., Cosentino S. Language, executive function and social cognition in the diagnosis of frontotemporal dementia syndromes // International Review of Psychiatry. - 2013. - Vol. 25, № 2. - P. 178-196.
20. Bissett P.G., Nee D.E., Jonides J. Dissociating interference-control processes between memo-ryand response // J Exp Psychol Learn Mem Cogn. - 2009. - Vol. 35, № 5. - P. 1306-1316.
21. Onyike C.U., Diehl-Schmid J. The epidemiology of frontotemporal dementia // Int Rev Psychiatry. - 2013. - Vol. 25, № 2. - P 130-137. ^
22. Cerami C., Cappa S.F. The behavioral variant of frontotemporal dementia: linking neuropathol- cm ogy to social cognition// Neurol Sci. - 2013. -
Vol. 34. - P. 1267-1274. "
ю
о
CN
со
Ol
23. Procter A.W., Qurne M., Francis P.T. Neurochemical features of frontotemporal dementia // Dement Geriatr Cogn Disord. - 1999. - 10 Suppl 1. - 80-84.
24. Huey E.D., Putnam K.T., Grafman J.A. Systematic review of neurotransmitter deficits and treatments in frontotemporal dementia // Neurology. -2006. - 66 (1). - 17-22.
25. Moretti R., Torre P., Antonello R.M., Cattaruzza T., Cazzato G., Bava A. Rivastigmine in frontotemporal dementia: an open-label study // Drugs Aging. - 2004. - 21(14). - P. 931-937.
26. Mendez M.F., Shapira J.S., McMurtray A., Licht E. Preliminary findings: behavioral worsening on done-pezil in patients with frontotemporal dementia // Am J Geriatr Psychiatry. - 2007. - 15 (1). - P. 84-87.
27. Lampl Y, Sadeh M., Lorberboym M. Efficacy of acetylcholinesterase inhibitors in frontotemporal dementia // Ann Pharmacother. - 2004. -38 (11). - 1967-1968.
28. Kertesz A., Morlog D., Light M., et al. Galantamine in frontotemporal dementia and primary progressive aphasia // Dement Geriatr Cogn Disord. -2008. - 25(2). - P. 178-185.
29. Diehl-Schmid J., Forstl H., Perneczky R., Pohl C., Kurz A. A 6-month, open-label study of meman-tine in patients with frontotemporal dementia // Int J Geriatr Psychiatry. - 2008. - 23 (7). - P. 754-759.
30. Vercelletto M., Boutoleau-Bretonnière C., Volteau C., et al. French research network on Frontotemporal dementia. Memantine in behavioral variant frontotemporal dementia: negative results // J Alzheimers Dis. - 2011. - 23(4). - P. 749-759.
31. Chow T.W., Graff-Guerrero A., Verhoeff N.P., et al. Open-label study of the short-term effects of memantine on FDG-PET in frontotemporal dementia // Neuropsychiatr Dis Treat. - 2011. -7. - P. 415-424.
32. Boxer A.L., Knopman D.S., Kaufer D.I., et al. Memantine in patients with frontotemporal lobar degeneration: a multicentre, randomised, doubleblind, placebo-controlled trial// Lancet Neurol. -2013. - 12(2). - 149-156.
33. Sjogren M., Minthon L., Passant U., Blennow K., Wallin A. Decreased monoamine metabolites in frontotemporal dementia and Alzheimer's disease // Neurobiol Aging. - 1998. - 19 (5). -P. 379-384.
34. Rinne J.O., Laine M., Kaasinen V., Norvasuo-Heil M.K., Nagren K., Helenius H. Striatal dopamine transporter and extrapyramidal symptoms in frontotemporal dementia // Neurology. - 2002. -58 (10). - P. 1489-1493.
35. Diehl-Schmid J., Forstl H., Perneczky R., Pohl C., Kurz A. A 6-month, open-label study of memantine in patients with frontotemporal dementia // Int J Geriatr Psychiatry. - 2008. - 23 (7). - P. 754-759.
36. Vercelletto M., Boutoleau-Bretonniere C., Volteau C., et al. French research network on Frontotemporal dementia. Memantine in behavioral variant frontotemporal dementia: negative results // J Alzheimers Dis. - 2011. - 23(4). - P. 749-759.
37. Chow T.W., Graff-Guerrero A., Verhoeff N.P., et al. Open-label study of the short-term effects of memantine on FDG-PET in frontotemporal dementia // Neuropsychiatr Dis Treat. -2011.- 7. - P. 415-424.
38. Riedl Lina, Mackenzie Ian R., Forstl Hans, Kurz Alexander, Diehl-Schmid Janine. Frontotemporal lobar degeneration: current perspectives // Neuropsychiatric Disease and Treatment. -2014. - 10. - P. 297-310.
39. Franco K.N., Messinger-Rapport B. Pharmacological treatment of neuropsychiatric symptoms of dementia: a review of the evidence // J Am Med Dir Assoc. - 2006. - 7 (3). - P. 201-202.
40. Curtis R.C., Resch D.S. Case of pick's central lobar atrophy with apparent stabilization of cognitive decline after treatment with risperidone // J Clin Psychopharmacol. - 2000. - 20 (3). - P. 384-385.
41. Fellgiebel A., Muller M.J., Hiemke C., Bartenstein P., Schreckenberger M. Clinical improvement in a case of frontotemporal dementia under aripip-razole treatment corresponds to partial recovery of disturbed frontal glucose metabolism // World J Biol Psychiatry. - 2007. - 8(2). - P. 123-126.
42. Moretti R., Torre P., Antonello R.M., Cazzato G., Griggio S., Bava A. Olanzapine as a treatment of neuropsychiatric disorders of Alzheimer's disease and other dementias: a 24-month follow-up of 68 patients // Am J Alzheimers Dis Other Demen. -2003. - 18 (4). - P. 205-214.
43. Pijnenburg Y.A.L., Sampson E.L., Harvey R.J., Fox N.C., Rossor M.N. Vulnerability to neuroleptic side effects in frontotemporal lobar degeneration // Int J Geriatr Psychiatry. - 2003. - 18(1). - P. 67-72.
44. Gill S.S., Bronskill S.E., Normand S.L., et al. Antipsychotic drug use and mortality in older adults with dementia // Ann Intern Med. - 2007. -146 (11). - P. 775-786
Modern concepts of diagnosis and treatment Frontotemporal dementia
E.Е. Vasenina, N.I. Veryugina, O.S. Levin RMAPO, Moscow As the disease gradually decreased daily activity of patients, increasing the burden of care on others, compounded by the loss of emotional contact with patients and their inappropriate behavior. Eventually developed mutism and complete social isolation. Basic therapy FTD is not developed, but early diagnosis and rational therapy is most maladaptive symptoms of the disease can improve the quality of life of patients and their relatives. In several open studies akatinol-memantine was effective both in terms of behavioral and functional disorders. Ability akatinol-memantine to block glutamate receptors and thereby counteract the process of excitotoxicity may be particularly important in HPL.
Keywords: frontotemporal dementia, frontotemporal degeneration, apathy, aphasia, disinhibition, progranulin, tau, memantine.
