CC BY
314
ХРОНИЧЕСКАЯ ТРАВМАТИЧЕСКАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ: ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ
О.С. Левин, Н.И. Верюгина, А.Ш. Чимагомедова
ФБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования»
МЗ РФ, Москва
Хроническая травматическая энцефалопатия (ХТЭ), ранее обозначавшаяся как «энцефалопатия боксеров», — нейродегенеративное заболевание, развивающееся вследствие повторных легких черепно-мозговых травм у профессиональных спортсменов, в частности боксеров, и в некоторых случаях у лиц, не являющихся спортсменами. Клинически для ХТЭ характерны когнитивные, поведенческие, аффективные и двигательные проявления, а патоморфологи-чески — микро- и макроскопические изменения головного мозга, связанные с нарушением метаболизма тау-протеина. В статье представлены современные критерии диагностики ХТЭ и подходы к лечению, в том числе связанные с модуляцией дофаминергической передачи. Приведены результаты исследований, демонстрирующие клиническую эффективность Акатинола Меман-тина у пациентов с ХТЭ.
Ключевые слова: черепно-мозговая травма, хроническая травматическая энцефалопатия, энцефалопатия боксеров, паркинсонизм, ней-родегенерация, Акатинол Мемантин.
Хроническая травматическая энцефалопатия (ХТЭ), ранее известная как деменция боксеров, — длительно прогрессирующее нейродеге-неративное заболевание, развивающееся вследствие повторных легких черепно-мозговых травм (чаще всего в виде сотрясения головного мозга) [1, 2, 4, 5]. Наиболее часто ХТЭ связана с контактными видами спорта (бокс, футбол, хоккей на льду, регби, американский футбол, профессиональная борьба, смешанные боевые искусства), но встречается и в других профессиональных сферах, в частности в конном спорте (скачки с препятствиями), у цирковых клоунов, военнослужащих, а также у больных эпилепсией и пациентов с умственной отсталостью, трясущих и бьющихся головой [1, 2, 4, 5, 8]. В последнее время сч ХТЭ диагностируется всё чаще, почти всегда у мужчин [1]. Клинически ХТЭ проявляется наруше-^ нием когнитивных, поведенческих, аффективных и двигательных функций [7]. Патоморфологиче-
ски выявляются микро- и макроскопические изменения головного мозга, связанные с накоплением гиперфосфорилированного тау-протеина в нейронах и астроцитах [8].
ИСТОРИЧЕСКАЯ СПРАВКА
В 1928 г Martland Н. описал дегенеративное заболевание боксеров (punch drunk синдром), развивающееся в результате повторных черепно-мозговых травм без перелома черепа и проявлявшееся спутанностью сознания, бради-кинезией, тремором и нарушением походки [9]. В 1949 г Critchley M. впервые ввел термин «хроническая травматическая энцефалопатия (ХТЭ) [12].
На протяжении нескольких десятилетий ХТЭ считалась заболеванием, специфичным исключительно для боксеров. Лишь в 2005 г Omaly B.I. и соавт. впервые описали клинически и патоморфо-логически аналогичное нейродегенеративное заболевание головного мозга, вызванное травмой свода черепа, у профессионального футболиста [15]. С тех пор в литературе накапливается всё больше описаний развития ХТЭ у лиц, не являющихся спортсменами.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Повторные травмы головы (не менее трех) повышают риск развития ХТЭ у спортсменов на 80 %. Интересно отметить, что черепно-мозговая травма различной степени тяжести повышает также риск развития болезни Альцгеймера (20-30 % пациентов с болезнью Альцгеймера имеют в анамнезе травму головы), бокового амиотрофического склероза и болезни Паркинсона [1, 2]. В боксе дополнительными факторами риска являются завершение спортивной карьеры после 28 лет, занятие этим видом спорта более 10 лет, участие более чем в 150 боях [5]. Риск развития ХТЭ существенно повышается при наличии у спортсмена аллеля Е4 аполипопротеина Е. В настоящее время в качестве факторов риска рассматриваются также наличие деменции в семейном анамнезе и получение черепно-мозговой травмы в детском и юношеском возрасте [2].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
Ключевым признаком ХТЭ является занятие на протяжении длительного времени контактным видом спорта с получением легких черепно-мозговых травм [1]. Клинически ХТЭ характеризуется прогрессирующим нарушением когнитивных, аффективных, поведенческих и двигательных функций [7]. Поведенческие и аффективные нарушения являются наиболее частыми клиническими проявлениями при ХТЭ [18].
1. Из когнитивных функций в первую очередь нарушается память и регуляторные функции [16]. Снижение памяти обнаруживается примерно у половины больных ХТЭ, подтвержденной пато-морфологически [7]. При этом изолированно снижается кратковременная память при сохранной долгосрочной памяти: пациенты испытывают трудности в запоминании новой информации [5, 7]. Регуляторная дисфункция проявляется снижением речевой активности, замедлением мыслительных процессов, трудностями в суждениях и принятии решения, снижением контроля над собой [7, 16]. На поздних стадиях болезни снижаются языковые навыки и зрительно-пространственные функции [7].
2. Аффективные нарушения выявляются у 30 % больных ХТЭ [1]. К наиболее частым аффективным нарушениям относятся депрессия и отчаяние [3, 5]. В частности, МсКее А.С. и соавт. (2011) выявили депрессию у 28 % пациентов с патологически подтвержденным диагнозом ХТЭ [1]. Реже отмечаются суицидальные мысли и попытки, тревога, ажитация, апатия, крайне редко деменция с легкой эйфорией и биполярное расстройство [1, 7].
3. Из поведенческих нарушений чаще всего встречаются раздражительность и агрессия. Реже отмечаются импульсивность, параноидные идеи, снижение интуиции, расторможенность, рискованное поведение, сексуальная расторможенность, ухудшение взаимоотношений со знакомыми и членами семьи, нецензурная речь и применение физической силы, злоупотребление какими-либо препаратами [3, 5].
4. Из двигательных нарушений при ХТЭ типичен паркинсонизм, проявляющийся тремором, гипомимией, ригидностью и неустойчивостью при ходьбе. По мере прогрессирования ХТЭ у некоторых пациентов появляются дизартрия, дисфагия, координаторные нарушения и стато-локомоторная атаксия [7]. Двигательные нарушения чаще отмечаются у боксеров (73 % боксеров с ХТЭ), нежели чем у игроков американского футбола (13 % игроков с ХТЭ) [8]. У некоторых пациентов помимо ХТЭ имеется болезнь двигательных нейронов (БДН), которая проявляется парезами, атрофией, спастичностью и мышечными фасцикуляциями, в первую очередь мышц плечевого пояса, шеи, рук и бульбарной группы. Как правило, проявления БДН манифестируют раньше, и лишь затем у пациентов развиваются
когнитивные, поведенческие и аффективные нарушения [7]. В редких случаях по данным пато-морфологии у больных, помимо ХТЭ, выявляются такие нейродегенеративные заболевания, как прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП) и болезнь Альцгеймера (БА) [2, 4, 5].
Из других симптомов при ХТЭ возможна хроническая боль, в том числе головная, возникающая, как правило, на ранних стадияхзаболевания [7, 19].
В табл. 1 представлены наиболее частые клинические проявления ХТЭ, описанные в литературе [8, 17].
Таблица
Спектр клинических проявлений ХТЭ
1. Когнитивные проявления
Деменция Нарушение памяти Речевые нарушения:
• аграмматизм
• аграфия
• снижение речевой активности
Снижение профессиональной компетентности, работоспособности и социоэкономического статуса
Снижение регуляторных функций
Снижение внимания и концентрации Трудности в ведении финансов
Нарушение зрительно-пространственных функций
2. Аффективные проявления
Депрессия Отчаяние
Суицидальные мысли Тревожность Боязливость Раздражительность Эмоциональная лабильность Апатия
Утрата интересов Утомляемость Уплощение эмоций Мания Эйфория
Перепады настроения Многословность
3. Поведенческие проявления
Бессонница:
• трудности засыпания и длительного сна
• пробуждение среди ночи или рано утром и неумение заснуть опять Параноидный бред Психоз Социофобия Социальная изоляция Личностные изменения Разрушение личных и семейных отношений вплоть до развода
Расторможенное и социально неуместное поведение:
• раскрепощенность речи
• сквернословие
• ребячество
• хвастовство
• сексуальная расторможенность
• склонность к физическому и словесному насилию
• злоупотребление алкоголем, прием наркотиков Снижение контроля над своими поступками Вспыльчивость, агрессивность Импульсивность Демонстративная религиозность
4. Двигательные проявления
Атаксия Дизартрия Паркинсонизм Нарушение походки Тремор
Маскообразное лицо Ригидность Мышечная слабость Спастичность Клонус
о сч
сч
О!
1
о
CN
CN
OI
Снижение когнитивных (а именно трудности в принятии решения) и поведенческих (рискованное поведение) функций у больных ХТЭ особенно ярко проявляется в ведении финансов: появляется склонность к необдуманным и не приносящим прибыли финансовым вложениям, что ухудшает социально-экономический статус пациентов вплоть до банкротства [1, 5, 7]. Как следствие, больному ХТЭ становится трудно содержать семью, теряются личные связи, что приводит к депрессии и суицидальным мыслям. Больные совершают жестокие, криминальные или рискованные поступки, сексуально расторможены. На поздних стадиях болезни для многих пациентов с ХТЭ характерна алкогольная или лекарственная зависимость, демонстративная религиозность [1, 5].
Как правило, для симптомов ХТЭ характерна определенная стадийность появления. Так, на первой стадии у пациентов наблюдаются аффективные нарушения, а также снижение памяти, что подтверждается в тестах на зрительную память и воспроизведение [1]. Вторая стадия характеризуется непредсказуемым поведением и снижением социального статуса больного [1, 5]. На третьей стадии появляются двигательные нарушения, как правило, с элементами паркинсонизма, а также когнитивные нарушения, достигающие степени деменции. Возможны нарушения речи, зрения и атаксия [1, 5].
ТЕЧЕНИЕ И ПРОГРЕССИРОВАНИЕ
Средний возраст начала занятий контактными видами спорта составляет 9-12 лет, сроки завершения спортивной карьеры вариабельны [1]. Как правило, с момента получения первой травмы симптомы появляются через определенный латентный период, составляющий в среднем 8-10 лет, хотя описаны случаи развития ХТЭ через 40 лет или непосредственно после получения травмы [17]. В основном возраст больных на момент манифестации составляет от 30 до 65 лет, хотя описаны случаи развития ХТЭ в возрасте 14 лет [7].
Выделяют два варианта манифестации заболевания: поведенческий/аффективный и когнитивный. У 28 % пациентов с ХТЭ заболевание манифестирует с аффективных или поведенческих нарушений [8]. Средний возраст манифестации в этом случае составляет 34,5 лет [7]. У 32 % пациентов первыми нарушаются когнитивные функции [8]. В этом случае средний возраст манифестации больше: в среднем 58,5 лет [7]. Смерть при когнитивном варианте ХТЭ также наступает в более пожилом возрасте, чем при поведенческом варианте ХТЭ [20]. У 40 % пациентов заболевание начинается одновременно с когнитивных и аффективных или поведенческих нарушений [8]. При когнитивном варианте ХТЭ по мере прогрессирования значительно реже развиваются поведенческие и
аффективные нарушения, однако когнитивные нарушения часто достигают степени деменции. Напротив, при поведенческом варианте ХТЭ по мере прогрессирования примерно у 25 % больных не развиваются классические когнитивные нарушения, а если они и имеются, то реже достигают степени деменции [20].
Тяжесть заболевания напрямую зависит от степени черепно-мозговых травм. У 30 % спортсменов заболевание манифестирует до завершения спортивной карьеры, а у 50 % спортсменов в первые 4 года после ухода из большого спорта выявляется снижение памяти и другие когнитивные нарушения [1].
Для ХТЭ характерен медленный темп прогрессирования в течение 30-40 лет [2], причем поведенческие и аффективные нарушения остаются относительно стабильными, тогда как когнитивные нарушения со временем значительно усугубляются, переходя в деменцию [8]. Продолжительность жизни c момента манифестации заболевания крайне вариабельна и составляет от 2 до 46 лет, в среднем 18,6 лет [1]. В большинстве (65-80 %) случаев ХТЭ, подтвержденной на аутопсии, пациенты умирают не на последней стадии нейродегенеративного процесса: причиной смерти становится суицид (повешение, огнестрельное ранение, передозировка лекарств, тяжелая черепно-мозговая травма), злоупотребление алкоголем и другими веществами, несчастные случаи из-за неадекватного поведения [1, 5]. Однако повышенный риск суицида при ХТЭ в сравнении с общей популяцией, как считалось на протяжении десятков лет, ни в одном крупном исследовании не подтвержден до сих пор [6].
ГИСТОПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ
Гистопатологически ХТЭ имеет большое сходство с другими нейродегенеративными заболеваниями [1]. Более того, ряд авторов, в частности Ling Н. и соавт. (2014), относят ХТЭ к нейродегенеративым таупатиям [2]. Установлено, что у боксеров-любителей на протяжении трех дней после битвы в цереброспинальной жидкости определяется повышенное количество тау-протеина, возвращающееся на прежний уровень (который был до битвы) в течение трех месяцев. Тау-протеин связан с микротрубочками и участвует в их стабилизации [1].
При ХТЭ выявляются два основных типа включений: нейрофибриллярные клубки и ^-амилоидные бляшки. Нейрофибриллярные клубки содержат в своем составе гиперфосфо-рилированный тау-протеин, и в 85 % случаев в них выявляются патологические включения, содержащие TAR-ДНК-связывающий белок 43 (TDP43-позитивные включения). Нейрофи-бриллярные клубки откладываются в глубине борозд коры головного мозга с постепенным распространением на поверхность и смежные
структуры [8]. Как правило, нейрофибриллярные клубки локализуются в лобной и височной коре, островке, гиппокампе, парагиппокампальной извилине, миндалевидных телах, стволе, ядрах черепных нервов, сером веществе спинного мозга [1, 14]. У ^-амилоидных бляшек нет четкой локализации в головном мозге при ХТЭ [1]. Следует отметить, что в 20-50 % случаев клиническая картина ХТЭ не подтверждается патоморфологи-чески, а в 5 % случаев выявляется патоморфоло-гическая картина ХТЭ без каких-либо клинических проявлений [5].
В настоящее время механизм развития ХТЭ изучен плохо. Согласно механической гипотезе, растяжение и повреждение аксонов приводит к увеличению числа натриевых каналов на аксо-нальной мембране. При повторном повреждении нарастает внутриаксональная концентрация кальция, который попадает в клетку через глу-тамат-активируемые каналы, с последующей аксональной дегенерацией. Индуцированная эксайтотоксичность в головном мозге влечет за собой гиперфосфорилирование тау-протеина с
формированием нейрофибриллярных клубков. Активация рецепторов NMDA вследствие механического повреждения или нейродегенерации приводит к деградации тау-протеина путем про-теолиза кальпаином и каспазой. В ^-амилоидных бляшках определяется хинолиновая кислота, способная активировать рецепторы NMDA, стимулируя тем самым гиперфосфорилирование тау-протеина. Предполагается, что избыточное перикисное окисление липидов приводит к формированию -амилоидных бляшек. Надрыв аксонов влечет за собой диффузное аксональ-ное повреждение и отслоение миелина, что стимулирует процесс воспаления с последующей нейродегенерацией. Таким образом, в патогенез ХТЭ вовлечены несколько патологических путей, компоненты которых взаимодействуют между собой (рисунок) [1].
Интересно отметить, что к гиперфосфорили-рованию тау-протеина, помимо черепно-мозговой травмы, приводит ряд других факторов, в том числе гипогликемия, гипоксия, инсульт и естественные процессы старения [5].
о
Рисунок. «Механическая» гипотеза патофизиологии ХТЭ
о
CN
CN
OI
МАКРОСКОПИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ
Данные по макроскопическим изменениям при ХТЭ чрезвычайно вариабельны. В первых работах, посвященных энцефалопатии боксеров, приводятся данные о выраженной генерализованной атрофии коры. В настоящее время некоторые авторы сообщают об отсутствии атро-фических и других макроскопических изменений коры, тогда как в других работах сообщается об атрофии в различных долях головного мозга, чаще в лобных (36 % случаев атрофических изменений долей головного мозга при ХТЭ) [1]. Атрофия лобной коры при ХТЭ влечет за собой дефицит регуляторных функций, что приводит к снижению контроля над своими поступками, социально неуместному поведению, апатии [16].
В 31 % случаев атрофический процесс затрагивает височные доли [1]. Раннее вовлечение гиппокампально-энторинальной коры приводит к раннему нарушению памяти при ХТЭ [16]. В 22 % случаев в атрофический процесс вовлекаются теменные доли. Кроме того, у 53 % пациентов отмечается расширение боковых желудочков, а у 29 % — третьего желудочка [1].
К наиболее частым макроскопическим изменениям при ХТЭ относятся гипопигментация голубоватого пятна, киста прозрачной перегородки, истончение слоя клеток Пуркинье и зернистого слоя мозжечка, дегенерация нейронов черной субстанции [1, 14]. В некоторых случаях в патологический процесс вовлекается также спинной мозг. В этом случае более корректно поставить диагноз хронической травматической миелоэн-цефалопатии — подтипа ХТЭ [17].
Основываясь на микро- и макроскопических данных, McKee A.C. и соавт. (2013) выделили 4 стадии развития тау-патологии при ХТЭ. Так, на первой стадии происходит периваску-лярное отложение тау-содержащих нейрофи-бриллярных клубков в глубине борозд верхнего, верхнелатерального или нижнелатерального отделов лобной коры, что клинически проявляется головной болью, а также снижением внимания и концентрации. На второй стадии нейрофибрил-лярные клубки обнаруживаются в поверхностных корковых слоях, смежных с поврежденными ранее областями, базальном ядре Мейнерта и голубоватом пятне, что клинически проявляется депрессией, перепадами настроения, вспыльчивостью, снижением внимания и концентрации, головной болью и снижением кратковременной памяти. На третьей стадии макроскопически выявляется небольшая корковая атрофия, аномалии прозрачной перегородки, дилатация желудочков, резко вогнутый контур третьего желудочка, депигментация голубоватого пятна и черной субстанции. В медиальных височных структурах (гиппокамп, энториальная кора и миндалевидные тела), лобной, височной, теменной, островковой коре, септальной области, промежуточном мозге, стволе и спинном мозге определяется высокая
плотность нейрофибриллярных клубков. Клинически третья стадия ХТЭ проявляется когнитивными нарушениями со снижением памяти, регуляторных функций, зрительно-пространственных функций, внимания и концентрации, а также депрессией и вспыльчивостью. Четвертая стадия связана с дальнейшей атрофией коры головного мозга, гипоталамуса, таламуса и сосцевидных тел, аномалиями прозрачной перегородки, дилатацией желудочков и по-бледнением черной субстанции и голубоватого пятна. Микроскопически определяется широкое распространение патологических накоплений тау-протеина в белом веществе головного мозга с выраженным нейрональным дефицитом и гли-озом коры, а также склеротическими изменениями в гиппокампе.Клинически у всех пациентов на четвертой стадии ХТЭ отмечается деменция с выраженным снижением кратковременной памяти, регуляторных функций, внимания и концентрации, а также вспыльчивость и агрессия. Также у большинства пациентов на четвертой стадии появляются паранойя, депрессия, импульсивность и нарушение зрительно-пространственных функций [10].
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ
Jordan B.D. (2013) предложил формальные диагностические критерии ХТЭ (табл. 2).
Таблица 2 Диагностические критерии ХТЭ [Jordan B.D., 2013]
I. Точный диагноз ХТЭ: наличие следующих двух критериев:_
1) клинические проявления согласуются с клиническим определением ХТЭ_
2) имеется патологическое подтверждение ХТЭ II. Вероятный диагноз ХТЭ: наличие следующих трех критериев:_
1) наличие у пациента как минимум двух из следующих трех проявлений заболевания:_
когнитивные и/или поведенческие нарушения
мозжечковые нарушения
пирамидные или экстрапирамидные нарушения
2) клинические проявления согласуются с клиническим определением ХТЭ_
3) совокупность клинических проявлений отличается от других заболеваний_
III. Возможный диагноз ХТЭ: наличие следующих двух критериев:_
1) проявления заболевания согласуются с клиническим определением ХТЭ_
2) совокупность клинических проявлений может встречаться и при других заболеваниях_
IV. Маловероятный диагноз ХТЭ: наличие следующих двух критериев:_
1) проявления заболевания не согласуются с клиническим определением ХТЭ_
2) совокупность клинических проявлений может встречаться и при других заболеваниях_
Однако данные критерии не получили широкое признание из-за ряда недостатков. В частности, в них не упоминается о черепно-мозговых травмах, степени тяжести и минимальном количестве этих травм и их временных связях с неврологическим дефицитом [7].
В 2013 г. Victoroff J. предложил диагностические критерии ХТЭ, созданные на основании частоты встречаемости клинических симптомов и признаков, описанных в литературе в период с 1928 по 2010 г. Однако из-за ряда ограничений эти критерии также не были утверждены [8].
В 2014 г. Мо^етдго Р.Н. и соавт. ввели новый термин для обозначения ХТЭ — синдром травматической энцефалопатии (СТЭ), определив его как клиническое проявление повреждения или дисфункции кортикальных и субкортикальных структур головного мозга вследствие повторных травм головного мозга, включающих сотрясения и более легкие травмы. По мнению авторов, такое нововведение освободит клиницистов от необходимости патологического подтверждения заболевания, так как для выявления у пациента этого синдрома достаточно использовать прижизненные, клинические данные, хотя СТЭ не исключает наличие у пациентов нейропатологических изменений, характерных для ХТЭ. То есть СТЭ — диагноз клинический, а ХТЭ — патоморфологи-ческий. Авторы разработали диагностические критерии СТЭ, включающие 5 общих критериев, 3 основных клинических признака и 9 дополнительных признаков, позволяющих определить подтип СТЭ (поведенческий/аффективный вариант, когнитивный вариант, смешанный вариант или СТЭ с деменцией) (см. табл. 3) [8].
Таблица 3 Диагностические критерии СТЭ [Montenigro P.H. et al., 2014]
I. Общие критерии СТЭ: наличие всех 5 критериев: 1) многократные удары головой в анамнезе_
2) исключение другого неврологического расстройства, имеющего сходные клинические проявления
3) клинические проявления сохраняются не менее 12 месяцев
4) наличие как минимум одного из трех клинических признаков
5) наличие как минимум двух дополнительных признаков
II. Основные клинические признаки СТЭ: наличие хотя бы одного из трех критериев:_
1) когнитивные нарушения_
2) поведенче-скиенарушения
3) аффективные нарушения
III. Дополнительные клинические признаки СТЭ:
наличие хотя бы двух из следующих девяти критериев:
1) импульсивность
4)паранойя
7) двигательные нарушения
2) тревога
5)склонность к суициду
8) ухудшение состояния в течение года
3) апатия
6) головная боль
9) латентный период манифестации
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ СТЭ [MONTENIGRO P.H. ET AL., 2014]
I. Общие критерии СТЭ
Для постановки диагноза СТЭ необходимо наличие следующих пяти критериев:
1. Многократные удары головы в анамнезе, различающиеся по виду травмы (а) и источнику воздействия (б):
а) виды травмы:
I) легкая ЧМТ или сотрясение головного мозга. При отсутствии в анамнезе других повторных травм головного мозга необходимо наличие как минимум четырех легких ЧМТ или сотрясений головного мозга,
II) средняя/тяжелая ЧМТ. При отсутствии в анамнезе других повторных травм головного мозга необходимо наличие как минимум двух средних или тяжелых ЧМТ или сотрясений головного мозга,
III) бессимптомная (зиЬсопсиввме) травма головы;
б) источник воздействия:
I) занятие контактными видами спорта повышенного риска (в том числе боксом, американским футболом, хоккеем на льду, лакроссом, регби, борьбой, футболом) на протяжении как минимум шести лет, из которых два года на уровне не меньшем, чем в спортивном колледже,
II) военная служба (в том числе боевое или небоевое действие взрыва и взрывчатых веществ),
III) другие значительные повторные удары по голове (в том числе домашнее насилие, профессиональная деятельность, например вышибание дверей полицейскими),
IV) для умеренной/тяжелой ЧМТ: любая причина (например, дорожно-транспортное происшествие).
2. Исключение другого неврологического расстройства, имеющего_сходные клинические проявления (включая остаточные симптомы единичной ЧМТ или персистирующий постконтузионный синдром), хотя возможен сопутствующий диагноз лекарственной зависимости, посттравматического стрессового расстройства, аффективных/ тревожных расстройств или другого нейродегене-ративного заболевания (например, БА или пвЛВД).
3. Клинические проявления сохраняются не менее 12 месяцев.
4. Наличие на момент осмотра по крайней мере одного из трех клинических признаков.
5. Наличие как минимум двух дополнительных признаков.
II. Основные клинические признаки СТЭ
Необходимо наличие хотя бы одного из трех следующих критериев:
1) когнитивные нарушения, выявленные из анамнеза или в ходе проведения нейропсихоло-гических тестов, позволяющих оценить эпизодическую память, регуляторные функции и/ или внимание;
о
CN
CN
Ol
о
CN
CN
OI
2) поведенческие нарушения, такие как вспыльчивость, физическое и/или словесное насилие, выявленные из анамнеза или при осмотре;
3) аффективные нарушения, такие как грусть, депрессия и/или отчаяние, выявленные из анамнеза или при осмотре.
III. Дополнительные клинические признаки СТЭ
Необходимо наличие хотя бы двух из следующих девяти критериев:
1) импульсивность: появление пристрастия к азартным играм, повышенной или необычной сексуальной активности, лекарственной зависимости, избыточные или необычные покупки и др.;
2) тревога: тревожное настроение, возбуждение, обсессивное, компульсивное или обсес-сивно-компульсивное поведение, выявленные из анамнеза или при осмотре;
3) апатия — утрата интересов к прежним увлечениям, мотиваций и эмоций или снижение целенаправленного поведения, выявленные из анамнеза или при осмотре;
4) паранойя: бредовые убеждения подозрения в чем-то, преследовании кем-то и/или необоснованная ревность, выявленные из анамнеза или при осмотре;
5) склонность к суициду: суицидальные мысли или попытки, выявленные из анамнеза или при осмотре;
6) головная боль: хроническая выраженная головная боль не реже одного раза в месяц на протяжении не менее 6 месяцев;
7) двигательные нарушения: дизартрия, дис-фагия, брадикинезия, тремор, ригидность, нарушение походки, падения и другие признаки;
8) ухудшение состояния: прогрессирование симптомов и признаков, зафиксированное при повторных (не менее чем через год) тестировании и клиническом осмотре;
9) латентный период манифестации: как правило, первые клинические признаки появляются как минимум через два года после ЧМТ [8].
В зависимости от основного клинического признака Montenigro P.H. et al. разделяют СТЭ на 4 типа:
1. Поведенческий/аффективный вариант СТЭ [8]. Наличие у пациента поведенческих/аффективных нарушений и отсутствие когнитивных.
2. Когнитивный вариант СТЭ. Наличие у пациента когнитивных нарушений и отсутствие поведенческих/аффективных.
3. Смешанный вариант СТЭ. Наличие у пациента когнитивных и поведенческих/аффективных нарушений.
4. В качестве отдельного выделен вариант СТЭ сдеменцией, когда прогрессирующее нарушение когнитивных функций приводит к снижению повседневной активности. Пациенты утрачивают способность к самообслуживанию и становятся
функционально зависимыми от других членов семьи.
Возможны несколько вариантов течения СТЭ:
1. Прогрессирующее течение: прогрессирование симптомов в течение двух лет.
2. Стационарное течение: отсутствие прогрес-сирования симптомов в течение двух лет.
3. Флуктуирующее течение: с периодами ухудшения и улучшения состояния.
Как в случае других нейродегенеративных заболеваний, таких как БА, так и в случае ХТЭ на сегодняшний день невозможно прижизненно поставить окончательный диагноз, но можно его предположить с различной долей вероятности в виде возможного, вероятного или маловероятного диагноза. Для этого необходимо проверить наличие у пациента потенциальных биомаркеров заболевания. Следует отметить, что в настоящее время активно ведется поиск новых, более специфичных биомаркеров для ХТЭ, поэтому в самое ближайшее время список возможных биомаркеров заболевания будет дополняться и уточняться.
На сегодняшний момент выделяют следующие биомаркеры ХТЭ:
1) киста прозрачной перегородки, полость Верге или фенестрации по данным нейровизу-ализации;
2) нормальный уровень -амилоида в цереброспинальной жидкости;
3) повышенный уровень тау-протеина в цереброспинальной жидкости;
4) при ПЭТ с флорбетапиром или флютеме-тамолом не обнаруживается патологического накопления амилоида [8];
5) выявление при ПЭТ с новым лигандом [18Р] Т807, селективно связывающимся с тау-проте-ином, парных спиральных нитей тау-протеина, что свидетельствует о депозиции тау-протеина. Данный биомаркер находится на стадии экспериментальной разработки [8, 16];
6) истончение коры по данным МРТ, что свидетельствует о нейродегенерации;
7) генерализованная корковая атрофия коры, таламуса, гиппокампа и/или миндалевидных тел по данным МРТ или КТ.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ
Хотя ХТЭ имеет клинические характеристики, присущие другим нейродегенеративным заболеваниям, таким как БА, болезнь Паркинсона (БП), поведенческий вариант лобно-височной деменции (пвЛВД), деменция с тельцами Леви (ДТЛ), совокупность всех имеющихся симптомов заболевания присуща только ХТЭ [5, 7]. К примеру, как для пвЛВД, так и для ХТЭ характерны импульсивность и снижение памяти и регуляторных функций, а также сочетание с БДН. Однако расторможенность и неадекватное поведение более типичны для пвЛВД, а для ХТЭ характерны повторные черепно-мозговые травмы в анамнезе, более молодой возраст манифестации
(30-50 лет), более продолжительное и медленное течение и отсутствие семейного анамнеза [5, 7]. Как при БА, так и при ХТЭ имеются выраженные нарушения памяти, однако у пациентов с БА отсутствуют выраженные поведенческие нарушения. Как для ДТЛ, так и для ХТЭ возможно сочетание деменции и паркинсонизма. Однако при ХТЭ паркинсонизм развивается на поздних этапах заболевания, а такой симптом, как вспыльчивость, не типичен для ДТЛ [7].
ХТЭ следует отличать от посттравматической энцефалопатии (ПЭ) — клинико-патологиче-ского синдрома, вызванного фокальным и/или диффузным, макро- и/или микроскопическим повреждением головного мозга вследствие различных травматических повреждений, включая ушиб, размозжение мозга, внутримозговые гематомы, сдавление головного мозга эпи- и субдуральными гематомами. То есть ПЭ является прямым следствием травматического дефекта головного мозга. Патоморфологически при ПЭ определяется вторичный некроз и глиоз мозговой ткани. Одним из наиболее известных подтипов ПЭ является посттравматическая эпилепсия. ПЭ не прогрессирует и не является нейродегенера-тивным заболеванием. В литературе описаны случаи сочетания ПЭ и ХТЭ [17].
ЛЕЧЕНИЕХТЭ
В настоящее время повлиять на течение ХТЭ невозможно. Подбор лекарственной терапии основан на клиническом и патологическом сходстве ХТЭ и болезни Альцгеймера. По данным литературы, при ХТЭ положительный нейропротективный эффект оказывают антагонисты ЫМйА рецепторов — мемантин. Проведен ряд исследований по изучению влияния блокатора ЫМйА-рецепторов мемантина на когнитивные функции при травматическом повреждении головного мозга. Все исследования проведены на оригинальном препарате — Акатинол Мемантин. Преклинические исследования демонстрируют нейропротектор-ный эффект Акатинола Мемантина, улучшение процессов долговременной потенциации, лежащих в основе обучения и памяти, ингибирование предшественника бета-амилоида, уменьшение фосфорилирования тау-белка, активации микро-глии. При нейровизуализационном исследовании у 17 пациентов с хронической посттравматической энцефалопатией, принимавших Акатинол Мемантин (20 мг в сутки) в течение 8 недель, отмечено усиление метаболизма глюкозы в дорсолатеральных отделах префронтальной коры, предклинье, угловой извилине, нижней теменной области. Средний балл по ММЭЕ до начала лечения составил 19,0 ± 8,9. Через 8 недель терапии Акатинолом Мемантином средний балл значительно улучшился за счет показателей субтестов на оценку концентрации внимания и речи (р = 0,002 и р = 0,003 соответственно) и составил 22,5 ± 7,6 (р = 0,0001). Однако шкала ММЭЕ не-
достаточно чувствительна для оценки когнитивных функций лобной и теменной коры. Данные проведенного предварительного исследования требуют дальнейшего подтверждения [21].
Важным вопросом является время начала и продолжительность терапии антагонистами NMDA-рецепторов. Показано, что после травмы в течение первых нескольких часов отмечается повышение активности NMDA-рецепторов, усиление выработки глутамата из пресинапти-ческих окончаний, что создает узкое терапевтическое окно для предупреждения эксайтоток-сичности. [22] Однако учитывая эффективность Акатинола Мемантина в подавлении отложения патологических белков, целесообразным является более длительное его применение.
В зарубежной практике успешно применяется метилфенидат, улучшающий когнитивные функции пациентов. К менее распространенным, альтернативным методам лечения относится низкоуровневая лазерная терапия, способствующая уменьшению микроглиоза. Показано, что транскраниальное воздействие низкочастотного лазерного излучения (800 нм) в течение 6 месяцев приводит к статистически значимому улучшению функций памяти, внимания и мышления [1]. Важным компонентом терапии ХТЭ являются также изменение образа жизни и социальная адаптация пациентов. В качестве профилактических мер ХТЭ постоянно совершенствуется защитная экипировка спортсменов, пересматриваются и ужесточаются правила контактных травмоопасных спортивных игр [1].
ЛИТЕРАТУРА
1. Chronic traumatic encephalopathy: a critical appraisal / Levin B., Bhardwaj A. // Neurocrit Care 2014; 20: 334-344.
2. Concomitant progressive supranuclear palsy and chronic traumatic encephalopathy in a boxer / Helen Ling H., Kara E., Revesz T., Lees A.J. Plant G.T., Martino D., Houlden H., Hardy J., Holton J.L. // Acta Neuropathologica Communications 2014; 2 (24): 1-11.
3. Chronic traumatic encephalopathy and suicide: a systematic review / Wortzel H.S., Shura R.D., Brenner L.A. // BioMed Research International 2013: 1-6.
4. Chronic traumatic encephalopathy: how serious a sports problem is it? / Tator C.H. // Br J Sports Med. 2014; 48: 81-83.
5. Modern chronic traumatic encephalopathy in retired athletes: what is the evidence? / Karantzoulis S., Randolph C. // Neuropsychol Rev. 2013; 23: 350-360.
6. Chronic traumatic encephalopathy and risk of suicide in former athletes / Iverson G.L. // Br J Sports Med. 2014; 48: 162-164.
7. Chronic traumatic encephalopathy: where are we and where are we going? / Mez J., Stern R.A., McKee A.C. // Curr Neurol Neurosci Rep. 2013; 13: 407-418.
о
CN
CN
Ol
8. Clinical subtypes of chronic traumatic encephalopathy: literature review and proposed research diagnostic criteria for traumatic encephalopathy syndrome / Montenigro P.H., Baugh C.M., Daneshvar D.H., Mez J., Budson A.E., Rhoda
A., Katz D.I., Cantu R.C., Stern R.A. // Alzheimer's Research and Therapy. 2014; 6: 68-85.
9. Punch drunk / Martland H. // JAMA 1928; 91: 1103-1107.
10. The spectrum of disease in chronic traumatic encephalopathy / McKee A.C., Stein T.D., Nowinski
C.J., Stern R.A., Daneshvar D.H., Alvarez V.E., Lee H.-S., Hall G., Wojtowicz S.M., Baugh C.M., Riley
D.O., Kubilus C.A., Cormier K.A., Jacobs M.A., Martin
B.R., Abraham C.R., Ikezu T., Reichard R.R., Wolozin B.L., Budson A.E., Goldstein L.E., Kowall N.W., Cantu R.C. // Brain 2013; 136: 43-64.
11. Chronic traumatic encephalopathy: neurodegeneration following repetitive concussive and subconcussive brain trauma / Baugh C.M., Stamm J.M., Riley D.O., Gavett B.E., Shenton M.E., Lin A., Nowinski C.J., Cantu R.C., McKee A.C., Stern R.A. // Brain Imaging and Behavior 2012; 6: 244-254.
12. Medical aspects of boxing, particularly from a neurological standpoint / Critchley M. // Br Med J. 1957; 1: 357-362.
13. Organic psychosyndromes due to boxing / Johnson J. // Br J Psychiatry 1969; 115: 45-53.
14. Chronic traumatic encephalopathy in sport: a systematic review / Gardner A., Iverson G.L., McCrory P. // Br J Sports Med. 2014; 48: 84-90.
15. Chronic traumatic encephalopathy in a National Football League player / Omalu B.I., DeKosky S.T., Minster R.L., Kamboh I.M., Hamilton R.L., Wecht C.H. // Neurosurg. 2005; 57: 128-134.
16. Chronic traumatic encephalopathy: clinicalbiomarker correlations and current concepts in pathogenesis / Gandy S., Ikonomovic M.D., Mitsis E., Elder G., Ahlers S.T., Barth J., Stone J.R., DeKosky S.T. // Molecular Neurodegeneration 2014; 9: 37-58.
17. Chronic traumatic encephalopathy / Omalu B. // Niranjan A, Lunsford LD (eds): Concussion. Prog Neurol Surg. Basel, Karger 2014; 28: 38-49.
18. The National Football League and chronic traumatic encephalopathy: legal implications / Korngold C., Farrell H.M., Fozdar M. // Am Acad Psychiatry Law 2013; 41: 430-436.
19. Traumatic brain injury and chronic traumatic encephalopathy: a forensic neuropsychiatric perspective / Wortzel H.S., Brenner L.A., Arcinie-gas D.B. // Behav. Sci. Law. 2013; 31: 721-738.
20. Clinical presentation of chronic traumatic encephalopathy / Stern R.A., Daneshvar D.H., Baugh C.M., Seichepine D.R., Montenigro P.H., D.O., Fritts N.G., Stamm J.M., Robbins C.A., McHale L., Simkin L., Stein T.D., Alvarez V.E., Goldstein L.E., Budson A.E., Kowall N.W., Nowinski C.J., Cantu R.C., McKee A.C. // Neurology 2013; 81: 1122-1129.
21. Changes in cerebral glucose metabolism in patients with posttraumatic cognitive impairment after memantine therapy: a preliminary study / Kim YW., Shin J.C., An YS. // Ann Nucl Med. 2010; 24 (5): 363-369. doi: 10.1007/s12149-010-0360-3
22. Memantine improves outcomes after repetitive traumatic brain injury / Mei Z., Qiu J., Alcon S., Hashim J., Rotenberg A., Sun Y, Meehan W.P., Mannix R. // Behav Brain Res. 2017. doi: 10.1016/j. bbr.2017.04.017
Сhronic traumatic encephalopathy
N.I. Veryugina, O.S. Levin,
A.S. Chimagomedova
Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow
Chronic traumatic encephalopathy (CTE) formerly known as dementia pugilistica is a neurodegenerative disease that occurs after repetitive mild traumatic brain injury. CTE has been found most often in professional athletes involved in contact sports (for example, boxing) and in non-athletes who have experienced repetitive head impacts. The clinical features include impairments in cognition, behavior, mood and motor functioning. There are also distinctive microscopic and gross changes that are associated with tauopathy. We present contemporary diagnostic criteria for CTE and approach to treatment include glutaminergic transmission modulation. The results of researches showing clinical performance of Akatinol Memantin at patients with CTE.
Keywords: traumatic brain injury, chronic traumatic encephalopathy, dementia pugilistica, parkinsonism, neurodegeneration, Akatinol Memantine.
о
CN
CN
Ol
