CC BY
89
ХРОНИКА ИД
Современные подходы к терапии невынашивания беременности
При поддержке компании «Абботт Лабораториз ГмбХ» 14 апреля 2015 г. состоялась межрегиональная конференция «Современные подходы к терапии невынашивания беременности», собравшая более 250 акушеров-гинекологов страны. Мероприятие было организовано в формате телемоста: выступления докладчиков из Украины и Беларуси транслировались из Минска в Могилев, Гродно, Брест, Витебск, Гомель, а затем в режиме реального времени проходили активные дискуссии, объединившие ученых и клиницистов из различных регионов страны. В №4 нашего журнала был опубликован доклад «Фармакология прогестинов: что нового?»А.В. Зайченко, доктора мед. наук, профессора, заведующей кафедрой клинической фармакологии ИПКСФ «Национальный фармацевтический университет» (Украина, Харьков).
В этом номере - сообщение на тему «Проблема невынашивания в практике акушера-гинеколога: роль гестагенов», которое представила участникам телемоста Ольга Анатольевна ПЕРЕСАДА, доктор мед. наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии Белорусской медицинской академии последипломного образования (Минск).
В последние годы благодаря фундаментальным исследованиям в иммунологии, эндокринологии, ге-мостазиологии значительно изменились взгляды на этиологию и патогенез самопроизвольного прерывания беременности. Новый спектр фармакологических препаратов расширил возможности лечения и профилактики невынашивания беременности. Однако несмотря на достигнутые мировой медицинской наукой и практикой успехи, количество преждевременных прерываний беременности не имеет тенденции к снижению. По данным Всемирной организации здравоохранения, на протяжении последних лет частота невынашивания составляет 20% от всех желанных беременностей, из них 15% приходится на самопроизвольные выкидыши и 5% на преждевременные роды. Неблагоприятный исход предыдущей беременности отражается на репродуктивном здоровье женщины, на способности к последующему зачатию и вынашиванию здорового ребенка
Эпидемиологические факторы невынашивания многообразны, к ним относятся социально-биологические; сезонная вариабельность; применение вспомогательных репродуктивных технологий (многоплодная беременность); вредные привычки (курение, употребление алкоголя, наркотиков); воздействие солей тяжелых металлов; хромосомные аномалии плода, дисгормональные нарушения в организме матери, анатомические особенности, инфекционные и иммунологические факторы. Кроме того, причиной невынашивания может быть экстрагенитальная патология женщины. Большое внимание уделяется материнскому стрессу, так как повышенный уровень кортизола, главного гормона
стресса, увеличивает риск прерывания беременности в 3 раза. Частота самопроизвольного прерывания беременности имеет прямую зависимость от возраста: процент невынашивания в группе женщин в возрасте 40-44 лет по сравнению с возрастной группой 20-30 лет увеличивается более чем в 2 раза (40% против 9-17%), после 45 лет - в 4 раза. Невынашивание прогрессирует с увеличением количества выкидышей. Если после первого самопроизвольного аборта частота последующего составляет 23%, то после трех самопроизвольных абортов - 55%. Чтобы женщина не попала в группу высокого риска невынашивания, уже после первого выкидыша необходимо максимально тщательно ее обследовать и выяснить истинную причину невынашивания.
Выявление причины невынашивания беременности - первостепенная задача при ведении пациентки. Но в 50% случаев причины привычного невынашивания определить не удается, тогда можно предположить иммунные механизмы патологии.
Следующий этап ведения женщины с невынашиванием - патогенетическое лечение при установлении причинного фактора. И поскольку чаще беременность прерывается при эндокринных формах невынашивания в сроке от 7 до 12 недель, важно лечение начинать как можно раньше. Именно поэтому необходимо пристальное внимание и особый акцент на I триместре беременности.
В механизмах благополучного наступления, течения и завершения беременности основная роль отводится гормону беременности - прогестерону. Данные Кокрановских обзоров подтверждают эффективность приема препаратов прогестерона с целью профилактики само-
произвольного прерывания беременности. В акушерской практике для поддержания беременности при дефиците прогестерона назначают микронизированный прогестерон и дидрогестерон. Мнение ученых в выборе однозначно - предпочтение следует отдавать селективным гестагенам.
Селективность взаимодействий про-гестинов со стероидными рецепторами -фундаментальный фактор, определяющий спектр побочных эффектов препарата как на плод, так и на беременную. Чем выше селективность препарата, тем меньше побочных эффектов в ходе его приема, то есть «селективность» = «безопасность». Поэтому в лечении невынашивания беременности предпочтение отдается селективным гестагенам, не обладающим андрогенным, эстрогенным, глюкокор-тикоидным и минералокортикоидным эффектами (дидрогестерон) [Rizner TL. et al. // Steroids. - 2011. - Vol.76, N6. -P.607-615].
Селективный гестаген «Дюфастон»® взаимодействует только с рецепторами прогестерона, поэтому у этого препарата отсутствуют эстрогенные, андрогенные и глюкокортикоидные эффекты. Сродство Дюфастона к прогестероновым рецепторам в 1,5 раза выше, чем у аналогов прогестерона. Именно поэтому Дюфастон работает в дозах, которые в 10-30 раз меньше, чем у микронизированного прогестерона. Эти два фактора (более высокое сродство к прогестероновым рецепторам и отсутствие взаимодействия с остальными стероидными рецепторами), обусловленные селективностью, обеспечивают необходимый профиль безопасности для матери и плода.
В 2008 г. в Кокрановской библиотеке был опубликован анализ двух исследо-
ДД Хроника
ваний по оценке эффективности неселективных и селективных прогестинов в снижении риска невынашивания, в которых применялся микронизированный прогестерон у 84 пациенток. Автор анализа сделал вывод: не получено никаких доказательств в снижении риска невынашивания при использовании вагинального прогестерона по сравнению с плацебо. Этот же автор уже в 2011 г. выполнил новый метаанализ, в который вошли те же два исследования с вагинальным прогестероном с участием 84 пациенток и дополнительно два новых исследования с дидрогестероном с участием 337 пациенток. Вывод автора совершенно противоположный: использование прогестеронов эффективно при лечении угрозы выкидыша. Таким образом, только благодаря включению новых исследований с применением дидрогестерона было сделано заключение об эффективности использования прогестерона при лечении невынашивания беременности.
Цели терапии угрожающего аборта
Первостепенная и самая важная цель - быстро купировать симптоматику развивающегося выкидыша и не допустить прогрессирования процесса. Сопутствующая цель - профилактика плацентарной недостаточности, поскольку эти процессы неразделимы.
Чтобы ответить на вопрос, какой прогестерон быстрее купирует симптомы -микронизированный или дидрогестерон, необходимо обратиться к официальным данным, которые прописаны в инструкциях к препаратам. Так, в инструкции к Дюфастону указано, что максимальная концентрация дидрогестерона достигается в период от 30 минут до 2,5 часов после перорального приема. После интраваги-нального введения микронизированного прогестерона (например, инструкция к препарату «Утрожестан») максимальная концентрация наблюдается через 2-6 часов.
Таким образом, Дюфастон на 1,5-3,5 часа быстрее достигает максимальной концентрации в крови, а значит, он быстрее оказывает терапевтическое действие, что и подтверждается в исследованиях.
Так, в исследовании С.П. Писаревой (2002) у женщин с невынашиванием беременности эндокринного генеза с жалобами на тянущую боль внизу живота и гипертонусом миометрия (по данным УЗИ) использовали Дюфастон и микро-низированный прогестерон утрожестан. Результаты показали, что при приеме Дюфастона купирование таких симптомов, как снижение тонуса матки, уменьшение боли в животе происходило в первые часы после приема. В группах пациенток, полу-
чавших микронизированный прогестерон утрожестан, улучшение наступало только к концу первых или вторых суток. Более того, после проведенного курса лечения положительный эффект дольше сохранялся после приема именно Дюфастона, а курс лечения был самым коротким - 7-10 дней. Для достижения положительного эффекта при лечении утрожестаном требовался курс лечения 14-20 дней.
Также было отмечено, что терапия Дюфастоном дает стойкий терапевтический эффект, повторные курсы при необходимости проводили спустя 1,5-2 месяца. Пациенткам, пролеченным микронизированным прогестероном утрожестаном, который, по данным исследования, не обеспечивает такого стойкого терапевтического эффекта, приходилось назначать повторные курсы уже через 20-25 дней. Это можно объяснить тем, что утрожестан блокирует выработку собственного прогестерона, и пациентки на микронизированном прогестероне зависимы от получения прогестерона извне. А Дюфастон - единственный гестаген, не угнетающий выработку собственного прогестерона желтым телом и формирующийся плацентой.
По данным другого крупного сравнительного исследования С^. Siew, 2014), у женщин с более выраженной симптоматикой и наличием кровянистых выделений Дюфастон также был эффективнее микронизированного прогестерона. Так, Дюфастон уже на 4-5-е сутки обеспечивал прекращение кровотечения у большего (в 1,6 раза) количества женщин, чем микронизированный прогестерон.
Таким образом, Дюфастон эффективнее и быстрее, чем микронизированный прогестерон, купирует симптомы угрожающего аборта и оказывает стойкий и надежный терапевтический эффект.
Целью терапии одновременно с купированием симптомов угрожающего выкидыша является профилактика плацентарной недостаточности для обеспечения рождения здорового ребенка, ведь плацентарная недостаточность лежит в основе многих патологических акушерских состояний, тяжело поддающихся лечению: невынашивание беременности (как на ранних сроках, так и после 22 недель гестации), преэклампсия, задержка внутриутробного развития и дистресс плода.
Плацентарная недостаточность может формироваться в результате порочного круга: неадекватный эндометрий перед оплодотворением и недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла приводят к нарушению имплантации
бластоцисты и, следовательно, к неполноценной перестройке маточных артерий и формированию неполноценного маточного кровотока, развитию маточно-плацентарной дисфункции. Очевидно, что усилия акушерской службы должны быть направлены на профилактику маточно-плацентарной дисфункции. И это именно тот случай, когда проще и правильнее предупредить, чем потом лечить.
Основным источником прогестерона является до 7 недель желтое тело (яичник), после 10 недель - плацента. Наиболее часто беременность прерывается при эндокринных формах невынашивания в сроке от 7 до 12 недель. Передача функции продукции прогестерона от яичника к плацентарным структурам (синцитиотрофобласт) и характерные для нее падения продукции прогестерона называют «лютеоплацентарной сменой» (сдвигом). Плацента продуцирует все белковые гормоны, каждый из которых соответствует определенному гипофи-зарному или гипоталамическому гормону и имеет аналогичные биологические и иммунологические свойства. Контроль гормонпродуцирующей функции плаценты осуществляет хорионический гонадо-тропин и многочисленные факторы роста. Таким образом, плацента превращается в самостоятельный гормонпродуцирую-щий орган. Гестационная перестройка маточных артерий определяет увеличение маточно-плацентарного кровотока и нормальное развитие плода (F Lyall, 2005; J. Espinoza et al., 2006; G.J. Burton et al., 2009). Ведущая роль в этом процессе принадлежит инвазивному цитотрофо-бласту, под воздействием которого в I триместре беременности происходит трансформация эндометриальных сегментов спиральных артерий. Это увеличивает скорость маточно-плацентарного кровотока в два раза. Во II триместре при более глубокой перестройке миометри-альных и радиальных артерий скорость маточно-плацентарного кровотока увеличивается в 5 раз. Маточно-плацентарный кровоток - важнейший элемент, связывающий между собой организм матери и плода. От его состояния зависит развитие беременности, а изменения в нем являются начальными признаками возможных нарушений. Формирование кровотока начинается с момента имплантации зародыша в слизистую оболочку матки на 7-10-й день после зачатия.
Нарушения маточно-плацентарного кровотока играют основную роль в патогенезе плацентарной недостаточности и являются причиной прерывания беремен-
№ 5 • 2015
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
Хроника ^
Рисунок
I Дюфастон® эффективнее улучшает маточный кровоток, чем вагинальный прогестерон при применении на ранних сроках1
Ду фас тон®
Вагинальный прогестерон
Пульсовой индекс (PI)
Индекс резистентности (PI)
1.B. N. Chakravarty et al, Assessment of endometrial vascularity following dydrogesterone & micronized progesterone administration in idiopathic recurrent miscarriage , HUM. REPROD.; 27/SUPPL 2 /2012
ности в 60-90% случаев. Плацентарная недостаточность встречается практически у 90% женщин с угрожающим абортом и у 50-77% - с привычным невынашиванием беременности.
Назначение дидрогестерона (Дюфастон®) на ранних сроках беременности, когда формируются механизмы позднего гестоза, предупреждает плацентарную дисфункцию и преэклампсию. Это обусловлено тем, что дидрогестерон доказанно воспроизводит важнейшую функцию эндогенного прогестерона -увеличивает синтез фермента эндо-телиальной NO-синтазы (еNOS), обеспечивающего продукцию мощнейшего вазодилататора - оксида азота. Под влиянием дидрогестерона происходит релаксация сосудов за счет оксида азота, предотвращается эндотелиальная дисфункция, снижается риск тромбооб-разования и развития других сосудистых нарушений в маточно-плацентарном кровотоке, которые запускают порочный патофизиологический круг, приводящий к развитию преэклампсии. Именно благодаря этому увеличивается маточ-но-плацентарный кровоток, снижается пульсовой индекс и индекс резистентности при допплерометрии маточных и спиральных артерий.
Эти данные подтверждены в исследовании В.№ С1лакшаг1у (2012) с участием женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе, которые получали либо Дюфастон 10 мг 2 раза в день, либо микронизированный вагинальный про-
гестерон 100 мг 3 раза в день. У каждой пациентки в сроке 6-7 недель геста-ции определяли значения допплерографии сосудов маточно-плацентарного кровотока, а именно: индекс пульсации (Р1) и индекс резистентности ^1). Затем через 4 недели эти параметры оценивались повторно. В ходе исследования было доказано, что Дю-фастон достоверно более эффективно снижает пульсовой индекс и индекс резистентности по сравнению с вагинальным прогестероном (рисунок).
Таким образом, назначение Дюфа-стона на ранних сроках беременности, когда формируются механизмы позднего гестоза, предупреждает плацентарную дисфункцию. Именно поэтому при использовании Дюфастона меньше поздних осложнений, что было доказано в нескольких исследованиях. Так, в одном из них (Н.К. Тетруашвили, 2013) было подтверждено, что именно у пациенток, которые получали Дюфастон, было в 2,5 раза меньше выкидышей и в 3,5 раза меньше преждевременных родов по сравнению с пациентками, принимавшими микронизированный прогестерон.
Профилактика Дюфастоном плацентарной недостаточности на ранних сроках беременности в конечном итоге приводит к рождению здоровых детей. Это было доказано в исследовании, в котором были обследованы 320 беременных женщин, составивших две группы наблюдения. В комплексной терапии угрозы прерывания беременности 275 женщин получали Дюфастон, остальные 45 женщин составили группу сравнения. Анализ состояния здоровья детей, родившихся от матерей с угрозой прерывания беременности, продемонстрировал ряд адаптационных, антропометрических и неврологических особенностей в зависимости от терапевтической тактики ведения женщин. Новорожденные от матерей, принимавших Дюфастон имели достоверно большую массу тела при рождении (3350±62 г против 3137±93 г;
р<0,05), что свидетельствует о протек-тивном эффекте Дюфастона в отношении синдрома задержки внутриутробного развития плода у беременных с угрозой невынашивания. Процесс адаптации новорожденных от матерей, получавших Дюфастон, протекал удовлетворительно у большего количества детей (в 1,5 раза), чем в группе сравнения. При этом средняя оценка по шкале Апгар на первой минуте жизни у таких детей была достоверно выше: 7,15±0,98 против 6,8±0,18 в группе сравнения; р<0,05. Частота рождения здоровых детей от матерей после приема Дюфастона была на треть выше, чем в группе сравнения (у 28,6 и 17,8% пациенток соответственно). Перинатальное гипоксически-ишемическое поражение центральной нервной системы с достоверно меньшей частотой наблюдалось у новорожденных от матерей, принимавших Дюфастон® (19,1 и 28,9% случаев соответственно), что потребовало дальнейшей реабилитации детей.
Проведенные исследования демонстрируют, что своевременная коррекция прогестерондефицитных состояний в течение гестации препаратом «Дюфастон» позволяет предупреждать формирование задержки внутриутробного развития плода, улучшает интра- и постнатальную адаптацию новорожденных, снижает частоту возникновения гипоксически-ишемических нарушений центральной нервной системы у новорожденных.
Вот почему акушеры-гинекологи в 100 странах мира выбирают именно Дюфастон, который уже помог рождению 13 миллионов детей (С.А. Шуряк, 2013).
Выбор препаратов прогестерона при угрожающем аборте должен основываться на данных доказательной медицины. Наиболее тщательный анализ отдаленных результатов применения гестагенов во время беременности, выдерживающий критерии научно-доказательной медицины, из всех гестагенов проведен только относительно дидрогестерона. Это дает основание утверждать, что применение данного селективного гестагена будет способствовать более эффективному лечению невынашивания беременности и поможет женщинам стать мамами в положенные природой сроки.
