CC BY
363
УДК 618.39-021.3-085
СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ ПРИ НЕВЫНАШИВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ
Ф.К. Тетелютина, Н.Н. Бушмелева, Н.А. Уракова, К.А. Давтян, Л.М. Михайлова, Ю.Н. Бадриева,
ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия»
Бадриева Юлия Николаевна - e-mail: juiiya-doc@maii.ru
Среди проблем современного акушерства одно из первых мест занимает проблема невынашивания беременности, частота которой составляет от 15 до 23%. В связи с полиэтиологичностью невынашивания беременности при его лечении актуальной остается проблема лекарственной терапии. В работе определены современные подходы к прегравидарной подготовке, периконцепционной профилактике и лечению при невынашивании беременности.
Ключевые слова: невынашивание беременности, самопроизвольный выкидыш, прегравидарная подготовка, периконцепционная профилактика.
Among problems of modern obstetrics one of the first places is occupied with a problem interruption of pregnancy which frequency makes from 15 to 23%. In connection with polyethiology interruption of pregnancy at its treatment actual still has a problem of medicinal therapy. In work modern approaches to preparation for pregnancy to preparation, periconceptions to preventive maintenance and treatment are defined at interruption of pregnancy.
Key words: interruption of pregnancy, a spontaneous abortion, for pregnancy to preparation,
periconceptions to preventive maintenance.
В настоящее время частота невынашивания беременности (НБ) колеблется от 10 до 25%; в I триместре беременности она может достигать 50%, во II триместре - 20%, в III триместре - 30%. Преждевременные роды составляют 5-10%. В России частота самопроизвольного прерывания беременности остается достаточно высокой и составляет от 15 до 23% всех зарегистрированных беременностей, при этом до 50% выкидышей приходится на долю привычного невынашивания [1].
Невынашивание беременности - это самопроизвольное прерывание беременности от зачатия до 37 недель, считая с
1-го дня последней менструации. Невынашивание беременности до 22 недель относят к самопроизвольным выкидышам (абортам), относящимся к основным видам акушерской патологии. Российские гинекологи ставят диагноз «привычное невынашивание беременности» (ПНБ) в том случае, если у пациентки не менее двух раз подряд происходит самопроизвольное прерывание беременности на сроке до 37 недель. В некоторых странах (например в США) привычным считается невынашивание, которое повторилось, как минимум, трижды. Частота привычного невынашивания в популяции составляет 2% от общего числа беременностей.
Прерывание беременности с 22-й по 37-ю неделю, когда рождается незрелый жизнеспособный ребёнок с массой тела 500-2500 г, ростом 25-45 см, называется преждевременными родами.
Причины невынашивания разнообразны и зависят от многих факторов [2]. По литературным данным при самопроизвольном выкидыше до 4-6 недель беременности хромосомные нарушения обнаруживаются в 70%, в сроке 6-10 недель - в 45%, а в сроках до 20 недель гестации - в 20% случаев.
Эндокринные причины невынашивания беременности по данным разных авторов составляют от 8 до 20%, среди которых основными являются: гиперандрогения, недостаточность лютеиновой фазы, гиперпролактинемия и дисфункция щитовидной железы.
Нарушения в системе свертывания крови (генетически детерминированные и приобретенные формы тромбофи-лии) ведут к возникновению многочисленных повреждений эндотелиального покрова ворсин плаценты, что приводит к нарушению целостности щеточной каймы, повреждению синцитиотрофобласта и, соответственно, к нарушению функции плаценты. Наиболее частой приобретенной тромбофи-лией является АФС-тромбофилия иммунного генеза, которая согласно литературным данным может достигать 14%. Среди пациенток с НБ АФС встречается у 27-42%, причем без проведения лечения гибель эмбриона/плода наблюдается у 85-90% женщин, имеющих антитела к фосфолипидам.
Среди женщин, страдающих ПНБ, пороки развития матки встречаются в 10-15% случаев. Истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН) является основной (до 40%) причиной ПНБ во II триместре беременности.
Самопроизвольные выкидыши при миоме матки наблюдаются в 5-6% случаев.
Среди иммунологических факторов НБ выделяют аутоиммунные (образование аутоантител к эстрогенам, прогестерону, ХГЧ; аутоантитела к собственным фосфолипидам: кар-диолипину, фосфатидилэтаноламину, фосфатидилглицеро-лу, фосфатидилинозитолу, фосфатидиловой кислоте) и аллоиммунные нарушения (совместимость антигенов Н1_А супругов; повышенный уровень СЭ 16+/56+/СЭ3-СЭ56, 16+/СЭ3+СЭ56, 16+ клеток в периферической крови). Сочетание АФС и аутоантителообразования к ХГЧ отмечается у 50% беременных с ПНБ [3].
Инфекционные заболевания матери занимают важное место среди причин НБ. При острых вирусных инфекциях у матери (краснуха, герпес, аденовирус, вирус паротита, цито-мегаловирус и др.) наблюдаются самопроизвольные выкидыши, мертворождения, рождение детей с врожденными пороками развития (ВПР).
У значительной части женщин привычный самопроизвольный выкидыш остается необъяснимым, несмотря на многочисленные исследования. Благоприятный прогноз для последующей беременности приближается к 75%. Многочисленные данные указывают на положительное влияние психологиче-
ской поддержки, в то время как медикаментозная терапия при этом обычно не эффективна [4].
Во II триместре беременности причиной НБ служат плацентарная недостаточность и истмико-цервикальная недостаточность, гиперандрогенные состояния, антифосфолипид-ный синдром. Значительная роль в прерывании беременности при ИЦН принадлежит инфекционной патологии [5].
В III триместре прерывание беременности вызывают те же причины, что и во II, так, ИЦН встречается в каждом третьем случае преждевременных родов, но основу составляют осложнения беременности: поздний гестоз, аномалии расположения плаценты, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, многоводие и многоплодие, неправильное положение плода, разрыв околоплодных оболочек и хориоамнионит [6].
При угрозе прерывания беременности в I триместре необходимо сделать УЗИ для определения жизнеспособности эмбриона, так как нередко признаки угрозы появляются после гибели эмбриона. После установления факта, что есть сердцебиение эмбриона, проводится комплексное лечение.
В I триместре беременности идет формирование плаценты, происходит эмбриогенез, формирование сложных взаимоотношений организма матери и плода. Поэтому лечение следует проводить патогенетически обоснованно. Назначаемые лекарственные средства должны корригировать гормональные нарушения и иммунологические взаимоотношения между организмом матери и продуктом зачатия.
Для лечения раннего самопроизвольного выкидыша достаточно широко используется как симптоматическая (полу/ постельный режим, физический и сексуальный покой, психологическая поддержка) терапия, так и назначение седатив-ных средств, спазмолитиков, витаминотерапии, гормональных препаратов [7]. В качестве седативных средств применяются: отвар пустырника, валерианы, Магне-В6 в соответствии с инструкцией. Спазмолитическая терапия проводится с назначением свечей с папаверином гидрохлоридом интра-вагинально по 0,02 г 3-4 раза в сутки; но-шпы по 0,04 г 3 раза в сутки, а в случае выраженных болей по 2 мл внутримышечно 2-3 раза в сутки (желательно назначать только в первом триместре беременности); метацина по 0,002 г 3-4 раза в сутки или 0,1% 1,0 мл внутримышечно 1-2 раза в сутки.
В настоящее время очень осторожно применяют эстрогены, которые показаны только в случае подтвержденной гипоэстрогении на ранних сроках беременности, но к 9-10 неделям должны быть полностью отменены. Используют Эстрожель 0,75-1,5 мг 1 раз в сутки трансдермально, эстро-фем (прогинова) по 1/4 таблетки, дозу можно увеличить кратковременно до 2 мг.
При наличии недостаточности функции желтого тела предпочтение отдается хорионическому гонадотропину (ХГ), поскольку он после 8 недель беременности стимулирует синтез эндогенного прогестерона желтым телом и трофобла-стом. Дополнительно оказывается прямое стимулирующее
действие ХГ на процесс имплантации плодного яйца, а также усиливается выработка релаксина - гормона, необходимого для роста и расслабления матки. Таким образом, ХГ оказывает комплексное воздействие на различные звенья процесса сохранения беременности.
С целью сохранения беременности в течение первых 20 недель целесообразно и эффективно назначение прогестеронов. В первой половине беременности можно вводить препарат 17-ОПК внутримышечно 1 раз в неделю. При беременности предпочтительным является применение прогестерона в микронизированном виде в форме капсул для энте-рального и вагинального введения (Утрожестан) или же кристаллического прогестерона в виде масляного раствора для внутримышечных инъекций. При интравагинальном способе введения препарата быстро достигается оптимальная концентрация прогестерона в эндометрии и при этом пути не может быть передозировки в плане системного воздействия на организм, что связано с его особенностями всасывания и биодоступности [8]. При угрожающем аборте на фоне недостаточности прогестерона применяется с момента установления беременности по 2-4 капсулы (1 капсула содержит 100 мг) ежедневно в два приема до 12-16 недель беременности, при необходимости терапия может быть продолжена до 20 недель. При пероральном пути применения Утрожестан оказывает анксиолитическое действие, обеспечивая спокойствие и уменьшая агрессивность. Этот легкий седативный эффект достигается при пероральном приеме Утрожестана в дозе 200 мг в вечерние часы. Кроме этого у Утрожестана имеется токолитический эффект, который максимально достигается при пероральном пути введения в суточной дозе 200400 мг. У пациентов, плохо переносящих Ь-миметики и антипростогландины или имеющих противопоказания к их применению, в поздние сроки беременности значим токолитический эффект микронизированного прогестерона (Утрожестан). В этом случае токолиз утрожестаном можно проводить в следующем режиме: первые сутки - однократно 400 мг (4 капсулы), после этого по 1 капсуле (100 мг) каждые 4 часа; вторые сутки - по 1 капсуле (100 мг) каждые 6 часов; третьи сутки - по 1 капсуле (100 мг) каждые 8 часов. Затем доза снижается на поддерживающую 200 мг/сутки до полной нормализации маточного тонуса. В отечественном акушерстве используются прогестины, к которым относят микро-низированный прогестерон и дидрогестерон (дюфастон), являющиеся синтезированными стероидами.
Наиболее патогенетически обоснованный метод лечения самопроизвольного прерывания беременности - назначение Ь-адреномиметиков (токолитиков) с 16 недель беременности. Токолитики, воздействуя на Ь-адренорецепторы, приводят к снижению тонуса и сократительной активности мио-метрия. Наиболее современным препаратом этой группы является гинипрал. В зависимости от степени выраженности клинических проявлений самопроизвольного прерывания беременности возможно как парентеральное, так и перо-
ральное назначение токолитиков. Гинипрал, как правило, назначают в таблетированной форме в дозе 1-2 г/сутки. Возможно одновременное назначение недигидроперидино-вых блокаторов кальциевых каналов для минимизации положительного хронотропного эффекта Ь-адреномиме-тиков на сердечно-сосудистую систему матери, клинически проявляющегося тахикардией (например, изоптина по 0,04 г 3-4 раза в день). Терапия гинипралом продолжается до 36-37 недель беременности.
Кровянистые выделения на ранних сроках связаны с повышением тонуса миометрия, небольшими участками отслойки хориона или плаценты по данным УЗИ, требуют стационарного лечения и проведения выше упомянутого комплексного лечения с применением гемостатических средств под контролем состояния системы свертывания крови: викасол по 0,015 г 3 раза в день 3 дня; дицинон 0,25 г 3 раза в день 3 дня или по 2 мл (250 мг) 2 раза в день внутримышечно.
В качестве комплексной терапии угрожающего позднего самопроизвольного выкидыша возможно парентеральное применение сульфата магния, нестероидных противовоспалительных препаратов (аспирин, индометацин и т. д.) и недигидроперидиновых блокаторов кальциевых каналов (верапамил, финоптин, изоптин). Механизм действия сульфата магния для коррекции повышенного тонуса миометрия связан с тем, что ионы магния конкурируют с ионами кальция при проникновении внутрь гладкомышечных клеток миометрия и блокируют образование актино-миозиновых комплексов, предотвращая, таким образом, сокращение мио-фибрилл миометрия. Блокаторы кальциевых каналов назначают в связи с подавляющим воздействием недостатка ионов кальция на механо-химическую реакцию цитоплазматиче-ских белков гладкомышечных клеток миометрия. Основанием для включения в комплексную терапию поздних самопроизвольных выкидышей и преждевременных родов нестероидных противовоспалительных средств является современное представление об их роли в блокаде синтеза эндогенных простагландинов, которые, как известно, усиливают тонус и сократительную активность миометрия [9].
По некоторым данным повышение частоты преждевременного прерывания беременности во II и III триместрах связано с бактериальным вагинозом [5]. Одним из современных методов терапии бактериального вагиноза у беременных является применение препарата «Гексикон» по 1 свече 2 раза в день в течении 10 дней, Полижинакса по 1 капсуле в день в течении 12 дней, которые снижают рН влагалища, подавляют рост и жизнедеятельность условно-патогенных микроорганизмов и способствуют росту собственных нормальных лактобактерий. Эти препараты не имеют ограничений, обусловленных сроком беременности. Лечение возможно препаратом далацин (клиндамицин) - вагинальный крем 2% в течение 7 дней. После курса далацина обязательным этапом является применение эубиотиков (например, ацилакт в свечах или лактобактерин в таблетках вагинально 10 дней).
Прегравидарная подготовка при невынашивании беременности включает систему мероприятий, проводимых врачом женской консультации, акушерского и гинекологического стационаров. Профилактические мероприятия проводят вне и во время беременности. Всех женщин после самопроизвольного аборта и преждевременных родов берут на диспансерное наблюдение, включающее специальное обследование (целенаправленный сбор анамнеза, выяснение особенностей менструальной функции по тестам функциональной диагностики, гистеросальпингография, ультразвуковое сканирование, по показаниям бактериологическое, вирусологическое, иммунологическое и генетическое исследование) и лечение выявленных отклонений. Во время беременности выделяют группу риска по невынашиванию, намечают сроки и способы лечебно-профилактических мероприятий, санации очагов инфекции, трудоустройство, создание оптимальных условий для развития беременности. Всех беременных с самопроизвольными выкидышами в анамнезе госпитализируют для обследования и лечения до проявления клинических признаков угрозы прерывания (за 2 нед. до сроков предшествующих выкидышей).
Для прегравидарной подготовки женщин при недостаточности лютеиновой фазы и снижении уровня половых гормонов может быть использована циклическая гормональная терапия. В первую фазу цикла назначаются эстрогены: эстро-жель (1 раз в день на кожу живота, поясничной области, плеч или предплечий, площадь нанесения должна быть не менее площади 2 ладоней; доза определяется индивидуально и зависит от общей продукции эстрогенов), прогинова или эстрофем (в дозе 2-4 г с 5-го по 18-й день цикла, а при недостаточном росте эндометрия - до 25-го дня), во вторую фазу - прогестины: утрожестан (по 200-300 мг/сут. внутрь или перорально во II фазу на 10-14 дней), прогестерон, дюфастон (по 10 мг 2 раза в сутки с 11-го по 25-й день цикла). Можно проводить подготовку к беременности назначением эстроген-гестагенных комбинаций в циклическом режиме или только гестагенов во II фазу на 2-3 цикла. Доза назначенных проге-стагенов не нарушает процесса овуляции, при приеме препарата возможно наступление беременности, прерывать которую нет необходимости.
При поражении рецепторного аппарата эндометрия необходимо сочетание гормональной терапии в малых дозах с немедикаментозными методами лечения: иглорефлексотера-пия, электрофорез с медью (Си) № 15 с 5-го дня цикла, лазерная терапия, КВЧ-воздействие, гипербарическая оксигенация и др. Повышению чувствительности рецепторов эндометрия способствуют препараты интерферона (генферон, кипферон, виферон) в суточной дозе 1 000 000 ЕД 10-12 дней во вторую фазу менструального цикла в течение 3 циклов.
Прегравидарная подготовка пациенток с гиперандрогени-ей надпочечникового генеза включает: дексаметазон по 0,125-0,5 мг/сутки или метипред по 2-4 мг под контролем 17-ОНР, ДГЭА-С в плазме крови или 17-КС в моче до норма-
лизации менструальной функции; метаболическую терапию или витамины с повышенной дозой фолиевой кислоты; возможен прием контрацептивов с антиандрогенным эффектом - Ярина, Джес, Диана-35 в течение 2-3 циклов.
При прегравидарной подготовке пациенток с гиперандро-генией яичникового генеза необходимо проводить снижение веса (диета, физические упражнения) с назначением гестагенов во II фазу цикла: утрожестана 100 мг 2 раза в день, дюфа-стона 10 мг 2 раза в день, с 16-го дня цикла 10 дней в течение 2-3 циклов под контролем базальной температуры; дексаме-тазона 0,5 мг/сутки до нормализации 17-КС в моче или Т в плазме крови. Возможен прием препарата «Диана-35» с верошпироном по 100 мг/сутки в I фазу цикла. При отсутствии эффекта от стимуляции рекомендовано применение прямых стимуляторов овуляции после предварительной десенсибилизации гипоталамо-гипофизарной области или оперативное лечение. Временное восстановление овуляторных циклов после оперативного лечения и дает ановуляцию к концу года.
При прегравидарной подготовке пациенток с гиперандроге-нией смешанного генеза необходимо обратить внимание на нормализацию углеводного и липидного обмена (диета, разгрузочные дни, физические упражнения); прием седативных средств (перитол, дефенин, рудотель); иглорефлексотера-пию; комплексную метаболическую терапию (для снижения иммуносупрессии дексаметазона, профилактики обострения вирусной инфекции); возможен прием контрацептивов Ярина, Джес, Диана-35 в сочетании при лечении гирсутизма. При нормальных уровнях углеводного и липидного обмена применяются гестагены во II фазу цикла на фоне приема дексаметазона 0,5 мг/сутки, затем стимуляция овуляции клостилбеги-дом. При повышенном уровне пролактина в схему стимуляции овуляции включают парлодел 2,5 мг 2 раза/день на 10-14-й дни цикла, но не более 3 циклов. При отсутствии эффекта -оперативное лечение поликистозных яичников.
Прегравидарная подготовка женщин с гиперпролактине-мией проводится парлоделом, бромэргоном, норпролактом, достинексом в индивидуально подобранных дозах до нормализации пролактина в крови.
У пациенток с инфекционным генезом невынашивания прегравидарная подготовка начинается с общеукрепляющей и метаболической терапией, а также с проведения курсов антибиотикотерапии с учетом чувствительности флоры к антибиотикам, начиная с 1-го дня цикла (макролиды, тетра-циклины, фторхинолоны, цефалоспорины). В следующем цикле проводится повторное исследование и при необходимости курс лечения повторяется. В случае недостаточности лютеиновой фазы параллельно проводятся курсы циклической гормональной терапии.
При хроническом вирусоносительстве (ВПГ и ЦМВИ) рекомендуется до беременности восстановить измененные иммунные нарушения. Проводятся курсы метаболической терапии, назначаются иммуномодуляторы: Лавомакс по 125 мг в сутки в течение 10 дней, Панавир по 1-2 таблетки 3 раза
в сутки, Т-активин, Тимоген, Алпизарин и др. Для ВПГ существует специфическое лечение, проводимое при выраженных клинических проявлениях и частых реактивациях: Ацикловир или Завиракс (и ряд других противовирусных препаратов), после завершения терапии - вакцинация про-тивогерпетической вакциной.
Прегравидарная подготовка при аутоиммунных нарушениях заключается в подборе антиагрегантов и/или антикоагулянтов индивидуально. У женщин с АФС количество беременностей с благополучным исходом без фармакологического вмешательства не превышает 10%, а в случае применения низких доз аспирина - около 40% и отмечается значительное увеличение благополучных исходов в случае комбинации низких доз аспирина и НМГ - в 70% беременностей. Широко используются препараты, улучшающие микроциркуляцию - Флебодиа 600 по 1 таблетке в сутки в течении месяца. При гиперфункции тромбоцитов - курантил, трентал, аспирин в индивидуально подобранных дозах, до нормализации показателей агрегации тромбоцитов. Глюкокортикоиды назначают через 2-3 дня после овуляции в предполагаемом фер-тильном цикле. В случае наступления беременности на 2-3-й неделе проводится оценка гемостаза, активности волчаночного антикоагулянта и уточняются дозы антиагрегантов и глюкокортикоидов. При гиперкоагуляции можно использовать фраксипарин (фрагмин, клексан) в дозе 0,3 мл в сутки или гепарин в дозе от 7,5 до 20 тыс. ЕД в сутки с 5-й по 15-й день цикла, в котором разрешается беременность. Одним из определяющих факторов в применении низкомолекулярных гепаринов в акушерстве является отсутствие тератогенного и эмбриотоксического эффектов, поскольку они не проникают через плаценту. В нашей стране наиболее часто используются далтепарин натрий (фрагмин), надропарин кальций (фраксипарин), эноксапарин натрий (клексан). Они назначаются в профилактических дозах в течение всей беременности и после родов в течение 2-3 месяцев, так как это время наибольшего риска развития тромбоэмболии.
Для профилактики инфекционных осложнений применяют метаболические комплексы, растительные адаптогены (эхинацея, элеутерококк, женьшень и др.), препараты системной энзимотерапии (вобэнзим, флогэнзим), иммуноглобулин, индукторы интерферона.
У женщин с пороками развития матки и ИЦН прегравидарная подготовка проводится с учетом анамнеза и вида порока. Подготовка к беременности складывается из проведения антибактериальной или противовирусной терапии, применения иммуномодуляторов. Нормализация II фазы цикла осуществляется с помощью циклической гормональной терапии в сочетании с физиолечением (электрофорез Си и др.). Если консервативные методы подготовки к беременности не дают должного результата, то прибегают к оперативному лечению.
В последние годы во многих странах мира получила широкое распространение периконцепционная профилактика при планировании беременности, если предыдущие беременности оказались неблагополучными. Цель такой профилактики состоит в обеспечении оптимальных условий для созревания яйцеклетки, ее имплантации и раннего развития плода. Периконцепционная профилактика до и после зачатия включает в себя систему мероприятий, направленных на устранение некоторых факторов риска врожденных дефектов развития и в широком смысле на улучшение состояния здоровья будущих родителей.
На первом этапе проводится медико-генетическое консультирование, определяются показания и возможная эффективность периконцепционных мероприятий. Суть всех мероприятий заключается в санации хронических очагов инфекции и оптимизации соматического здоровья будущих супругов.
На втором этапе существенное место в подготовке супругов к зачатию занимает «периконцепционное лечение». На этом этапе назначается обоим супругам комплекс витаминов с микроэлементами, фолиевая кислота в дозе 4 мг в сутки, сбалансированное питание, обогащенное продуктами с повышенным содержанием фолиевой кислоты (шпинат, бобы, помидоры, печень и почки). Такое «лечение» проводится за 2-3 месяца до предполагаемого зачатия обоим супругами и 2-3 месяца после зачатия - беременной женщине. Периконцепционное лечение наиболее эффективно в профилактике ВПР, привычных спонтанных абортов и других состояний. Наибольшая эффективность показана при дефектах невральной трубки, при орофациальных расщелинах, врожденных пороках сердца, редукционных пороках конечностей, дефектах мочевого тракта, множественных ВПР и многих других состояниях. Эффективность перикон-цепционной профилактики в разных странах составляет от 60% до 100%, при пороках сердца - 30-40% и при пороках конечностей от 36 до 80%. [П
ЛИТЕРАТУРА
1. Кошелева Н.Г. Аржанова О.Н., Плужникова Т.А. Невынашивание беременности: этиопатогенез, диагностика, клиника и лечение. СПб. 2002. С. 57.
2. Подзолкова Н.М., Истратов В.Г.. Золотухина Т.В. и др. Клинические и патогенетические аспекты неразвивающейся беременности. Российский вестник акушера-гинеколога. 2003. № 2. С. 40-44.
3. Беспалова О.Н. Генетика невынашивания беременности. Журнал акушерства и женских болезней. 2007. № 1. С. 81-95.
4. Аржанова О.Н. Кошелева Н.Г. Этиопатогенез невынашивания беременности. Журнал акушерства и женских болезней. 2004. № 53 (1). С. 37-41.
5. Подзолкова Н.М., Скворцова М.Ю. Невынашивание беременности. М. 2010. С. 48
6. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М. 2005. С. 304.
7. Сидельникова В.М. Невынашивание беременности - современный взгляд на проблему. Российский вестник акушера-гинеколога. 2007. № 2. С. 62-64.
8. Радзинский В.Е., Запертова Е.Ю., Миронов А.В. Прогнозы лечения невынашивания беременности в I триместре прогестагенами. Гинекология. 2006. № 8. С. 4.
9. Тихомиров А.Л. Прогестерон-дефицитные нозологии и их коррекция. Научно-практическая монография. М. 2009. С. 15.
