CC BY
17
PROBLEMS OF OCCUPATIONAL HYGIENE RELATED TO THE INDUSTRIAL APPLICATION OF GALLIUM AND INDIUM COMPOUNDS
N. Yu. Tarasenko, A. I. Fadeev
Results of toxicologic and hygienic studies of these compounds are presented. The toxicities of inorganic compounds were found to depend on their solubility and route of absorption. A hygienic study of the currently used processes of
production and application of intermetallic compounds of these elements has revealed certain technologic and sanitary-technical faults which are responsible for the release and dispersion of toxic products in workroom air.
УДК 613.632-087 + 615.9.011.4.015.4
Канд. мед. наук С. М. Новиков
СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ПРОГНОЗИРОВАНИЮ ТОКСИЧНОСТИ ВРЕДНЫХ ВЕЩЕСТВ С ПРИМЕНЕНИЕМ ЗАВИСИМОСТИ ХИМИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА — БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
I Московский медицинский институт им. И. М. Сеченова
Г\
Среди многочисленных подходов к прогнозированию токсичности вредных промышленных веществ особое место занимает выявление соотношений между их химической структурой и биологической активностью или, как указывал Н. В. Лазарев, поиск ответа на вопрос: «Какие физико-химические свойства вещества делают его то более, то менее сильным практиком?». Проблема связи токсичности веществ с их физико-химическими свойствами имеет не только фундаментальное теоретическое значение, но и представляет несомненный практический интерес в связи с постоянным ростом числа химических соединений, требующих санитарно-токсикологической оценки.
Установлено, что наиболее надежно прогнозировать токсические свойства вредных веществ можно лишь при анализе близких по структуре групп соединений с использованием физико-химических параметров, адекватных механизму токсического действия (Г. И. Румянцев и С. М. Новиков; Г. Н. Красовский и соавт.). Вместе с тем ввиду большой ответственности при рекомендации безопасных уровней воздействия новых вредных веществ требуется разработка ряда методических вопросов выявления и применения в гигиенической практике количественных соотношений химическая структура — биологическая активность. Поэтому в наших исследованиях, проведенных с использованием различных методических подходов, проанализированы связи между физико-химическими свойствами и параметрами токсичности более чем 15 групп промышленных вредных веществ (углеводороды, спирты, кетоны, простые и сложные эфиры, нитросоединения, фенолы, амидопроизвод-ные бензола и др.). В качестве критерия биологической активности были взяты среднесмертельные дозы при пероральном и накожном поступлении, среднесмертельные концентрации и ПДК в различных объектах внешней среды.
Как показали полученные результаты, наибольшую ценность для прогнозирования параметров токсичности новых химических веществ представ-
ляет многофакторный метод Ханча (Hansch и Fu-jita; Purcell; Tute, и др.). Его преимуществами являются логическая обоснованность, доступность физико-химических параметров, используемых в моделе Ханча и, как правило, высокая статистическая значимость получаемых уравнений регрессии. Важно отметить, что данный метод позволяет выявлять зависимость химическая структура — биологическая активность как на уровне смертельных доз и концентраций при разных путях введения, так и на уровне порогов хронического действия и ПДК- В основе метода Ханча лежит предположение, что биологический эффект химического вещества определяется двумя основными стадиями: перемещением молекул чужеродного соединения к месту действия и их реакцией с активными центрами в организме. В общем виде зависимость биологического эффекта от физико-химических свойств веществ может быть представлена в следующем виде (С. В. Нижний и Н. А. Эпштейн):
MI - í'¿(ST)]+ /э (S9) + /с (Sc) + const,
где /г — функция, объединяющая распределительные явления и гидрофобное взаимодействие с рецептором; /э, /с — функции, отражающие влияние электронных и стерических свойств вещества (53 и Sc). В качестве меры гидрофобных свойств наиболее часто используются коэффициент распределения октанол/вода (lg Р) или константа Ханча (л), представляющая собой разность между коэффициентами распределения замещенного и незамещенного гомологов (Fujita и соавт.). Наряду с этим для выражения Sr могут применяться и другие физико-химические свойства: парахор, коэффициенты распределения вода/воздух и масло/воздух, растворимость в воде и др. В качестве меры электронных свойств используются константы Гаммета и их модификации, константы Тафта, днпольные моменты, квантово-химические параметры и др. В процессе анализа испытывается ряд уравнений, содержащих различные комбинации физико-химических параметров, что позволяет выбрать из них такое.
которое в наибольшей степени отражает связь между физико-химическими свойствами и биологической активностью данной группы соединений. При этом становится возможным давать многоплановую токсикологическую характеристику нового, А ранее не изученного соединения, исходя только из его химической формулы. В качестве примера можно привести результаты проведенного нами анализа зависимости биологической активности производных фенола от их химического строения. Известно, что химическая реакционная способность фенолов хорошо коррелирует с константой Гаммета, отражающей изменения электронной плотности на атоме углерода бензольного кольца (К. Джонсон). При этом для электронно-дефицнт-ных групп, находящихся в пара-положении и способных вступить в полярное сопряжение, требуется использовать нуклеофильные константы от.
Логично предположить, что и токсическое действие данных соединений может быть обусловлено их электронными свойствами. Как показали результаты исследования, действительно имеется сильная корреляционная связь между среднесмертель-ными дозами фенолов при пероральном введении + крысам (в миллимолях на 1 кг) и константами Гаммета:
1б ЬО10 = 0,853 — 0,7542° (г = 0,887, 5 = 0,282, п = 52).
Несколько иная зависимость получена при использовании в качестве критерия биологической активности среднесмертельных доз при нанесении на кожу:
1,23 — 0,175 2>-0,439 (' = 0,85,
»5 = 0,286, п= 18), где Ел — сумма констант Ханча, представляющая собой разность между коэффициентами распределения замещенного производного и фенола (Ри]Иа, и др.).
Из представленного уравнения следует, что кож-но-резорбтивное действие фенолов возрастает с увеличением электронно-акцепторных и липофиль-ных свойств молекулы. При пероральном введении липофнльные свойства фенолов не имеют столь существенного значения для проявления токсического действия, как при всасывании через кожу. Важно отметить, что применение модели Ханча по-'р зволяет не только выявить корреляции между ток-' сическимн свойствами и химическим строением веществ, но и предположить вероятный характер действия изучаемой группы веществ. Так, при анализе данных об ингибирующем действии фенолов на дыхание изолированных митохондрий (Ю. С. Ро-тенберг) нами выявлена следующая зависимость:
1 /С!в0 0,299 + 0,726 V о + 0,345 V л (г = 0,965. щ з = 0,305, п = 7).
Следовательно, концентрация фенолов, ингибнрую-щая на 50% дыхание изолированных митохондрий, так же как и смертельные дозы веществ данной химической группы, коррелирует с одними и теми
же физико-химическими свойствами. Это позволяет, с одной стороны, подойти к пониманию механизма токсического действия фенолов, а с другой — подтвердить правомерность использования для практических расчетов выбранной математической модели.
Особый интерес представляет выявление зависимости химическая структура — биологическая активность применительно к ПДК вредных веществ в различных объектах внешней среды. Анализ показал, что ПДК фенолов в воздухе рабочей зоны тесно связана с константой Гаммета:
16 ПДКр. з. (ммоль/мЗ) = — 0,708 2°"— 2^185 (/- = 0.907.
8 = 0,342, п = 15). При расчетах с помощью данного уравнения для большинства проанализированных соединений расхождения между экспериментально обоснованными и расчетными ПДК не превышает 2—3 раз. Только для пентафторфенола расчетная ПДК оказалась в 7 раз ниже установленной, что может быть связано с аномальным поведением фторсодержащих веществ.
Тесная зависимость биологической активности фенолов от химического строения выявлена нами и при анализе их минимально недействующих концентраций (МНК) в воде водоемов (в миллимолях на 1 л). Однако в этом случае зависимость имела более сложный вид:
^МНК = —2,38 + 0,472 л + 0,11 (2 я)2—
— 1,63 2 о+ 0,43 (2 ®)2 (/■ = 0,913, 5 = 0,479, п = 20).
Из данного уравнения следует, что биологическое действие фенолов при длительном пероральном поступлении в организм имеет параболическую связь как с электронными, так и с липофильными свойствами молекулы, причем возрастание силы биологического действия с увеличением электронно-акцепторных свойств небеспредельно, поэтому такое соединение, как тринитрофенол, оказывается биологически менее активным по сравнению с дн-нитрозамещенными фенолами. От выявленной зависимости существенно отклоняются фенол и крезол. Согласно приведенному уравнению, их МНК должны находиться на уровне соответственно 0,4 и 1,5 мг/л, в то время как установленные в эксперименте равны 10 и 0,004 мг/л. Если для фенола эти расхождения в силу большого диапазона между расчетной концентрацией по санитарно-токсикологн-ческому показателю вредности (0,4 мг/л) и концентрацией, изменяющей органолептическне свойства воды (0,001 мг/л), не имеют существенного значения, то для крезолов, ПДК которых установлена по влиянию на организм, расхождения в 375 раз требуют аргументированного объяснения.
В связи с тем что основной целью регрессионного анализа в гигиене является не просто установление зависимости биологической активности вредных веществ от их химического строения, но и вывод расчетных формул для прогнозирования неизвестных параметров токсикометрии, особое значение-
Прогноз параметров токсикометрии для некоторых производных фенола
Вещество
ь°"р.о. мг/кг
расчетная
ьо»си1. мг/кг
расчетная
ПДК
Р-з
расчетная
МНК, мг/л
расчетная
л-Хлорфенол
2,4-Дихлорфенол
2,4,6-Трихлорфенол
Пентафторфенол
м-Метоксифенол
м-Феноксифенол
п-Лминофенол
п-Пропилфенол
п-Нитрофенол
м-Нитрофенол
п-Трет-бутилфенол
2-Трет-бутилкрезол
Гидрохинон
5-Метил резорцин
4,6- Динитроизоиил фенол
Бромфенол
500 580 771
597 2750 1530 540 328 250 3250 2500 1050 2400 46 652
610 464 454 330 729 2307 2440 1213 247 289 1500 1900 1490 4280 32 828
1000
682 1211
2520 2200
100
1170 790 700 1120 1782 1057 6400 2150 920 543 1580 1680 5970 7800 115 1620
1,0
5,0 0,5 1,0
0,05 0,3
0,58 0,44 0,40 0,7 0,67 0,81 2,2 1,0 0,28 0,12 1,3 2 0,4 3,5 0,04 0,77
10 10
1
4 0,06 0,02
5 20
0,8 1.2 4,5 3,4 1,7 80 3 1,3 0,13 0,04 3,9 100 6 16 0,8 1,0
приобретают критерии надежности регрессионных уравнений. Практическая ценность расчетных формул определяется несколькими факторами: высокой статистической значимостью, доступностью информации о физико-химических параметрах, используемых для расчетов, логической обоснованностью модели и ее соответствием имеющимся представлениям о механизме токсического действия. Критериями статистической значимости регрессионных моделей могут служить такие показатели, как коэффициент корреляции, средняя остаточная величина, критерий Фишера. Важно отметить, что значимость уравнения оценивается обязательно по комплексу этих показателей. Условно можно принять, что надежными являются уравнения с коэффициентами корреляции не менее 0,8 и средней остаточной величиной не выше обычных межлабораторных колебаний данного показателя токсичности (Г. И. Румянцев и С. М. Новиков). Важным критерием значимости уравнения служит также отсутствие маловероятных отклонений расчетных значений анализируемого показателя от фактических. Такие «выскакивающие» соединения с научной точки зрения не менее интересны, чем вещества, дающие прекрасное совпадение расчетных и экспериментальных показателей. Все случаи подобных неподчинений выбранной модели химическая структура — биологическая активность требуют всестороннего анализа и проверки.
Существенным моментом, определяющим правильность сформулированных прогнозов о токсических свойствах, является правомерность расчетов только для веществ, которые по физико-химическим свойствам близки к ранее изученным соединениям. Это связано с тем, что ошибка прогноза имеет тенденцию к росту по мере удаления показателей физико-химических свойств новых веществ от средних значений этих параметров изученных родственных соединений. Разумное же пред-
сказание параметров токсичности в более широкой области физико-химических параметров может быть лишь при наличии дополнительной информации о внутренней структуре наблюдаемой биологической реакции (см. таблицу).
В таблице приведены прогнозы токсических свойств ряда фенолов, имеющих ПДК в одной из сред. В нее не вошли малонадежные расчетные данные для веществ, показатели физико-химических свойств которых не укладываются в допустимые границы интерполяции. Однако и для подобных соединений расчеты параметров токсичности могут оказаться полезными для планирования экспериментальных исследований. Так, для тринитрофено-ла расчетная ПДК в воздухе рабочей зоны находится на уровне 0,014 мг/м3, что незначительно расходится с допустимым уровнем, установленным в США (0,1 мг/м®).
Таким образом, современные методы выявления количественных соотношений между биологической активностью веществ и их физико-химическими свойствами весьма полезны и достаточно точны для целей профилактической токсикологии. Изучение зависимости химическая структура — биологическая активность позволяет сформировать фонд прогнозов основных токсикологических показателей для сотен еще неизученных веществ, научно обосновать выбор доз и концентраций для изучения в эксперименте и определить ориентировочные безопасные уровни воздействия для новых соединений, имеющих нормированные аналоги, при отсутствии подозрений на способность вызывать отдаленные последствия. Установление зависимости химическая структура — биологическая активность дает также возможность рационально планировать проведение экспериментальных исследований, выбирать соединения, подлежащие экспериментальной проверке с последующим расчетным определением гигиенических регламен-
тов для всей группы структурно родственных соединений. Несомненно, что по мере расширения круга изученных соединений разработанные математические модели должны уточняться и проверяться. Такой подход существенно повышает точность и обоснованность прогнозов токсических свойств новых химических веществ и может позволить высвободить персонал и средства для более тщательного изучения соединений, представляющих повышенную опасность для человека.
Выводы
1. Изучение связей между физико-химическими свойствами и параметрами токсичности различных групп вредных промышленных веществ показало,
что многофакторный метод Ханча позволяет давать многоплановую ориентировочную токсикологическую характеристику новых химических соединений.
2. Анализ зависимости химическая структура — биологическая активность в ряду производных фенола показал, что их среднесмертельные дозы при пероральном и накожном поступлении, а также ГЩК в воздухе рабочей зоны и воде водоемов тесно связаны с константами Гаммета и Ханча, отражающими электронные и липофильные свойства молекул.
3. На основании выявленных зависимостей прогнозированы параметры токсикометрии для некоторых ранее неизученных фенолов.
ЛИТЕРАТУРА
Красовский Г. Н., Егорова Н. А., Жолдакова 3. И. — Гиг. и сан., 1979, № 6, с. 7—11.
Нижний С. В., Эпштейн Н. А. — Успехи химии, 1978, № 4, с. 739—772.
Ротенберг Ю. С. — Бюлл. экспер. биол., 1974, № 7, с. 65—68.
Румянцев Г. И., Новиков С. М. — Гиг. и сан., 1976, № 11, с. 3-7.
Румянцев Г. И., Новиков С. М. — Там же, 1979, № II, с. 6—10.
Джонсон К■ Уравнение Гаммета. М., 1977.
Fujita Т., Jwusa J., Hansch С. — J. Am. ehem. Soc., 1964,
v. 86, p. 5175—5180. Hansch C., Fujita T. — Ibid., v. 86, p. 1616—1626. Purcell W. P. Strategy of Drug. Design. New York, 1973, Tute M. S. — Advanc. Drug Res., 1971, v. 6, p. 1—79*
Поступила 8/V 1980 r.
MODERN APPROACHES TO THE PREDICTION OF TOXICITY OF HARMFUL SUBSTANCES ON THE BASIS OF CHEMICAL STRUCTURE-BIOLOGIC ACIVITY RELATIONSHIPS
S. M. Novikov
Results of structure-activity studies of industrial poisons are discussed, and it is poinded out that Hansch's mui-tiparametric method enables one to give an expanded tentative characterization of a new toxic chemical on the basis of quantitative relationships between its physicochemical properties and toxicity parameters. With special reference
to the chemical structure-biologic activity relationships established among substituted phenols, it is shown that this method makes it possible to predict median lethal doses of substances for different'routes of their entry into the body and to estimate tentativegsafe exposure levels of the substances.
УДК 613.632:669.85/.86
С. С. Спасский
ВОПРОСЫ ГИГИЕНЫ ТРУДА ПРИ РАБОТЕ С РЕДКОЗЕМЕЛЬНЫМИ
МЕТАЛЛАМИ
I Московский медицинский институт им. И. М. Сеченова
В последние десятилетия в нашей стране развивается крупная отрасль современной металлургии — редкометаллическая промышленность, к которой относится и производство редкоземельных металлов (РЗМ). Получение многих новых материалов и специальных сплавов невозможно без РЗМ. Они обладают комплексом ценных свойств, что делает их весьма перспективными для использования в машиностроении, приборостроении, щ атомной и ядерной технике, радиоэлектронике, полупроводниковой технике, химической и стекольной промышленности и др.
Значительный рост производства и расширение применения РЗМ и их соединений в промышленности привели к увеличению контингентов лиц,
имеющих контакт с ними. В связи с этим важной задачей является обеспечение здоровых и безопасных условий труда при работе с РЗМ.
Производство РЗМ, включающее разнообразные технологические операции, являющиеся по существу разновидностью основных процессов химико-металлургической промышленности, состоит из четырех главных этапов: обогащение исходного минерала (руды), разложение обогащенной руды (концентрата) и выделение смеси РЗМ, разделение ее и приготовление окислов отдельных металлов, получение чистых РЗМ.
Проведенные на трех предприятиях гигиенические исследования условий труда при получении РЗМ показали, что персонал может подвергаться
