CC BY
17
УДК в13.632:[546.вв1+мв.в82
Член-корр. АМН СССР проф. Н. Ю. Тарасенко, А. И. Фадеев
ПРОБЛЕМЫ ГИГИЕНЫ ТРУДА В СВЯЗИ С ПРИМЕНЕНИЕМ В НАРОДНОМ ХОЗЯЙСТВЕ СОЕДИНЕНИЙ ГАЛЛИЯ И ИНДИЯ
I Московский медицинский институт им. И. М. Сеченова
Современный уровень развития народного хозяйства, обусловленный научно-техническим прогрессом, ведет к возрастанию роли редких элементов, которые находят применение в машиностроении, приборостроении, электронике, полупроводниковой технике, т. е. отраслях, определяющих дальнейшее развитие современного производства.
Значительное место среди металлов данной группы занимают галлий, индий и их соединения, которые широко используются для получения легких сплавов, изготовления специальных стекол, в выпрямителях и лампах, для наполнения термометров, манометров, в космической индустрии и др. Однако интерес к галлию и индию значительно возрос в последние годы в связи с использованием их в качестве одного из главных компонентов полупроводниковых интерметаллических соединений. Оба элемента широко применяются в технологии полупроводниковых материалов в качестве акцепторной примеси для легирования элементарных полупроводников.
Возросшие запросы современного производства в новых полупроводниковых соединениях, в частности таких, как арсенид галлия, арсенид индия, фосфид галлия и др., вызывают необходимость создания многотоннажного производства как по получению самих соединений, так и элементов, входящих в их состав.
Широкий диапазон применения галлия и индия определяется особенностями их физико-химических свойств: низкой температурой плавления (27 °С для галлия), высокой температурой кипения (2400 °С), малой упругостью паров.
С гигиенической точки зрения, галлий — оптимальный заменитель ртути, так как не испаряется в отличие от нее не только при комнатной температуре, но и при значительном нагреве.
Таким образом, уникальные физико-химические свойства галлия и индия определяют широкие перспективы их использования как в элементарном состоянии, так и в составе интерметаллических соединений и вместе с тем обусловливают ряд гигиенических проблем.
В доступной технической литературе имеются указания на высокие токсические свойства галлия и индия, которые аналогичны таковым ртути.
На кафедре гигиены труда I Московского медицинского института им. И. М. Сеченова планомерно проводится всесторонняя токсиколого-гигиени-ческая оценка галлия, индия и их соединений, а также условий труда при работе с ними.
При изучении условий труда лиц, контактирующих с соединениями галлия и индия (в частности
фосфида галлия, арсенида галлия и др.) в процессу их получения и применения установлено, что се-ществующая технология получения интерметаллических соединений методом сплавления имеет ряд существенных гигиенических недостатков независимо от вида синтезируемого соединения. Главными из них являются прерывистость технологических операций, значительная доля ручного труда, недостаточная эффективность, а в части случаев — и полное отсутствие вентиляционных устройств. На ряде этапов технология применения этих металлов также имеет ряд гигиенических недостатков, способствующих выделению и распространению токсичных продуктов в воздух производственных помещений. В результате лабораторных исследований воздушной среды выявлена реальная возможность неблагоприятного воздействия на организм работающих не только аэрозоли дезинтеграции интерметаллических соединений, но и высокотоксичных продуктов их деструкции — фосфина или арсина — при получении и применении соответственно фосфида или арсенида галлия, концентрации которых превышали ПДК в несколько раз в условиях экспериментально-промышленного производства. Значительное пылевыделение отмечено и при вспомогательных операциях, при этом концентрация пыли, состоящей из окислов металлов, достигает десятков миллиграммов на 1 м3. Наибольшая запыленность выявлена при чистке установок синтеза соединений. В процессе непосредственного использования интерметаллических соединений осуществляются операции, связанные с механическим (шлифовка, полировка) и химическим воздействием на пластину полупроводника сопряженного с поступлением в воздух рабочей зоны мышьяковистого или фосфористого водорода в зависимости от вида обрабатываемого изделия. Изучение состояния здоровья рабочих по результатам медицинского осмотра и анализа заболеваемости не позволило на данном этапе установить связи между выявленными отклонениями (астеноневротический синдром, ве-гетососудистая дистония) и воздействием соединений, что обусловлено, на наш взгляд, небольшой численностью рабочих, их малым производственным стажем и недостаточным объемом экспериментальных исследований.
В связи с этим необходимо было провести экспериментальные исследования на животных с целью изучения биологического действия соединений галлия и индия.
Исследование токсических свойств ряда соединений галлия и индия и анализ литературных источников позволили установить, что степень токсич-
Таблица 1 Параметры острой токсичности соединений галлия
Соединение галлия Авторы работы Путь введения LD„. мг/кг Вид животных
Лактат Dudley и соавт. 121, подкожный Крысы
Нитрат 600, подкожный Мыши
Нитрат В. В. Подоси- 4360, внутриже- »
новский лудочный
Арсенид Г. А. Рощина 4700, внутрибрю- »
шинный
Фосфид Т. А. Акиифие- 8000, внутриже- >
ва лудочный
Окись В. В. Подоси- 10000, внутриже- »
новский лудочный
ности этих соединений зависит от их растворимости и пути их поступления в организм. Данные об острой токсичности соединений галлия представлены в табл. 1.
Как видно из табл. 1, хорошо растворимые соединения галлия—лактат и нитрат—более токсичны, чем плохо растворимые — окись, фосфид и арсе-нид. Зависимость степени токсичности от растворимости установлена и для соединений индия. Например, LD5o для нитрата индия при внутрижелу-дочном введении составила 3300 мг/кг, а для нерастворимой окиси среднесмертельная доза не была получена даже при введении 10 ООО мг/кг (В. В. Подо-синовский).
Существенные различия выявлены и при изучении местного раздражающего действия. Если хорошо растворимые соединения — азотно-кислый галлий и индий — оказывали выраженное действие на кожные покровы и слизистые оболочки, приводя к развитию некротических и рубцовых изменений, то нерастворимые — окись галлия и индия, металлический галлий — раздражающего эффекта не давали. При оценке местного действия аналогичных соединений следует уделять внимание не только степени их растворимости, но и качественному составу. В приведенных примерах местное действие обусловлено, вероятно, не столько катионом, сколько анионными группами. При воздействии соединений галлия и индия возможно развитие интоксикации, характер которой зависит от пути поступления и длительности контакта. При однократном введении картина острого отравления у животных характеризовалась адинамией, анорексией, параличом задних конечностей. Длительное пероральное поступление сульфата индия и хлорида галлия приводило к возникновению хронической интоксикации, главными проявлениями которой были снижение прироста массы тела, нарушение белкового обмена и дистрофические изменения в паренхиматозных органах (В. В. Подоси-новский; Dudley и соавт.).
Влияние нерастворимых соединений галлия и индия на легочную ткань изучено при интратрахе-альном введении окиси индия и галлия. Установлено, что под влиянием этих соединений в легочной
Таблица 2
Содержание коллагена и липидов (в мг на 100 мг сухого легкого)
в легких экспериментальных животных после интратрахеального введения арсенида галлия и арсенида индия (М + т)
Срок наблюдения, мес Вводимое вещество Липнды Коллаген
3 Арсенид галлия Р Арсенид индия Р Физиологический раствор 13,4+2,16 <0,01 8,5+0,88 <0,01 1.7+0,45 2,4±0,06 <0,05 2,5+0,08 <0,05 1.8±0,2
6 Арсенид галлия Р Арсенид индия Р Физиологически й раствор 14,0+1,74 <0,05 18,0+2,8 <0,05 9,0± 1,63 2,7±0,08 <0,05 2,8+0,04 <0,05 2.1 ±0,2
9 Арсенид галлия Р Арсенид индия Р Физиологический раствор 9,6±1,15 >0,05 10,9+1,9 >0,05 8,5±1,13 2,8+0,05 <0,01 3,0+0,05 <0,01 2,1+0,2
12 Арсенид галлия Р Физиологи чески й раствор 6,2+0,95 >0,05 5,2±0,97 2,9+0,02 <0,01 2,1 ±0.3
Примечание: Р — достоверность различий между арсенидами и контролем (физиологический раствор).
паренхиме появлялись воспалительные изменения с последующим формированием на их месте склеротического процесса. Более выраженные изменения в легких наблюдались при поступлении окиси индия (В. В. Подосиновский).
Изучение токсичности интерметаллических сое- fr динений в условиях эксперимента показало, что по параметрам острой токсичности антимонид индия относится к III классу опасности, а фосфид галлия, арсенофосфид индия, арсенид галлия и индия — к IV классу по ГОСТу 12.1.007—76 (Т. А. Рощина, H.A. Жилова).
В условиях подострого эксперимента установлено, что интерметаллы не оказывают местного раздражающего и сенсибилизирующего (арсенид галлия) действия.
В процессе получения и применения интерметаллических соединений галлия и индия наиболее реальным путем поступления их в организм являются органы дыхания. В связи с этим проведены исследования, направленные на изучение фиброгенной активности пыли полупроводниковых соединений, L содержащей галлий и индий. Результаты биохими-ческих и гистологических исследований (табл. 2) свидетельствуют о выраженной фиброгенной активности интерметаллических соединений. В сравнительном плане выраженность и распространенность
Таблица 3
Число эритроцитов (в млн.) и лейкоцитов (в тыс.) в крови экспериментальных животных при хронической ингаляционной
затравке арсенидом галлия (М+т)
Срок наблюдения, нес. Концентрация, мг/м' Контроль
12,0 ±1.2 4,2 ± 0,4 5 эритроциты лейкоциты
эрнл роциты лейкоциты эритроциты лейкоциты
1 6,5+0,1 18,9+0,3 6,4+0,9 17,8+0,8 6,8±0,15 19,9±1,0
P >0,05 >0,05 >0,05 >0,05
2 7,4+0,28 15,4+1,5 6,1+0,23 13,9+0,9 5,8±0,4 15,6±1,0
P <0,01 >0,05 >0,05 >0,05
3 5,1±0,19 15,2+1,7 7,8±0,35 17,0+1,5 7,6+0,15 14,9+1,4
P <0,001 >0,05 >0,05 >0,05
4 3,4+0,79 18,8+1,7 5,6±0,35 14,9±1,3 7,7±0,55 14,8±1,2
P <0,001 >0,05 <0,05 >0,05
5 5,4+0,25 15,9+1,0 6,3+0,24 14,3+1,2 7,0+0,15 15,0+1,9
P <0,001 >0,05 . >0,05 >0,05
склеротического процесса, наблюдающегося от пыли интерметаллидов (арсенида галлия, арсенида индия и фосфида галлия) значительнее, чем от введения окиси галлия и индия. Токсичность полупроводниковых соединений изучена в условиях динамической хронической затравки арсенидом галлия ^ как наиболее перспективным в плане дальнейшего применения. При воздействии относительно небольшой концентрации (12 мг/м3) выявлены изменения, свидетельствующие о вовлечении в патологический процесс различных органов и систем, в частности нервной и сердечно-сосудистой, почек, печени, а также белкового и минерального обмена. Характер интоксикации позволил предположить, что наблюдающиеся патологические сдвиги — снижение количества эритроцитов в периферической крови (табл. 3), нарушение белкового обмена, изменения биохимических показателей — обусловлены токсическим действием аниона мышьяка, входящего в состав арсенида галлия. Однако степень токсичности мышьяка существенно ослаблена. В основе ингибирующего действия галлия лежит сложное физико-химическое взаимодействие его с мышьяком в процессе синтеза интерметаллического соединения, в результате чего увеличивается статический вес более стабильных БР'-элект-ронных конфигураций и повышается симметрия кристаллической решетки. Таков же механизм взаимодействия индия с мышьяком и галлия с фосфором при синтезе арсенида индия [и фосфида галлия.
Из единичных литературных источников известно, что сульфат галлия при введении животным способен оказывать эмбриотоксическое и гонадо-тропное действие. Поскольку в молекулу арсенида галлия входит и мышьяк, оказывающий гонадо-
тропное, эмбриотоксическое и мутагенное действие, изучено гонадотропное и мутагенное влияние соединения в условиях хронического воздействия. Полученные результаты позволяют с определенной степенью достоверности говорить об отсутствии специфического действия у арсенида галлия, что также, вероятно, обусловлено конкурентным взаимоотношением галлия с мышьяком.
Таким образом, результаты исследований позволяют получить представление о степени токсичности галлия, индия и некоторых их соединений и экспериментально доказать необоснованность отождествления токсичности галлия и ртути.
Необходимы дальнейшие исследования с применением новых методических подходов, что позволит ликвидировать пробел в гигиеническом нормировании содержания индия, галлия и наиболее перспективных их соединений в воздухе рабочей зоны. В настоящее время для арсенида галлия обоснована и утверждена ПДК на уровне 2 мг/м3.
Проведенные гигиенические и токсикологические исследования позволили разработать и научно обосновать комплекс мероприятий, направленных на дальнейшее усовершенствование существующей технологии получения и применения соединения галлия и индия, обеспечение производственных помещений санитарно-техническими устройствами и др.
Результаты медицинского осмотра и анализа заболеваемости требуют дальнейшего динамического наблюдения за состоянием нервной и сердечнососудистой системы работающих.
Важной задачей на данном этапе является широкое внедрение комплекса оздоровительных мероприятий на действующих и использование их при проектировании вновь строящихся предприятий.
ЛИТЕРАТУРА
Жилова Н. А. — В кн.: Новые данные по токсикологии редких металлов и их соединений. М., 1966, с. 43—46. Подосиновский В. В. Редкие металлы — индий и галлий как промышленные яды. Автореф. дис. канд. М., 1964.
Рощина Т. А. — В кн.: Химические факторы внешней среды и их гигиеническое значение. М., 1965, с. 17—19. Dudley Н. et al. — J. Pharmacol, exp. Ther., 1950, v. 98, p. 409.
Поступила 8/V 1980 r.
PROBLEMS OF OCCUPATIONAL HYGIENE RELATED TO THE INDUSTRIAL APPLICATION OF GALLIUM AND INDIUM COMPOUNDS
N. Yu. Tarasenko, A. I. Fadeev
Results of toxicologic and hygienic studies of these compounds are presented. The toxicities of inorganic compounds were found to depend on their solubility and route of absorption. A hygienic study of the currently used processes of
production and application of intermetallic compounds of these elements has revealed certain technologic and sanitary-technical faults which are responsible for the release and dispersion of toxic products in workroom air.
УДК 613.632-087 + 615.9.011.4.015.4
Канд. мед. наук С. М. Новиков
СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ПРОГНОЗИРОВАНИЮ ТОКСИЧНОСТИ ВРЕДНЫХ ВЕЩЕСТВ С ПРИМЕНЕНИЕМ ЗАВИСИМОСТИ ХИМИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА — БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
I Московский медицинский институт им. И. М. Сеченова
Г\
Среди многочисленных подходов к прогнозированию токсичности вредных промышленных веществ особое место занимает выявление соотношений между их химической структурой и биологической активностью или, как указывал Н. В. Лазарев, поиск ответа на вопрос: «Какие физико-химические свойства вещества делают его то более, то менее сильным практиком?». Проблема связи токсичности веществ с их физико-химическими свойствами имеет не только фундаментальное теоретическое значение, но и представляет несомненный практический интерес в связи с постоянным ростом числа химических соединений, требующих санитарно-токсикологической оценки.
Установлено, что наиболее надежно прогнозировать токсические свойства вредных веществ можно лишь при анализе близких по структуре групп соединений с использованием физико-химических параметров, адекватных механизму токсического действия (Г. И. Румянцев и С. М. Новиков; Г. Н. Красовский и соавт.). Вместе с тем ввиду большой ответственности при рекомендации безопасных уровней воздействия новых вредных веществ требуется разработка ряда методических вопросов выявления и применения в гигиенической практике количественных соотношений химическая структура — биологическая активность. Поэтому в наших исследованиях, проведенных с использованием различных методических подходов, проанализированы связи между физико-химическими свойствами и параметрами токсичности более чем 15 групп промышленных вредных веществ (углеводороды, спирты, кетоны, простые и сложные эфиры, нитросоединения, фенолы, амидопроизвод-ные бензола и др.). В качестве критерия биологической активности были взяты среднесмертельные дозы при пероральном и накожном поступлении, среднесмертельные концентрации и ПДК в различных объектах внешней среды.
Как показали полученные результаты, наибольшую ценность для прогнозирования параметров токсичности новых химических веществ представ-
ляет многофакторный метод Ханча (Hansch и Fu-jita; Purcell; Tute, и др.). Его преимуществами являются логическая обоснованность, доступность физико-химических параметров, используемых в моделе Ханча и, как правило, высокая статистическая значимость получаемых уравнений регрессии. Важно отметить, что данный метод позволяет выявлять зависимость химическая структура — биологическая активность как на уровне смертельных доз и концентраций при разных путях введения, так и на уровне порогов хронического действия и ПДК- В основе метода Ханча лежит предположение, что биологический эффект химического вещества определяется двумя основными стадиями: перемещением молекул чужеродного соединения к месту действия и их реакцией с активными центрами в организме. В общем виде зависимость биологического эффекта от физико-химических свойств веществ может быть представлена в следующем виде (С. В. Нижний и Н. А. Эпштейн):
MI - í'¿(ST)]+ /э (S9) + /с (Sc) + const,
где /г — функция, объединяющая распределительные явления и гидрофобное взаимодействие с рецептором; /э, /с — функции, отражающие влияние электронных и стерических свойств вещества (53 и Sc). В качестве меры гидрофобных свойств наиболее часто используются коэффициент распределения октанол/вода (lg Р) или константа Ханча (л), представляющая собой разность между коэффициентами распределения замещенного и незамещенного гомологов (Fujita и соавт.). Наряду с этим для выражения Sr могут применяться и другие физико-химические свойства: парахор, коэффициенты распределения вода/воздух и масло/воздух, растворимость в воде и др. В качестве меры электронных свойств используются константы Гаммета и их модификации, константы Тафта, днпольные моменты, квантово-химические параметры и др. В процессе анализа испытывается ряд уравненнй, содержащих различные комбинации физико-химических параметров, что позволяет выбрать из них такое.
