CC BY
34
Репродуктивное здоровье девочки
Кумыкова З.Х.1, Уварова Е.В.1, 2, Батырова З.К.
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 127994, г. Москва, Российская Федерация
Для корреспонденции
Кумыкова Заира Хасановна -кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова Минздрава России Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4 Телефон: (495) 438-85-42 E-mail: zai-kumykova@yandex.ru
Современные подходы к оценке и сохранению овариального резерва у девочек-подростков с преждевременной недостаточностью яичников
Распространенность преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ) прогрессивно возрастает: к настоящему времени она достигла 4,0% среди европейской популяции женщин в возрасте до 40 лет. В пубертатном периоде проблема снижения овариального резерва встречается часто. Наиболее частые причины ПНЯ в этой возрастной группе -генетические аномалии, вирусные заболевания и влияние факторов окружающей среды. Растет частота ятрогенной ПНЯ у детей в связи с ростом выживаемости до 80% после лечения онкологических заболеваний. До настоящего времени четкая детерминация по стадиям, критериям диагностики ПНЯ для подросткового периода отсутствует. Особенность пациенток подросткового возраста с ПНЯ, в отличие от старшей возрастной группы, - отсутствие у большинства девочек вазомоторных симптомов и вульвоваги-нальной атрофии, у всех девочек вышеуказанные жалобы отмечены на фоне вторичной аменореи после не менее 6 мес регулярных менструаций с менархе. Изучение интраова-риального контроля раннего фолликулогенеза позволило разработать инновационные подходы в лечении ПНЯ, в частности методику активации «спящих» фолликулов. Помимо общепризнанных (криоконсервация яичниковой ткани, витрификации ооцитов и транспозиции яичников), привлекательным вариантом сохранения фертильности и активации остаточных фолликулов могут быть фармакологические препараты и биологически активные вещества, в том числе применение мио- и й-хироинозитола. Необходимо дальнейшее усовершенствование имеющихся и разработка новых технологий сохранения фертильности пациенток с риском развития ПНЯ.
Ключевые слова: преждевременная недостаточность яичников, овариальный резерв, девочки-подростки, миоинозитол, D-хироинозитол
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция - Кумыкова З.Х., Уварова Е.В.; сбор и обработка материала - Кумыкова З.Х., Батырова З.К.; написание текста - Кумыкова З.К.; редактирование - Уварова Е.В., Батырова З.К.
Для цитирования: Кумыкова З.Х., Уварова Е.В., Батырова З.К. Современные подходы к оценке и сохранению овариального резерва у девочек-подростков с преждевременной недостаточностью яичников // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2022. Т. 18, № 3. С. 34-45. 001: https://www.doi.org/10.33029/1816-2134-2022-18-3-34-45 Статья поступила в редакцию 12.08.2022. Принята в печать 05.09.2022.
Kumykova Z.Kh.1, Uvarova E.V.1, 2, Batyrova Z.K.1
1 National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov of Ministry of Health of Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), 119991, Moscow, Russian Federation
Current approaches to evaluation and preservation of ovarian reserve in adolescent girls with premature ovarian insufficiency
The prevalence of premature ovarian insufficiency (POI) is progressively increasing and has now reached 4.0% among the European population of women under the age of 40. In the pubertal period, the problem of reducing the ovarian reserve is also not uncommon. The most common cause of POI in this age group is genetic abnormalities, viral diseases and the influence of environmental factors. The frequency of iatrogenic POI in children is increasing due to an increase in survival rate of up to 80% after oncological treatment. To date, there is no clear determination by stages, criteria for the diagnosis of POI for the adolescent period. The peculiarity of adolescent patients with POI, in contrast to the older age group, is the absence of vasomotor symptoms and vulvovaginal atrophy in most girls, in all girls the above complaints were noted against the background of secondary amenorrhea after at least 6 months of regular menstruation with menarche. The study of intraovarial control of early folliculogenesis allowed us to develop innovative approaches in the treatment of POI, in particular, the method of activation of «sleeping» follicles. In addition to the generally recognized ones (cryopreservation of ovarian tissue, vitrification of oocytes and ovarian transposition), pharmacological drugs can be an attractive option for preserving fertility and activating residual follicles including the use of myo- and D-chiroinositol. It is necessary to further improve the existing and develop new technologies for preserving the fertility of patients at risk of POI developing. Keywords: premature ovarian Insufficiency, ovarian reserve, adolescents, myoinositol, D-chiroinositol
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Authors contribution. Concept - Kumykova Z.Kh., Uvarova E.V.; collection and processing of material - Kumykova Z.H., Batyrova Z.K.; writing text - Kumykova Z.K.; editing - Uvarova E.V., Batyrova Z.K.
For citation: Kumykova Z.Kh., Uvarova E.V., Batyrova Z.K. Current approaches to evaluation and preservation of ovarian reserve in adolescent girls with premature ovarian insufficiency. Reproduktivnoe zdorov'e detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2022; 18 (3): 34-45. DOI: https://www.doi.org/10.33029/1816-2134-2022-18-3-34-45 (in Russian) Received 12.08.2022. Accepted 05.09.2022.
В отличие от других эндокринных желез, при недостаточности которых замена дефицитного гормона решает проблему, яичник играет более фундаментальную роль как хранилище половых клеток и центр женской репродукции. По данным глобального мета-анализа 2019 г., распространенность преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ) прогрессивно возрастает, и к настоящему времени она достигла 4,0% среди европейской популяции женщин в возрасте до 40 лет [1]. Наиболее часто ПНЯ диагностируется в 3-4-й декаде жизни. Однако и в пубертатном периоде проблема снижения овариального резерва также встречается довольно часто. ПНЯ у девочек-подростков составляет 1:10 000.
Наиболее частая причина ПНЯ в этой возрастной группе - генетические аномалии, однако лишь 10-15% пациенток имеют уточненное нарушение. Вирусные забо-
левания и факторы окружающей среды могут влиять на функцию фолликулов и вызывать скрытую ПНЯ.
Отмечается неуклонный рост частоты ятрогенной ПНЯ у детей в связи с ростом выживаемости до 80% после лечения онкологических заболеваний [2]. Треть всех видов рака в детском возрасте приходится на лейкоз, лимфомы и опухоли центральной нервной системы (ЦНС). Повреждение фолликулярного пула яичников зависит от индивидуальных факторов риска и схем лечения. К настоящему времени определен потенциал рисков системной лекарственной терапии для планирования сохранения фертильности: высокий (>80%), промежуточный (20-80%) и низкий (<20%). При использовании алкилирующих препаратов ПНЯ развивается у 65% девочек, при облучении всего тела - у 80%, после режимов кондиционирования перед трансплантацией костного мозга - в 100% случаев [3].
Позиционным заявлением Европейской ассоциации по менопаузе и андропаузе (European Menopause and Andropause Society - EMAS, 2019) обозначены основные предикторы развития ПНЯ [4].
Наследственные факторы вносят этиологический вклад в 50% ПНЯ, из них с наибольшей вероятностью следующие: семейный анамнез ПНЯ (6-кратное повышение риска), рождение в результате многоплодной беременности (троекратное повышение риска).
Раннее менархе до 11 лет [отношение рисков (ОР) 1,8] также является значимым фактором риска, согласно объединенным данным на основании анкетирования более 50 000 женщин-участниц с ПНЯ в 9 исследованиях(Великобритания, Скандинавия, Австралия, Япония).
Курение до 30 лет вдвое повышает риск развития ПНЯ по результатам анализа 17 исследований, включивших 207 231 женщину, и имеет дозозависимый эффект. Причем значимый вклад в развитие данной патологии вносят не только высокая интенсивность и продолжительность курения, но и высокая кумулятивная доза, но и раннее начало курения.
Масса тела ниже нормативных параметров - триггер ранней менопаузы, по данным анализа 11 проспективных исследований, включивших 313 482 женщины.
Также имеют значение продолжительность и регулярность менструального цикла в подростковом периоде; так, короткие менструальные циклы менее 25 дней против 26-31 дня и четко регулярные циклы в интервале 3 дней являются предикторами развития ПНЯ.
Полной форме заболевания [первичная или вторичная аменорея, фолликуло-стимулирующий гормон (ФСГ) >25 МЕ/л, антимюллеров гормон (АМГ) <1,0] предшествуют скрытая (менструальная функция сохранена, ФСГ в пределах нормативных значений, АМГ <2,5 нг/мл) и биохимическая стадии (нарушения менструального цикла, ФСГ 12-25 МЕ/л, АМГ <1,0), при
которых еще сохранен ритм менструации. Ключевой момент ранней диагностики ПНЯ в подростковом возрасте - это рассмотрение менструальной функции как жизненно важной. В связи с вышесказанным тщательного обследования требуют пациентки с периодом аменореи (отсутствием менструации) более 90 дней.
Оценка овариальной функции у детей в препубертатном периоде с использованием гонадотропинов может быть бесполезной в связи с относительным покоем гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси в этом возрастном периоде [5]. В то же время уровень АМГ остается стабильным с периода среднего детства до ранней зрелости и может быть использован для оценки овариальной функции в любом возрастном диапазоне (табл. 1) [6].
Несмотря на достаточно длительное изучение проблемы ПНЯ, до настоящего времени четкая детерминация по стадиям, критериям диагностики ПНЯ для подросткового периода отсутствует. Существующие Рекомендации по ведению женщин с преждевременной недостаточностью яичников (Европейское общество репродукции человека и эмбриологии, European Society of Human Reproduction and Embryology - ESHRE, 2016; Центр по контролю и профилактике заболеваний, Centers for Disease Control and Prevention -CDC) (табл. 2) [7] включают женщин старше 18 лет.
Согласно рекомендациям ESHRE (2016), необходимым обследованием при постановке диагноза ПНЯ являются [7]:
1) кариотип (при отклонениях показаны консультации генетика, кардиолога, эндокринолога);
2) тестирование на премутацию гена ломкой Х-хромосомы (FMR1);
3) аутосомное генетическое тестирование при подозрении на специфические мутации (BPES) (в настоящее время рутинно не рекомендовано);
4) исследование антител к 21-гидрок-силазе (при их выявлении - кон-
Таблица 1. Методы оценки фолликулярного резерва яичников
Показатель ФСГ Эстрадиол Ингибин В КАФ АМГ
Биологическая достоверность ++ + ++/+++ ++/+++ +++
Постоянство индивидуальных изменений + - + ++/+++ +++
Охват разных возрастных периодов ++ - + +++ ++/+++
Среднее снижение со временем +/++ - +/+++ + +++
Примечание. Здесь и в табл. 2: ФСГ - фолликулостимулирующий гормон; АМГ - антимюллеров гормон; КАФ - количество антральных фолликулов.
сультация эндокринолога), антитела к тиреопероксидазе (АТ-ТРО) (при положительном значении - ежегодный тест на ТТГ).
Согласно мнению многих авторов, скрининг на аутоантитела к ткани яичника не очень информативен, так как отсутствует чувствительный маркер аутоиммунного оо-форита. Косвенные доказательства ауто-иммунитета - активации иммунитета против собственных тканей - могут включать положительные аутоантитела к щитовидной железе и надпочечникам. При клиническом обследовании пациенток с ПНЯ скрининг на аутоиммунную этиологию обычно полезен только для выявления сопутствующих аутоиммунных заболеваний.
В приводимых рекомендациях указано, что нет никаких вмешательств, которые бы достоверно повышали активность яичников (уровень доказательности А) и не существует доказанных превентивных мер в отношении развития ПНЯ.
Интерес вызывают особенности клинических проявлений ПНЯ в подростковом возрасте, которые практически не освещены ни в отечественной, ни в доступной зарубежной литературе.
За период 2019-2021 гг. в отделении гинекологии детского и юношеского воз-
раста ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России обследованы 116 пациенток, составляющих группу риска по развитию ПНЯ. Из их числа, согласно критериям включения, отобраны 37 пациенток. На данном этапе исследования проведено их предварительное клинико-лабораторное и молекулярно-генетиче-ское обследование. Критерии включения: возраст от 10 до 17 лет включительно, уровень АМГ в сыворотке крови при двух повторных исследованиях с интервалом 3 мес менее 2,5 нг/мл, нормальный женский кариотип, информированное согласие пациентки или ее законного представителя на включение в исследование. Критерии исключения: пороки развития мочеполовой системы, воспалительные заболевания внутренних половых органов, злокачественные новообразования гени-тальной и экстрагенитальной локализации, химио- и лучевая терапия в анамнезе, доброкачественные новообразования яичников, оперативные вмешательства на органах малого таза, отсутствие информированного согласия пациентки или ее законного представителя на включение в исследование.
Сформированы база данных и коллекция биоматериала пациенток подростко-
Таблица 2. Критерии преждевременной недостаточности яичников (1) и сниженного овариального резерва (2)
Организация Возраст Клиническая картина ФСГ АМГ КАФ
1 ЕБНИЕ <40 лет Олиго-/аменорея не менее 4 мес >25 МЕ/л в 2 случаях с интервалом 4 нед
2 ЕБНИЕ 0,5-1,1 нг/мл 5-7
3 СЭС Субфертильность >10 МЕ/л <1,0 нг/мл
Вазомоторные симптомы
Задержка полового развития
Вторичная аменорея
Рецидивирующие функциональные кисты яичников
Аномальное маточное кровотечение
10 30 50 70 90
Рис. 1. Особенности клинических проявлений преждевременной недостаточности яичников в подростковом возрасте
вой группы и их родителей с полной, оккультной и биохимической формами ПНЯ на основании клинико-гормональных и лабораторных данных для дальнейших специальных исследований.
Из них полная форма ПНЯ установлена у 18 девочек, биохимическая форма ПНЯ -у 9 девочек, оккультная (скрытая) форма ПНЯ - у 10 девочек. Средний возраст пациенток анализируемой группы составил 14,6±0,6 года. Достоверно семейные случаи ПНЯ установлены у 4 пациенток (у 2 девочек - по материнской линии, у 2 -по отцовской линии).
Основными жалобами пациенток были отсутствие развития вторичных половых признаков и первичная аменорея (задержка полового развития) - у 8 (21,6%) девочек, прекращение или задержки менструаций более 6 мес - у 13 (35,1%) пациенток, аномальные маточные кровотечения -у 14 (37,8%), в том числе в сочетании с рецидивирующими функциональными кистами яичников - у 11 (29,7%) девочек.
Особенностью пациенток подросткового возраста, в отличие от старшей возрастной группы, стало отсутствие у большинства в клинической картине вазомоторных симптомов и вульвоваги-нальной атрофии. Лишь 5 (13,5%) паци-
енток отметили приливы жара, у всех девочек вышеуказанные жалобы отмечены на фоне вторичной аменореи после не менее 6 мес регулярных менструаций с менархе (рис. 1).
При анализе анамнестических данных было установлено, что среди факторов, провоцирующих нарушения менструального цикла, 39% девочек указывали на психоэмоциональный стресс, 17% - на недавно перенесенное инфекционное заболевание. Среди причинных факторов также отмечались переутомление (14%), гиперинсоляция (9%), резкая потеря или прибавка массы тела (5%), 16% девочек не смогли указать конкретной причины.
Оценка менструальной функции показала, что возраст наступления менархе в среднем составил 11,7±0,8 года с минимальным и максимальным значениями 9 и 15 лет соответственно. У 21 пациентки (56,7%) менструальный цикл был регулярным с менархе. Продолжительность менструального цикла - от 21 до 50 дней, со средним значением 28,3±0,3 дня. Длительность менструации в среднем составила 5,8±0,7 дня (минимально 3, максимально 10 дней). Отмечена безболезненность менструации у всех проанализированных пациенток. Среднее время от менархе до первых клинических проявлений заболевания составило 9,4±0,3 мес (минимально - 1 мес, максимально - 36 мес от менархе).
Средний возраст манифестации заболевания (отсутствие развития вторичных половых признаков, отсутствие, прекращение или задержка менструаций, рецидивирующие функциональные кисты яичников, аномальные маточные кровотечения) составил 13,3±0,3 года с минимальным и максимальным значениями 10 и 16 лет соответственно.
Средний возраст матерей при рождении пациенток составил 26,4±0,5 года с минимальным и максимальным значениями 16 и 38 лет соответственно. Средний возраст отцов при рождении
пациенток составил 29,8±0,7 года с минимальным и максимальным значениями 18 и 47 лет соответственно. Все беременности у матерей пациенток наступили самопроизвольно. Ни одна из девочек не была рождена от многоплодной беременности. Осложненное течение беременности имели 6 матерей пациенток, у остальных 31 беременность протекала физиологически. Средние массо-ростовые показатели пациенток при рождении составили 3201 г (минимально 2096 г, максимально 4000 г) и 50,8 см (минимально 45 см, максимально 55 см). Течение периода ново-рожденности и первого года жизни не отличалось значимыми отклонениями от нормативов у всех пациенток.
Особенности преморбидного фона свидетельствовали о том, что у большинства девочек - 27 (73%) - имелись указания на инфекционные заболевания. Отмечена высокая частота перенесенной в детстве ветряной оспы - у 24, краснухи - у 2, коклюша - у 2, эпидемического паротита -у 2, скарлатины - у 1, кори - у 1, цитомега-ловирусной - у 1, герпесвирусной - у 1, ко-ронавирусной инфекции - у 3 пациенток.
Среди соматических заболеваний, зарегистрированных на момент исследования, доминировали заболевания ЛОР-органов (21,6%) и патология опорно-двигательного аппарата (21,6%). Реже пациентки страдали заболеваниями кожи (13,5%), патологией мочевыделительной системы и органов дыхания (по 10,8%), патологией сердечно-сосудистой системы и ЦНС (по 8,1%). У 5 (13,5%) пациенток зарегистрированы аутоиммунные заболевания, в том числе у 3 - хронический аутоиммунный тиреоидит, у 1 девочки - анкилозирующий спондилит и у 1 - системная красная волчанка.
Таким образом, при анализе состояния здоровья обследуемых нами пациенток отмечено, что лишь незначительная часть девочек были практически здоровыми, хотя все пациентки вели здоровый образ жизни.
При изучении вопроса развития ПНЯ критически важно понимать механизмы активации и начального фолликулярного роста, когда количество и качество ооци-тов еще не определены окончательно [8]. Репродуктивная система женщины функционирует в соответствии с принципом сокращения: если при рождении в яичниках девочки содержатся около 1,5 млн яйцеклеток, то к периоду пубертата их остается около 23%, к возрасту 30 лет - 12%, к 40 годам -лишь 3% (приведенные значения усредненные и имеют существенную индивидуальную вариабельность). При снижении количества примордиальных фолликулов менее 1000 регулярная активация фолликулов и их рекрутирование далее не происходят, что приводит к ановуляции и аменорее, делая пациенток с ПНЯ резистентными к стимуляции яичников.
Изучение интраовариального контроля раннего фолликулогенеза позволило разработать инновационные подходы в лечении ПНЯ, в частности методику in vitro activation (IVA) остаточных «спящих» фолликулов [9]. Установлены как минимум 2 пути подобной активации - hippo-сигнальный путь (рис. 2), стимуляция которого связана с травматизацией ткани яичника, и PI3K-Akt-FOXO3 - внутриклеточный сигнальный путь (рис. 3), центральными компонентами которого являются ферменты фосфоинозитид-3-киназа (PI3K) b киназы AKT [8]. Это один из универсальных сигнальных путей, характерных для большинства клеток человека, он отвечает за уход от апоптоза, рост, пролиферацию клеток, метаболизм. FOXO3 относится к семейству факторов транскрипции, которые обладают общей способностью подавляться и перемещаться из ядра при фосфорилировании белками, такими как Akt, в сигнальном пути PI3K, участвует в самообновлении стволовых клеток, в защите от оксидативного стресса за счет активации антиоксидантов, является триггером апоптоза. FOXO3 считается «главным геном долголетия».
Ингибитор PTEN
Если для hippo-сигнального пути способ активации является механическим -овариальная фрагментация, то для PI3K-Akt-FOXO3 до настоящего времени продолжаются поиски фармакологических препаратов его активации. В качестве последних предлагаются препараты лития, антиэстрогеновые препараты.
Комбинация указанных методов в IVA посредством аутотрансплантации фраг-ментированной овариальной ткани приводит к успешному росту фолликулов, позволяя пациенткам с ПНЯ иметь детей с использованием собственного генетического материала [9].
Фармакологическая защита яичников -привлекательный вариант сохранения фертильности. Хотя применение агони-стов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГа) во время химиотерапии рассматривалось в качестве этого показания в течение по меньшей мере двух десятилетий, их эффективность в предотвращении ПНЯ все еще остается спорной [10]. Большинство проспективных исследований, оценивающих эффективность ГнРГа в предотвращении повреждения яичников, вызванного химиотерапией, включало несколько пациенток, или пациенты в испы-
таниях не были распределены случайным образом, и результаты были весьма противоречивыми. Крупнейшие рандомизированные контролируемые исследования включали пациентов с раком молочной железы, и дебаты были недавно возобновлены публикацией «Профилактика ранней менопаузы» (PROMISE), показавшей пользу ГнРГа, связанную с химиотерапией, в популяции пациенток с раком молочной железы, хотя клинические доказательства остаются неопределенными для других пациенток [11]. ГнРГа неэффективен в предотвращении вызванного химиотерапией ПНЯ у молодых пациенток с лимфомой и не влияет на частоту будущих беременностей [10].
Один из эндогенных метаболитов человека, оказывающий существенное воздействие на функционирование всех тканей, в том числе репродуктивной системы, -инозитол. У здорового человека мио-инозитол (МИ) синтезируется в почках в количестве нескольких граммов в день, в связи с чем МИ стали называть витами-ноподобным веществом (витамин В8). Условиями синтеза достаточного количества МИ в почках являются их совершенное здоровье и достаточное количество не-
Овуляция
фолликулы
Рис. 3. Р!3К-Ак^0Х03 - внутриклеточный сигнальный путь Расшифровку аббревиатур см. в тексте статьи.
фронов. По рекомендациям потребления микронутриентов в РФ МИ должен поступать в организм взрослого человека, не имеющего хронических заболеваний обмена, патологии почек и других миоинози-тол-зависимых заболеваний, в количестве не менее 500-1000 мг/сут.
Накоплен большой массив научных публикаций по инозитолу и его производным -более 50 тыс. статей в рецензируемых научных журналах. Основной функцией производных инозитола является участие во внутриклеточной передаче сигнала, в которую задействованы около 233 белков протеома. Почти половина инозитол-зави-симых белков с известными функциями вовлечена в поддержание функционирования репродуктивной системы, развития эмбриона, нейропротекции мозга плода, обеспечение активности сигнальных каскадов инсулина [12].
МИ участвует в поддержании физиологического баланса женских половых гормонов, способствует нормализации менструального цикла, устранению проявлений гормональных нарушений (акне,
склонности к полноте, потере волос), участвует в созревании яйцеклетки для подготовки к успешному оплодотворению. D-хироинозитол способствует нормализации овуляции, усиливая действие миоино-зитола [12].
Существует ряд особенностей фарма-кокинетики и фармакодинамики инозито-лов. Период их полувыведения отличается значительной межиндивидуальной вариабельностью. Транспорт инозитолов является активным, осуществляется не по градиенту концентрации, а посредством двух основных транспортеров-переносчиков, расположенных в апикальной мембране эпителиоцитов, - натрий-миоинозитол-ко-транспортерами БМ1Т1 и БМ1Т2 со стехиометрическим соотношением 2Ыа+ к 1 молекуле инозитола [13].
Каждый переносчик имеет свои особенности: МИ переносится как переносчиком БМ1Т1, так и БМ1Т2, а D-хироинозитол (ДХИ) может быть перенесен только БМ1Т2. При этом нужно учитывать, что увеличение общей дозы МИ, принимаемого одновременно с ДХИ, т.е. повышение соотношения
МИ/ДХИ в препарате, может замедлять усвоение ДХИ за счет конкуренции ино-зитолов на уровне БМ!Т2.
Исходное соотношение инозитолов в витаминно-минеральном комплексе при приеме внутрь и результирующее соотношение МИ и ДХИ в плазме крови и тканях не коррелирует между собой, как и в случае с другими биологически активными веществами. Всасывание инозито-лов зависит от многих факторов: от уровня продукции эндогенных индивидуальных инозитолов, активности использования инозитолов в метаболических реакциях клетки. Скорость транспорта через мембрану ограничена числом переносчиков и становится постоянной при высокой дозе миоинозитола вследствие насыщения.
Физиологическое соотношение МИ/ДХИ в клетках организма является результатом работы гомеостатических процессов, направленных на поддержание соотношение МИ к ДХИ на уровне 40:1 у здоровых женщин.
Помимо инозитола, в настоящее время все больше внимания уделяется роли ну-трициальной недостаточности марганца в генезе нарушений овариальной функции [14]. Норма его потребления составляет 2-11 мг/сут. Марганец и другие двухвалентные катионы активно стимулируют секрецию лютеинизирующего гормона в клетках гипофиза, участвуют в поддержании нормофизиологического цикла и антиоксидантной системы. Марганец-зависимая малатдегидрогеназа - фермент матрикса митохондрий, связывающий гликолиз и цикл Кребса, принципиально необходима для поддержания аэробного «клеточного дыхания».
Распространенность нутрициальной недостаточности марганца у женщин репродуктивного возраста достигает 50-70%. Биодоступность органического марганца (пироглутамат/пидолат) выше неорганического примерно в 1,4 раза. Пироглута-мат анион способствует эффективному транспорту ионов Мп2+ в клетки, харак-
теризуется более приемлемыми органо-лептическими свойствами, чем сульфаты и хлориды (прием которых вызывают слюнотечение и тошноту) [15]. Восполнение нутрициальной недостаточности марганца возможно с помощью дотации его органических солей в составе витаминно-мине-рального комплекса, содержащего в своем составе также МИ и ДХИ в соотношении 5:1 и фолиевую кислоту. Такая комбинация может повышать восприимчивость клеток яичников к гонадотропинам, тем самым повышая вероятность овуляторных циклов.
Более того, по данным итальянских авторов (Brusco G.F., Mariani M. (2013), применение МИ и ДХИ в соотношении 5:1 в комбинации с марганцем и фолиевой кислотой достоверно способствовало увеличению доли ооцитов отличного и хорошего качества в 1,6 раза [16]. Комбинация МИ и ДХИ цитируется в протоколе ESHRE по менеджменту пациенток с синдромом поликистозных яичников от 2018 г. [17].
Начиная с 2000 г. не ослабевают дискуссии относительно генной терапии при ПНЯ. В эксперименте предприняты попытки коррекции программированной клеточной гибели - ингибирование каспазы, сфингомиелинфосфодиэстеразы-1 (2000), коррекция дефекта рецептора ФСГ -введение аденовирусного вектора, несущего ген человеческого рецептора к ФСГ (2008), коррекция гена тимулина -использование рекомбинантного аденовируса, предупреждающего недостаточность ГТ-РГ у мышей с врожденной атимией или после тимэктомии (2012), коррекции дефекта гена базонуклина-1 (2018).
Комбинация ее в сочетании с использованием стволовых клеток (СК) может открыть новое направление в регенеративной медицине [18]. Доступный путь модификации генов человека без применения вирусных векторов - терапия СК. Таргетные гены заменяют терапевтическими, и модифицированные СК вводят в организм (например, в периферическую
кровь или пораженный орган) [19]. Измененные СК могут продуцировать колонию новых специфических клеток и влиять на функцию окружающей ткани.
Сохранение фертильности у юных пациенток с ПНЯ зависит от пубертатного статуса ребенка и неотложности начала лечения основного заболевания. Криокон-сервация яичниковой ткани (КЯТ) - получение фрагмента яичника с последующей его отсроченной трансплантацией - метод выбора у пре- и постпубертатных девочек в связи с отсутствием необходимости проведения их стимуляции и единственный способ сохранения фертильности у пре-пубертатных пациенток. КЯТ не требует стимуляции суперовуляции и наличия постоянного партнера репродуктивного возраста [20, 21]. Данная методика исключена из экспериментальной категории Американским обществом репродуктивной медицины. Крупномасштабные исследования девочек с онкологическими заболеваниями, которым была трансплантирована ткань яичников, не показали повышенного риска рецидива (за исключением острого лейкоза).
Использование замороженной/размороженной ткани яичников для индукции полового созревания или восстановления гормональной продукции может быть альтернативой назначению гормонотерапии. После КЯТ у пациенток восстанавливается гормональная функция и сохраняется ова-риальный резерв. Длительность функционирования овариального трансплантата -4-5 лет [21]. Согласно метаанализам 2019-2020 гг., 62,3% женщин, перенесших криоконсервацию и трансплантацию яичников, забеременели спонтанно, имели 37% кумулятивного живорождения и продолжающейся беременности на одну пациентку во всем мире, 64% имеют пролонгированную эндокринную функцию яичников. Имеются зарубежные публикации (Бельгия, Дания) о двух случаях рождения живых здоровых детей от самопроизвольных беременностей после транспланта-
ции размороженной кортикальной ткани, криоконсервированной в препубертатном возрасте, - в 9 и 10 лет.
Витрификация ооцитов - предпочтительный метод у постпубертатных девочек, способных к физиологическому ответу на овариальную стимуляцию, не требует лапароскопической ассистенции и является менее инвазивной [21].
Транспозиция яичников как самостоятельный метод сохранения фертильности ТЯ не имеет высокой эффективности, так как не защищает от системных эффектов химиотерапии, но применяется при необходимости лучевой терапии и может успешно дополнять криоконсервацию ткани яичников, если ожидается, что контралатераль-ный яичник будет в зоне облучения.
Какова же ситуация относительно программ сохранения фертильности в мире? Так, в Швеции она стартовала еще в 1970 г. с криоконсервации спермы у мужчин, а с 1998 г. по настоящее время эта программа включает криоконсервацию эмбрионов, ооцитов и ткани яичника для женщин. Причем общественное здравоохранение Швеции обеспечивает лечение бесплодия для всей популяции, включая вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) и сохранение фертильности при наличии показаний.
В Дании криоконсервация ткани яичника проводится в соответствии с утвержденными протоколами сохранения фер-тильности Северного общества детской гематологии и онкологии (ЫОРНО), которые не меняются с 1999 г. Право на бесплатное лечение имеют пациенты, которым проводятся аллогенная/аутологичная трансплантация стволовых клеток и лучевая терапия с яичником в зоне облучения, а также девочки, которые будут подвергнуты овариэктомии по любой причине.
Во Франции криоконсервация ткани яичников рассматривалась и предлагалась в качестве клинического метода лечения с самого начала применения данной методики. Исследование было ос-
вобождено от одобрения Этического совета в соответствии с французским Законом от 2004 г. о биоэтике, согласно которому криоконсервация ткани яичника является частью охраны здоровья пациентов.
В России очень малое число пациентов получают адекватное консультирование о возможности сохранения фертильности, что может быть связано с недооценкой значимости вопроса для пациентов и их родителей, недостаточностью знаний, минимальным опытом специалистов, а также
дискомфортом юных пациенток и их родителей при обсуждении данной темы. К сожалению, пока не разработаны организованная маршрутизация таких пациенток и систематизированная государственная поддержка в выполнении указанных технологий, которые в настоящее время остаются весьма дорогостоящими. Кроме того, необходимы дальнейшее усовершенствование имеющихся и разработка новых, в том числе фармакологических, технологий сохранения фертильности пациенток с риском развития ПНЯ.
Сведения об авторах
Кумыкова Заира Хасановна (Zaira Kh. Kumykova) - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: zai-kumykova@yandex.ru https://orcid.org/0000-0001 -7511 -1432
Уварова Елена Витальевна (Elena V. Uvarova) - доктор медицинских наук, член-корреспондент РАН, профессор, заведующий 2-м гинекологическим отделением (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова Минздрава России, профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и ре-продуктологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), президент Ассоциации детских и подростковых гинекологов (Москва, Российская Федерация) E-mail: elena-uvarova@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-3105-5640
Батырова Залина Кимовна (Zalina K. Batyrova) - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова Минздрава России (Москва, Российская Федерация)
E-mail: linadoctor@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-4997-6090
Литература
1. McGlacken-Byrne S.M., Conway G.S. Premature ovarian insufficiency // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2022. Vol. 81. P. 98-110.
2. Nilsson S., Jarfelt M., Järvholm S., Kluge L., Thurin-Kjellberg A. A survey of ovarian reserve and quality of life in female survivors of pediatric cancer // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 2022. Vol. 101, N 1. P. 84-93.
3. Felicetti F., Castiglione A., Biasin E., Fortunati N., Dionisi-Vici M., Matarazzo P., Ciccone G., Fagioli F., Brignardello E. Effects of treatments on gonadal function in long-term survivors of pediatric hematologic malignancies: a cohort study // Pediatr. Blood Cancer. 2020. Vol. 67, N 12. P. e28709.
4. Mishra G.D., Chung H.F., Cano A., Chedraui P., Goulis D.G., Lopes P., Mueck A., Rees M., Senturk L.M., Simoncini T., Stevenson J.C., Stute P., Tuomikoski P., Lambrinoudaki I. EMAS position
statement: Predictors of premature and early natural menopause // Maturitas. 2019. Vol. 123. P. 82-88.
5. Bhide P., Pundir J., Homburg R., Acharya G. Biomarkers of ovarian reserve in childhood and adolescence: a systematic review // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 2019. Vol. 98. P. 563-572.
6. Oh S.R., Choe S.Y., Cho Y.J. Clinical application of serum anti-Müllerian hormone in women // Clin. Exp. Reprod. Med. 2019. Vol. 46, N 2. P. 50-59.
7. WebberL., Davies M., Anderson R., Bartlett J., Braat D.,Cartwright B., Cifkova R., de Muinck Keizer-Schrama S., Hogervorst E., Janse F., Liao L., Vlaisavljevic V., Zillikens C., Vermeulen N. ESHRE Guideline: management of women with premature ovarian insufficiency // Hum. Reprod. 2013. Vol. 31, N 5. P. 926-937.
8. Hsueh A.J., Kawamura K., Cheng Y., Fauser B.C. Intraovarian control of early folliculogenesis // Endocr. Rev. 2015. Vol. 36, N 1. P. 1-24.
9. Vo K.C.T., Kawamura K. In vitro activation early follicles: from the basic science to the clinical perspectives // Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22. N 7. P. 3785.
10. Demeestere I., Brice P., Peccatori F.A., Kentos A., Dupuis J., Zachee P., Casasnovas O., Van Den Neste E., Dechene J., De Maertelaer V., Bron D., Englert Y. No evidence for the benefit of gonadotropin-releasing hormone agonist in preserving ovarian function and fertility in lymphoma survivors treated with chemotherapy: final long-term report of a prospective randomized trial // J. Clin. Oncol. 2016. Vol. 34, N 22. P. 2568-2574.
11. Senra J.C., Roque M., Talim M.C.T., Reis F.M., Tavares R.L.C. Gonadotropin-releasing hormone agonists for ovarian protection during cancer chemotherapy: systematic review and meta-analysis // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2018. Vol. 51, N 1. P. 77-86.
12. Lopez-Gambero A.J., Sanjuan C., Serrano-Castro P.J., Suarez J., Rodriguez de Fonseca F. The biomedical uses of inositols: a nutraceutical approach to metabolic dysfunction in aging and neurodegenerative diseases // Biomedicines. 2020. Vol. 8, N 9. P. 295.
13. Wright E.M., Loo D.D.F., Hirayama B.A. biology of human sodium glucose transporters // Physiol. Rev. 2011. Vol. 91. P. 733-794.
14. Громова О.А., Торшин И.Ю. Микронутриенты и репродуктивное здоровье. Руководство. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2019.
15. Громова О.А., Торшин И.Ю., Калачева А.Г., Федотова Л.Э., Рудаков К.В. Молекулярные механизмы действия пидолата магния и его нейротропные эффекты. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016. Т. 116, № 12. С. 96-103.
16. Brusco G.F., Mariani M. Inositol: effects on oocyte quality in patients undergoing ICSI. An open study // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2013. Vol. 17, N 22. P. 3095-3102.
17. Kalra B., Kalra S., Sharma J.B. The inositols and polycystic ovary syndrome // Indian J. Endocrinol. Metab. 2016. Vol. 20, N 5. P. 720-724.
18. Takahashi A., Yousif A., Hong L., Chefetz I. Premature ovarian insufficiency: pathogenesis and therapeutic potential of mesenchymal stem cell // J. Mol. Med (Berl). 2021. Vol. 99, N 5. P. 637-650.
19. Atabiekov I., Hobeika E., Sheikh U., El Andaloussi A., Al-Hendy A. The role of gene therapy in premature ovarian insufficiency management // Biomedicines. 2018. Vol. 6, N 4. P. 102.
20. Dolmans M.M., Hossay C., Nguyen T.Y.T., Poirot C. Fertility preservation: how to preserve ovarian function in children, adolescents and adults // J. Clin. Med. 2021. Vol. 10, N 22. P. 5247.
21. Alur-Gupta S., Vu M., Vitek W. adolescent fertility preservation: where do we stand now // Semin. Reprod. Med. 2022. Vol. 40, N 1-02. P. 69-78.
References
1. McGlacken-Byrne S.M., Conway G.S. Premature ovarian insufficiency. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2022; 81: 98-110.
2. Nilsson S., Jarfelt M., Jarvholm S., Kluge L., Thurin-Kjellberg A. A survey of ovarian reserve and quality of life in female survivors of pediatric cancer. Acta Obstet Gynecol Scand. 2022; 101 (1): 84-93.
3. Felicetti F., Castiglione A., Biasin E., Fortunati N., Dionisi-Vici M., Matarazzo P., Ciccone G., Fagioli F., Brignardello E. Effects of treatments on gonadal function in long-term survivors of pediatric hematologic malignancies: a cohort study. Pediatr Blood Cancer. 2020; 67 (12): e28709.
4. Mishra G.D., Chung H.F., Cano A., Chedraui P., Goulis D.G., Lopes P., Mueck A., Rees M., Senturk L.M., Simoncini T., Stevenson J.C., Stute P., Tuomikoski P., Lambrinoudaki I. EMAS position statement: Predictors of premature and early natural menopause. Maturitas. 2019; 123: 82-8.
5. Bhide P., Pundir J., Homburg R., Acharya G. Biomarkers of ovarian reserve in childhood and adolescence: a systematic review. Acta Obstet Gynecol Scand. 2019; 98: 563-72.
6. Oh S.R., Choe S.Y., Cho Y.J. Clinical application of serum anti-Mullerian hormone in women. Clin Exp Reprod Med. 2019; 46 (2): 50-9.
7. Webber L., Davies M., Anderson R., Bartlett J., Braat D., Cart-wright B., Cifkova R., de Muinck Keizer-Schrama S., Hogervorst E., Janse F., Liao L., Vlaisavljevic V., Zillikens C., Vermeulen N. ESHRE Guideline: management of women with premature ovarian insufficiency. Hum Reprod. 2013; 31 (5): 926-37.
8. Hsueh A.J., Kawamura K., Cheng Y., Fauser B.C. Intraovarian control of early folliculogenesis. Endocr Rev. 2015; 36 (1): 1-24.
9. Vo K.C.T., Kawamura K. In vitro activation early follicles: from the basic science to the clinical perspectives. Int J Mol Sci. 2021; 22 (7): 3785.
10. Demeestere I., Brice P., Peccatori F.A., Kentos A., Dupuis J., Zachee P., Casasnovas O., Van Den Neste E., Dechene J., De Maertelaer V., Bron D., Englert Y. No evidence for the benefit of gonadotropin-releasing hormone agonist in preserving
ovarian function and fertility in lymphoma survivors treated with chemotherapy: final long-term report of a prospective randomized trial. J Clin Oncol. 2016; 34 (22): 2568-74.
11. Senra J.C., Roque M., Talim M.C.T., Reis F.M., Tavares R.L.C. Gonadotropin-releasing hormone agonists for ovarian protection during cancer chemotherapy: systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2018; 51 (1): 77-86.
12. Lopez-Gambero A.J., Sanjuan C., Serrano-Castro P.J., Suarez J., Rodriguez de Fonseca F. The biomedical uses of inositols: a nutraceutical approach to metabolic dysfunction in aging and neurodegenerative diseases. Biomedicines. 2020; 8 (9): 295.
13. Wright E.M., Loo D.D.F., Hirayama B.A. biology of human sodium glucose transporters. Physiol Rev. 2011; 91: 733-94.
14. Gromova O.A., Torshin I.Y. Micronutrients and reproductive health. Guide. Moscow: GEOTAR-Media, 2019. (in Russian)
15. Gromova O.A., Torshin I.Iu., Kalacheva A.G., Fedotova L.E., Rudakov K.V. Molecular mechanisms of pidolate magnesium action and its neurotropic affects. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova [Journal of Neurology and Psychiatry named after S.S. Korsakov]. 2016; 116 (12): 96-103. (in Russian)
16. Brusco G.F., Mariani M. Inositol: effects on oocyte quality in patients undergoing ICSI. An open study. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2013; 17 (22): 3095-102.
17. Kalra B., Kalra S., Sharma J.B. The inositols and polycystic ovary syndrome. Indian J Endocrinol Metab. 2016; 20 (5): 720-4.
18. Takahashi A., Yousif A., Hong L., Chefetz I. Premature ovarian insufficiency: pathogenesis and therapeutic potential of mesenchymal stem cell. J Mol Med (Berl). 2021; 99 (5): 637-50.
19. Atabiekov I., Hobeika E., Sheikh U., El Andaloussi A., Al-Hendy A. The role of gene therapy in premature ovarian insufficiency management. Biomedicines. 2018; 6 (4): 102.
20. Dolmans M.M., Hossay C., Nguyen T.Y.T., Poirot C. Fertility preservation: how to preserve ovarian function in children, adolescents and adults. J Clin Med. 2021; 10 (22): 5247.
21. Alur-Gupta S., Vu M., Vitek W. adolescent fertility preservation: where do we stand now. Semin Reprod Med. 2022; 40 (1-02): 69-78.
