CC BY
173
Клштна пед1атр1я
УДК 616.5-002.52-053.6:616-08
ЛЕБЕЦ И.С., ТОЛМАЧЕВА С.Р., ШЕВЧЕНКО Н.С. ГУ «Институт охраны здоровья детей и подростков НАМН Украины», г. Харьков
СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ У ПОДРОСТКОВ
Резюме. Обоснованы принципы лечения больных системной красной волчанкой с учетом активности волчаночного процесса и полиморфизма клинических проявлений заболевания. Длительное наблюдение за больными показало, что раннее назначение цитостатических иммунодепрессантов способствует более быстрому наступлению клинико-лабораторной ремиссии и предупреждает развитие осложнений глю-кокортикоидной терапии.
Ключевые слова: системная красная волчанка, подростки, лечение.
Системная красная волчанка (СКВ) характеризуется полисистемным поражением, прогрессирующим течением и потенциально неблагоприятным исходом, который удалось радикально изменить только после разработки и внедрения в клиническую ревматологию методов агрессивной иммуносупрессивной и противовоспалительной терапии [1—3]. Начало фундаментальных исследований СКВ связано с академиком В.А. Насоновой. В начале 70-х годов прошлого столетия сотрудниками Института ревматизма под руководством В.А. Насоновой впервые были сформулированы и обоснованы принципы терапии СКВ, которые не утратили своей актуальности и используются ревматологами и в настоящее время [4].
Несмотря на то что в течение последних лет проблема СКВ активно разрабатывается, лечение больных остается сложной задачей. В большинстве случаев используемые терапевтические средства направлены на подавление активности процесса и отдельных проявлений болезни, поскольку этиологический фактор до сих пор неизвестен. В связи с вариабельностью течения заболевания и быстро прогрессирующим характером течения СКВ у подростков лечение заболевания в этой возрастной группе особенно затруднено. Нельзя не отметить, что все применяемые при СКВ препараты, к сожалению, оказывают то или иное побочное действие. К основным принципам лечения болезни относится не только подавление активности волчаночного процесса, но и предупреждение рецидивов и прогрессирования заболевания, результативность которых достигается путем длительной (многолетней) непрерывной терапии со строгим соблюдением ее этапности (стационар — поликлиника). Наибольшую эффективность определяет начало лечения в максимально ранние сроки, сразу после установления диагноза [5, 6].
С периода использования при лечении СКВ глюко-кортикостероидов (ГК) существенно снизилась смертность, улучшились прогноз и качество жизни больных. И в настоящее время ГК, обладающие противовоспалительным, иммуномодулирующим и антидеструктивным действием, занимают ведущее место в медикаментозной терапии больных СКВ. Акцентируется внимание на том, что лучше назначать ГК короткого действия (преднизолон или метилпреднизолон), которые характеризуются большей глюкокортикоидной и минимальной минералокортикоидной активностью, меньшей частотой нежелательных реакций. Считают, что наиболее рациональным подходом при использовании ГК в активном периоде является ежедневный их прием, т.к. альтернирующая терапия не эффективна и сопряжена с риском реактивации заболевания. При этом обязателен учет суточного циркадного ритма выделения ГК, что способствует снижению степени угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Это определяет основной прием препаратов в утренние часы. Большинство исследователей подчеркивают необходимость длительного использования поддерживающей дозы, а полную отмену ГК рекомендуют только при наличии многолетней клинико-лабо-раторной ремиссии и при условии сохранности функциональных возможностей надпочечников [7, 8].
К важнейшим компонентам лечения СКВ практически при любых вариантах течения болезни относят цитостатические препараты (ЦСП). Первое сообщение о применении ЦСП (циклофосфамида) появилось в середине 70-х годов прошлого века за рубежом, но уже в 1973 году сотрудниками Института ревматизма (Москва) проведен детальный анализ возможностей и перспектив применения ЦСП при СКВ, а в 80-е годы было проведено совместное международное клини-
ческое исследование Института ревматизма и Национального института здоровья США (Бетезда) по изучению ЦСП у больных СКВ при различных проявлениях заболевания. Установлено, что азатиоприн и лейкеран оказывали больший лечебный эффект у больных с кож-но-суставным синдромом, а циклофосфамид приводил к значительному снижению показателей активности волчаночного нефрита. На основании полученных данных сформулированы показания к назначению ЦСП: острое, быстро прогрессирующее течение болезни; волчаночный нефрит; тяжелое поражение ЦНС; неэффективность терапии ГК; риск развития побочных эффектов при длительном приеме больших доз ГК; сте-роидозависимость; частые рецидивы и начало болезни в детском и подростковом возрасте [7, 9].
Лечение СКВ на этапах пубертата представляет определенные трудности в связи с особенностями нейрогуморальной перестройки, происходящей в организме в этом возрастном периоде, которая влияет на иммунный ответ и в здоровом, и больном организме. В последние годы в лечении больных СКВ подростков, как и у взрослых, ЦСП занимают одно из значимых мест. Наблюдения ряда исследователей свидетельствуют о том, что более раннее назначение ЦСП у подростков позволяет снизить стартовую дозу ГК в 1,5—2 раза, продолжительность их подавляющей терапии, уменьшить частоту и тяжесть побочных эффектов и достигнуть более быстрой клинико-лабораторной ремиссии. При этом положительный лечебный эффект начинает проявляться уже через 3—4 недели от начала приема ЦСП [10, 11].
Ранняя диагностика и своевременное назначение адекватной подавляющей дозы ГК, комбинирование их с ЦСП, длительное применение поддерживающих доз и коррекция терапии при диспансерном наблюдении позволили увеличить пятилетнюю выживаемость больных СКВ у взрослых с 16 до 80 % [4].
Цель исследования — повышение эффективности лечения подростков с системной красной волчанкой на основании систематизации назначения различных групп препаратов с учетом клинических проявлений и активности заболевания.
Материалы и методы исследования
Под наблюдением находилось 127 подростков с СКВ в возрасте 10—18 лет, получавших лечение в отделении кардиоревматологии клиники ГУ «ИОЗДП НАМН Украины». Проведен анализ и уточнены основные принципы и результаты терапии заболевания за последнее десятилетие. При этом учитывали не только эффективность определенных групп препаратов, но и значимость отдельных лекарственных средств, их дозы, способы введения, принимая во внимание тяжесть состояния, активность процесса и ведущие клинические признаки заболевания. Для постановки диагноза СКВ руководствовались классификационными критериями ACR (1997), наличием не менее 4 из 11 критериев. Статистическая обработка данных проведена с использованием пакета прикладных программ (MS Excel, SPSS).
Результаты исследования и их обсуждение
Оценивая клиническую симптоматику СКВ у наблюдаемых подростков, установлено, что в первые месяцы развития болезни наиболее часто встречались суставной (82,6 %), кожный (80,4 %) синдромы, гемо-патия (66,7 %), кардит (60,9 %), капилляриты (52,2 %), нефрит (39,1 %), трофический синдром (37,8 %), пуль-монит (36,9 %), поражение центральной нервной системы (30,4 %), гепатит (21,7 %), реже — нефропатия (13,0 %), антифосфолипидный синдром (10,9 %) и поражение периферической нервной системы (4,3 %). Следует отметить за последние годы увеличение в дебюте заболевания частоты гемопатий (р < 0,01), пульмони-та (р < 0,05), люпус-нефрита и антифосфолипидного синдрома (р < 0,001). При увеличении длительности волчаночного процесса возрастала встречаемость пуль-монита, плеврита, изменений со стороны центральной нервной системы, почек (р < 0,01). При обострении СКВ частота большинства синдромов статистически мало отличалась от начальной, а их выраженность находилась в прямой зависимости от особенностей течения болезни и адекватности терапии.
Анализ лечения больных СКВ подростков в клинике института показал, что до настоящего времени наиболее эффективными противовоспалительными средствами остаются ГК, прежде всего преднизолон и метилпреднизолон. При остром и подостром течении процесса ГК рассматриваются как препараты выбора. В таких случаях назначаются подавляющие дозы препаратов. По нашему мнению, для получения клинического эффекта время приема в течение суток и дозы ГК могут варьировать, но в целом следует учитывать биологический ритм коркового вещества надпочечников — в утренние часы (с 6 до 12 часов) назначается 1/2—2/3 суточной дозы ГК. В случае тяжелых вариантов течения волчаночного процесса (высокая степень активности, быстрая генерализация, полиорганность поражений) наблюдаемые больные получали высокие дозы препаратов (2—3 мг/кг/сут по преднизолону). Очень высокие дозы (3,5—5 мг/кг/сут) использовали в течение нескольких дней (внутривенно) с последующим переходом на среднюю дозу (1—2 мг/кг/сут) с учетом выраженности и динамики клинических проявлений и лабораторных показателей. При тяжелых вариантах СКВ (полисерозиты, поражение нервной системы, нефрит с протеину-рией более 0,5 г в сутки, гемопатии с развитием анемии и тромбоцитопении) применялась пульс-терапия — введение сверхвысоких доз ГК (метилпреднизолон из расчета 10—20 мг/кг, внутривенно капельно в течение 30 минут три дня подряд), которая при необходимости повторялась через две недели. Подавляющая терапия пер-оральными ГК продолжалась в течение 2—3 месяцев. При достижении стойкого улучшения клинических и лабораторных показателей дозу ГК медленно снижали до индивидуально подобранной поддерживающей дозы, которая может составлять 5—15 мг в сутки (чем меньше доза, тем более медленными должны быть темпы снижения). Переход от подавляющей к поддерживающей дозе занимал от 6 до 18 месяцев, а затем больные
6(41) • 2012
Клтт'чна пед!атр!я
получали ее длительно (годами). Подбор минимальной поддерживающей дозы ГК проводился медленно путем различных отработанных способов снижения: постепенное непрерывное (преимущественно), альтернирующее, прерывистое. В случае появления первых признаков обострения заболевания дозу ГК увеличивали.
Лечение ГК требует своевременной коррекции ее осложнений. Частота и тяжесть осложнений пропорциональна длительности приема препарата и его дозе. Исследования показали, что побочные проявления ГК терапии наблюдались у 88,7 % больных СКВ. Наиболее часто (76,4 %) встречался кушингоидный синдром с характерным увеличением массы тела, дистрофическими изменениями со стороны кожи, появлением полос растяжения (24,1 %), а также повышением уровня артериального давления (8,6 %). В динамике наблюдения при снижении дозы ГК проявления кушингоидного синдрома уменьшались, более стабильными были дистрофические изменения кожи.
На втором месте по частоте осложнений был остео-пороз, который по данным однофотонной абсорб-циометрии, зарегистрирован у 62,1% больных. Он проявлялся болями в области спины при длительном статическом напряжении, компрессионным переломом позвоночника, переломами трубчатых костей и асептическим некрозом. Таким пациентам в более ранние сроки в лечебные программы включали препараты кальция и лечебно-физические мероприятия.
Нередкими (40,0 %) оказались нарушения менструальной функции у девушек (вторичная аменорея, опсоме-норея и другие отклонения в становлении менструальной функции), которые особенно часто регистрировались в дебюте заболевания до назначения лечения.
Наиболее грозным в прогностическом плане было присоединение вторичной инфекции с быстрой ее генерализацией. Септические проявления ГК-терапии определялись у 22,6 % больных. Ведущее место занимали гнойные осложнения: остеомиелит, абсцессы и флегмоны, гнойный лимфаденит, фурункулез и др. Часто инфекция носила генерализованный септический характер. Нередко отмечалось присоединение грибковой флоры, которая локализовалась на слизистой полости рта и носоглотки. Отмечались также единичные случаи диссеминации туберкулеза.
На фоне высокой активности волчаночного процесса и длительного приема высоких доз ГК у 3,8 % больных наблюдалось нарушение толерантности к глюкозе вплоть до развития стероидного диабета и у 0,9 % — различные психические расстройства.
Выявлены достоверные различия в частоте осложнений терапии ГК в зависимости от дозы препарата и длительности его приема. У подростков, получающих длительно высокие дозы ГК, осложнения терапии наблюдались чаще, чем у пациентов, доза ГК у которых составляла не более 30—35 мг/сутки: для кушингоидного синдрома — 76,0 и 48,4 % (р < 0,05), диспептического синдрома — 12,0 и 3,2 % (р < 0,01), активации вторичной инфекции — 20,0 и 3,2 % (р < 0,01).
Как указывалось выше, на современном этапе важное место в лечении СКВ принадлежит ЦСП. В 68,2 %
случаев больным в течение первых двух лет заболевания цитостатики были включены в программы лечения совместно с ГК, а 2,3 % пациентов принимали только ЦСП. ЦСП позволяли снизить стартовую дозу гормонов, продолжительность их подавляющей терапии, уменьшить частоту и тяжесть побочных эффектов. Наиболее часто назначали метотрексат (0,3—0,5 мг/кг) однократно в неделю, реже — азатиоприн (2—3 мг/кг/сут). В свободные от приема метотрексата дни в терапию вводили фолиевую кислоту. При люпус-нефрите использовали внутривенное введение циклофосфамида из расчета 0,6—0,75 г/м2, но не более 1 г на введение с частотой один раз в две недели первый месяц, затем один раз в месяц на протяжении 2—4 месяцев и далее один раз в квартал до года под контролем лабораторных показателей крови (числа лейкоцитов и функциональных проб печени). Для минимизации побочных эффектов циклофосфамида суммарная курсовая доза была ориентирована на 200 мг/кг. ЦСП целесообразно использовать при генерализованном кожном васкулите, пульмоните, быстром снижении уровня тромбоцитов, нервно-психических нарушениях.
Актуальность лечения острых, прогрессирующих форм СКВ четко проявилась и на примере ряда наших больных. В таких случаях возникала необходимость применения в рамках так называемой пульс-терапии наряду с внутривенными инфузиями сверхвысоких (болюсных) доз 6-метилпреднизолона и циклофосфа-на. Одним из преимуществ этого метода является возможность более быстрого и интенсивного подавления активности патологического процесса. Пульс-терапию применяли уже в начальном периоде лечения до развития необратимых органных изменений. Не следует ее расценивать как метод резерва. Возникновение побочных эффектов при использовании данного метода лечения наблюдали только в отдельных случаях — больные отмечали умеренную по интенсивности головную боль, слабость и диспептические явления.
Аминохинолиновые препараты при лечении СКВ не потеряли своего значения и в настоящее время. В нашей практике они использовались нечасто (8,7 %): при изолированном кожном синдроме, суставных поражениях и минимальной активности волчаночного процесса. При назначении аминохинолиновых препаратов (плаквенил, делагил) учитывался факт медленного развития терапевтического эффекта, который появляется в среднем через 6 недель и достигает максимума через 3—6 месяцев, а после отмены сохраняется еще в течение
1—3 месяцев. При использовании данных препаратов проводился офтальмологический контроль (каждые
2—3 месяца осмотр больного офтальмологом).
Наряду с ГК и базисной терапией больным с учетом
симптоматики клинических поражений при необходимости включали нестероидные противовоспалительные препараты, антикоагулянты, антиагреганты, гипотензивные средства, диуретики, антибиотики, препараты для профилактики и лечения остеопороза. У небольшого числа больных использовались методы так называемого механического очищения крови: селективный аферез с избирательным удалением аутоанти-
тел, иммунных комплексов и других белков, который проводился как в плановом порядке, так и немедленно при выраженном ухудшении в проявлениях заболевания. Плазмаферез применяли преимущественно как самостоятельный метод лечения, в ряде случаев его сочетали с пульс-терапией.
В настоящее время перспективным направлением фармакотерапии СКВ является использование биологических агентов, в частности препаратов, блокирующих пролиферацию В-клеток, среди которых наиболее изученным является ритуксимаб [3]. В нашей практике с учетом экономических и других причин данные средства не применялись.
Схемы лечения СКВ многообразны и разрабатываются с учетом активности процесса, индекса органного вовлечения, а также поражения органов, в первую очередь определяющих прогноз заболевания.
В целом следует отметить, что главным принципом лечения СКВ является индивидуальный подход к назначению препаратов и их доз, и нельзя не согласиться с мнением ведущих специалистов в данной области, что терапия больных СКВ является искусством. По нашим данным, несмотря на достаточно тяжелый по проявлениям заболевания (преобладание острых и подострых вариантов, высокая и умеренная активность волчаночного процесса) прогноз (частое поражение почек, вовлечение в процесс нервной системы, цитопении, антифосфолипидный синдром) при поступлении в клинику больных СКВ, к пятому году наблюдения у большинства подростков (80,1 %) наблюдалось снижение активности процесса до минимальной степени, у остальных наступала ремиссия. Пятилетняя выживаемость подростков составила 97,83 %, что существенно выше, чем в предыдущие десятилетия.
Выводы
1. Лечение больных СКВ должно быть индивидуальным с учетом ведущих синдромов заболевания, их значимости относительно тяжести, ближайшего и отдаленного прогноза.
2. Обязательным компонентом лечения являются глюкокортикоиды, величина подавляющих и поддер-
Аебець 1.С., Толмачова С.Р., Шевченко Н.С. ДУ«1нститут охорони злоров'я д1тей та п!длЫв НАМН Украни», м. Харюв
СУЧАСН ШДХОДИ ЩОДО ЛкУВАННЯ СИСТЕМНОГО ЧЕРВОНОГО ВОВЧАКУ в п1дл1тк1в
Резюме. ОбГрунтовано принципи л^вання хворих на системний червоний вовчак з урахуванням активносп вовчакового процесу та полiморфiзму клшчних проявiв захворювання. Довготривале спостереження за хвори-ми показало, що ранне призначення цитостатичних iмунодепресантiв сприяе бшьш швидкому настанню клшко-лабораторно1 ремюи i запобiгае розвитку усклад-нень глюкокортико1дно1 терапii.
Ключовi слова: системний червоний вовчак, тдлггки, лiкування.
живающих доз которых находится в прямой зависимости от активности заболевания, выраженности ее симптомов, прогностического их значения для про-грессирования процесса.
3. Более благоприятный прогноз СКВ ассоциируется с ранним назначением цитостатиков, рациональными комбинациями глюкокортикоидов и цитостатиков.
4. Начало лечения с момента установления диагноза, длительная, непрерывная рациональная терапия, соблюдение принципов ее преемственности (стационар — поликлиника) являются основным залогом профилактики обострений, предупреждения прогрес-сирования заболевания и улучшения качества жизни пациентов.
Список литературы
1. Насонов Е.Л. Глюкокортикоиды в ревматологии. — М.: Медицина, 1998. —160с.
2. Прохоров Е.В., Борисова Т.П. Особенности современного течения и терапии системной красной волчанки у детей и подростков// Здоровье ребенка. — 2007. — № 2(5). — С. 60-66.
3. Соловьев С.К., Насонов ЕЛ, Котовская М.А Ритуксимаб в лечении системной красной волчанки // Русский медицинский журнал. — 2005. — № 26. — С. 1731-1736.
4. Иванова М.М., Соловьев С.К.. Достижения и перспективы лечения системной красной волчанки // Терапевтический архив. — 2009. — Т. 81, № 12. — С. 44-47.
5. Глюкокортикоидная терапия и ее осложнения при ревматических заболеваниях у детей / Л.И. Омельченко, В.Б. Николаенко, Е.А Ошлянская, Т.А Людвик, И.В. Дудка // Современная педиатрия. — 2006. — № 1(10). — С. 193-196.
6. Яблоков Д.Д., Хрулева Т.Г. Осложнения при лечении кортико-стероидами ревматических заболеваний // Ревматология. — 1984. — № 4. — С. 30-35.
7. Клюквина Н.Г. Системная красная волчанка// Ревматология: национальное руководство / Под ред. Е.Л. Насонова, В.А.. Насоновой. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — С. 419-446.
8. Шишкина Н.П., Алексеев В.И. Пульс-терапия в ревматологической практике // Терапевтический архив. —1987. — Т. 59, № 4. — С. 115-119.
9. Perfumo F, Martini A. Lupus nephritis in children // Lupus. — 2005. — Vol. 14, № 1. — P. 83-88.
10. Костюрина Т.Н. Системная красная волчанка. // Детская кардиоревматология. — К.. : Здоров 'я, 2005. — С. 435-454.
11. Карташева В.И., Донов Г.И., Фоменко Т.М. Современная терапия при системной красной волчанке у детей // Педиатрия. — 2005. — № 6. — С. 65-68.
Получено 06.07.12 □
Lebets I.S., Tolmachova S.R., Shevchenko N.S. State Institution «Institute of Children and Adolescents Health Care of National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Kharkiv, Ukraine
CURRENT APPROACHES TO THE TREATMENT
OF SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS IN ADOLESCENTS
Summary. There were substantiated principles of treating patients with systemic lupus erythematosus taking into account the lupiform process activity and polymorphism of clinical manifestations. Long-term observations of the patients have demonstrated that early prescription of cytostatic immunosuppressive agents promotes a more rapid onset of clinical and laboratory remission and prevents the development of complications in glucocorticoid therapy.
Key words: systemic lupus erythematosus, adolescents, treatment.
