CC BY
13120 тезисы 1
экспериментальная и клиническая урология № 4 2017 www.ecuro.ru
холи, необходимые для ее разрушения без выраженных лучевых реакций в окружающих органах и тканях. Одна из трудностей при лечении РПЖ возникает из-за того, что многие ранние стадии заболевания, обнаруживаемые тестом простат специфического антигена (ПСА), никогда не становятся метастатическими [2]. Перед тем как опухолевая клетка станет метастатической, в ней должны повредится многие системы управления, что может происходить довольно длительное время. Таким образом, определение типа РПЖ, (метастатический или нет) является актуальной проблемой, поскольку из-за неопределенности в предсказании многие больные подвергаются, в настоящее время не обязательным воздействиям. По этой причине проводятся исследования направленные на выявление предикторов, которые помогли бы онкологам делать определенные выводы по поводу необходимости применения таких воздействий. В связи с тем, что сеанс брахитерапии проводится под спинномозговой анестезией есть возможность получения биопсийнного материала без дополнительной травматизации пациента, с того же операционного поля, как и при сеансе. Использование полифокальной транспериниальной биопсии позволяет получить информацию об объемном распределении «положительных» биоптатов, что позволяет подвести дополнительную дозу облучения («boost») на клинически значимые участки поражения. Кроме этого, появляется возможность определить «отклик» проведенного воздействия и необходимости дополнительного или достаточности подведенного. Таким образом открывается возможность проведения адаптивной брахи-терапии РПЖ.
Цель. Разработка методики адаптивной брахитерапии РПЖ. Совместная оценка современных не инвазивных методов исследований ПЭТ-КТ, МРТ и полифокальной транспериниальной биопсии предстательной железы во время сеанса брахитерапии.
Материалы и методы. Традиционно радикальная простатэктомия считается «золотым» стандартом в лечении РПЖ, однако в последние годы успехи в лечении РПЖ с помощью воздействия ионизирующего излучения, заметно пошатнули авторитет «золотого» стандарта. Р.А. Ku-pelian и соавт. [3] сравнили результат лечения 2991 больного в Cleveland Clinic и Memorial Sloan Kettering, которым были назначеныв зависимости от метода лечения: радикальная простатэктомия, наружная лучевая терапия 72 Гр, брахитерапия и комбинация брахитерапии и наружной лучевой терапии. Пациенты, которым была назначена радикальная простатэктомия, были моложе, заболевание у них протекало более благоприятно; 21% больных был назначен 6-месячный курс неоадъювантной гормональной терапии (преимущество тем, кто получал лучевую терапию). Самые высокие показатели 5-летней выживаемости без прогрессирования были зарегистрированы в следующих группах: радикальная простатэктомия - 81%, наружная лучевая терапия 72 Гр - 81%, брахитерапия - 83%, брахитерапия + наружная лучевая терапия - 77%. Предикторами выживаемости без прогрессирования служили уровень ПСА до лечения, оценка по шкале Глисона и продолжительность лечения (годы), но не стадия Т или назначение гормональной терапии. Результаты лучевых методов лечения оказались сравнимы и даже лучше хирургических. При использовании полифокальной транспериниальной биопсии во время первого сеанса брахитерапии возможно получить объемное распределение «положительных» биоптатов с целью проведения дополнительного фокального воздействия на зоны значимого клинического поражения во время последующих сеансов брахитерапии. Биопсийный материал полученный на последующих сеансах использовать с целью корректировки фокального воздействия и оценки «отклика» подведенной дозы. По результатам контрольной биопсии, через 3-4 месяца, оценить результаты проведенной брахитерапии. В последнее время активно развиваются и применяются не инвазивные методы диагностики РПЖ, такие как ПЭТ-КТ и МРТ. Использование современных дозиметрических систем планирования позволяет совмещать изображения разных модальностей ПЭТ-КТ, МРТ, УЗИ, а совместное использование с данными полифокальной транспериниальной биопсии открывает новые возможности оценки как диагностических мероприятий, так и эффективность проведенной терапии.
Результаты. Использование результатов полифокальной транспериниальной биопсии во время сеансов брахитерапии РПЖ позволяет применить метод дополнительного фокального воздействия на клинически значимые зоны поражения предстательной железы. Возможна корректировка дозиметрического плана с учетом данных биопсии. В период с июня 2013 по июль 2017 года выполнено 37 полифокальных транспериниальных биопсий во время сеансов брахитерапии. Полученные данные необходимо систематизировать в зависимости от подведенной дозы и метода лучевого воздействия. Корректировка дозиметрических планов проведена по результатам 6 биопсий.
Выводы. Проведение транспериниальной полифокальной биопсии во время первого сеанса брахитерапии РПЖ позволяет скорректировать дозиметрический план с учетом полученных данных и провести дополнительное фокусированное воздействие на клинически значимые зоны поражения предстательной железы. Полученные данные необходимо сопоставить с не инвазивными методами диагностики (ПЭТ-КТ, МРТ) до и после проведенного лечения для получения корреляционной зависимости. Требуется дальнейшее изучение полученных результатов. □
ЛИТЕРАТУРА
1. Злокачественные новообразования в России в 2015 году. [Под ред. Каприна beam radiotherapy 72 Gy, permanent seed implantation, or combined seeds/ex-А.Д., Старинского В.В., Петровой Г.В.], - М: 2017, с 9, 15, 99. ternal beam radiotherapy for stage T1-T2 prostate cancer. Int JRadiat Oncol Biol
2. Сомпайрак Л. Что такое рак? М.: Техносфера 2006, 112 с. Phys 2004. Vol. 58. P. 25-33.
3. Kupelian P.A., Potters L., Khuntia D. et. al. Radical prostatectomy, external
Современные направления в области низкодознои брахитерапии
Томас Оливер Хенкель
Берлин, Германия
Current Trends in the Development of LDR Brachytherapy
Dr. Thomas Oliver Henkel
MVZ Ihre Urologen GbR, Berlin, Germany
Введение: В 90-х годах прошлого века в направлении низкодозной брахитерапии наступило «возрождение» в разных странах мира. Данный метод, основанный на направленном трансперинеальнном доступе, был внедрен в 1980-х годах, после того, как открытые радионуклидные источники были запрещены из-за технических неудач. В 1990-х годах многие специалисты-радиологи и урологи начали проводить все больше имплантаций для лечения локализованного рака предстательной железы (РПЖ), что привело к созданию и модернизации крупных центров по установке имплантов
брахитерапия 121
экспериментальная и клиническая урология № 4 2017 www.ecuro.ru
для брахитерапии. Монотерапия рекомендована пациентами с раком низкого риска. Пациентам с высоким риском (а также при наличии заболеваний лимфатических узлов неясного генеза) рекомендуется проходить дополнительные сеансы облучения, а также абляционную гормональную терапию в течение двух лет.
Сегодня низкодозная брахитерапия наряду с активным наблюдением, внешним облучением и хирургическим вмешательством, является подходом, указанным в рекомендациях по лечению онкологических заболеваний низкого риска (например, Рекомендации по лечению рака ПЖ Американской Урологической Ассоциации, Европейской Ассоциации Урологов, Немецкого Общества Урологов). Низкодозную брахитерапию можно считать вариантом конформной лучевой терапии из-за беспрецедентной способности направленно воздействовать на опухоль значительной дозой радиации, минимизируя вред окружающим нормальным структурам.
В 2012 году Исследовательская группа по изучению результатов лечения рака ПЖ провела обзор литературы на тему эффективности низко-дозной брахитерапии [1]. Исследование включало более 50 000 пациентов с заболеванием низкого, промежуточного и высокого риска, которых лечили различными способами. Среди методов лечения были дистанционная лучевая терапия, радикальная простатэктомия, протонная терапия, андро-гендепривационная терапия, лечение высокоэффективным сфокусированным ультразвуком или криотерапия. Среди критериев, которыми руководствовались в исследовании, были: четкое разбиение на группы риска перед началом лечения, медиана по последующему наблюдение в течение 5 лет, включение хотя бы 100 пациентов с болезнью низкого или промежуточного риска и 50 пациентов с болезнью высокого риска. При которых использование дистанционной лучевой терапии, больные получали как минимум 72 Гр на ПЖ
Пациенты с РПЖ низкого риска, получавшие разовую низкодозную брахитерапию, демонстрировали отличную выживаемость без рецидива PSA, продолжавшиеся долгое время после лечения. Результаты такой терапии сопоставимы с результатами дистанционной лучевой терапии и радикальной простатэктомии. Potters и соавт. приводят данные по 12-летним уровням выживаемости без рецидива по биохимическим параметрам для 89% пациентов с РПЖ низкого риска, которые проходили курс низкодозной брахитерапии [2].
Группа из Сиэтла подтвердила данный результат, сообщив о 15-летних уровнях выживаемости без рецидива для 85,9% пациентов с РПЖ низкого риска, которые проходили курс никодозной брахитерапии [3]. Для этого не требовалось дополнительной дистанционной лучевой терапии и радикальной простатэктомии, однако можно было использовать гормон-абляционную терапию для снижения размеров ПЖ перед брахитерапией.
Будущее низкодозной брахитерапии определяют два разных направления, которые показали, что данный метод в комбинации с другими или сам по себе может достичь результатов, сопоставимых с теми, которые можно достичь другими терапевтическими подходами.
Направление 1. Обычно низкодозную брахитерапию проводят так, что она затрагивает ПЖ целиком, однако в последнее время в некоторых центрах начали проводить фокусную брахитерапию, в ходе которой задействована только часть железы. Облучение определенной части органа/региона с четко установленным заболеванием может сократить токсические эффекты лечения, сохраняя при этом такие же клинические результаты, если сравнивать с облучением всего органа. Улучшения качества жизни касаются таких аспектов, как сокращение недержания мочи, симптомов, связанных с прямой кишкой и улучшение эрекции. Частными случаями фокусной терапии являются ультрафокусная терапия, а также добавление фокусного облучения вдобавок к общему облучению железы, а также обучение половины органа [4-6].
Направление 2. В недавних публикациях все более прочно устанавливается доказательство того, что рак ПЖ высокого риска можно вылечить с помощью радиационной терапии совмещенной модальности. Так, низкодозную брахитерапию используют для усиления дозы уже существующего, внешнего облучения (общая доза 78 Гр, всего 39 фракций) [7,8]. В ходе ретроспективных исследований [9,10], а также в трех проспективных рандомизированных исследованиях, в которых сравнивали радиационную терапию совмещенной модальности с дистанционной лучевой терапией повышенной дозы [11-13], это было подтверждено высокоточными биохимическими анализами. Будет ли данный подход положительно влиять на выживаемость без метастазов, онко-специфическую выживаемость и общую выживаемость, будет выяснено рандомизированными исследованиями в ходе длительных послеоперационных наблюдений.
Цель. Обзор последних публикаций показал, что низкодозная брахитерапия - недостаточно распространенный метод. Существует несколько причин упадка частоты его применения в США за последние 10 лет; похожие причины наблюдаются и по всему остальному миру [14].
Во-первых, необходимо отметить резкий скачок количества роботизированных простатэктомий. До внедрения роботизированных технологий, в начале 2000-х, примерно в 44% случаях заболевание лечили хирургическими методами; к 2010 г. эта доля увеличилась до 60% [15]. Во-вторых, технология дистанционной лучевой терапии стала гораздо более сложной и включает радиационную терапию модулированной интенсивности (РТМИ), стереотаксическую радиотерапию и протонную терапию. В лечении РПЖ в США уже почти полностью перешли от традиционного метода дистанционной лучевой терапии к РТМИ: за последнее десятилетие доля использования нового метода возросла с 0,15% в 2000 г. до 95,9% в 2008 г. В-третьих, стоимость проведения РТМИ в США выше, по сравнению с брахитерапией. Этот и другие факторы привели к тому, что сейчас существуют специализированные урологические центры, в основном применяющие только РТМИ для лечения РПЖ [16]. Четвертая причина заключается в возможности развития клинических осложнений при проведении брахитерапии недостаточного качества [17]. В-пятых, требуется слишком много усилий, чтобы правильно обучать специалистов-онкологов и радиологов выполнению брахитерапии ПЖ. J. Compton и соавт. отмечают, что по данным Аккреди-тационного совета по последипломному медицинскому образованию (США), среднее количество операций с интерстициальной тканью ПЖ в США сократилось на 25% за пятилетний период [18]. Что касается специалистов, имеющих недостаточный опыт проведения брахитерапии, то на решение о выполнении данной операции могут негативно повлиять жесткие требования, устанавливаемые Комиссией по ядерному надзору (США). Например, если больной получает даже незначительно меньше дозы, чем требуется, комиссия классифицирует это как ошибку, которая заносится в отчетность [19]. В результате выполнение брахитерапии связано с повышенным уровнем ответственности.
Впрочем, даже принимая во внимание вышеуказанные факторы, стоит помнить, что низкий процент осложнений и финансовые затраты, сопоставимые с другими методами, делают брахитерапию стратегией, которая является наиболее эффективной с экономической стороны в начале лечения [20]. С учетом вышеизложенного, низкодозная брахитерапия имеет много преимуществ, что способствует дальнейшему использованию данного метода в лечении различных заболеваний.
Материалы и методы. С использованием нескольких цифровых архивов (PubMed, Medline, Cochrane Library, DIMDI) мы провели обзор данных литературы, имеющих отношение к низкодозной брахитерапии. Монотерапию считают оптимальной для пациентов с РПЖ низкого риска, которые активно наблюдаются у врача и которым также можно предложить альтернативную терапию. Низкодозную брахитерапию можно также использовать для лечения больных с РПЖ среднего риска с благоприятным прогнозом. Данный метод также можно совмещать с дистанционной лучевой терапией для лечения пациентов с неблагоприятным прогнозом, имеющих РПЖ среднего или высокого риска (при наличии дополнительной гормон-абляционной терапии).
Результаты. Направление 1. Существующих данных по применению фокусной брахитерапии недостаточно на данный момент. Только несколько медицинских центров сообщили о краткосрочных результатах такого лечения. В то время, как J Cosset и соавт. показали, что брахитерапию можно проводить без особых затруднений, пока нет данных о длительном послеоперационном наблюдении и рано говорить о выживаемости без
122 те з и с ь i
экспериментальная и клиническая урология № 4 201 7 www.ecuro.ru
рецидивов. В отношении уротоксичности в течении 6 месяцев, а также существенного восстановления, по данным Международного индекса эрек-тильной функции на 6 и 12 месяцы после операции, можно говорить лишь о спорных и неоднозначных преимуществах метода [4].
R Laing и соавт. продемонстрировали, что дозиметрические параметры, с которыми облучают всю железу целиком или только половину органа, коррелируют с клиническими результатами. Постимплантационная дозиметрия, как было предложено национальными и международными стандартами по терапии всей ПЖ, является уникальным средством, устанавливающим дозовые параметры на основании долгосрочного клинического наблюдения. Другие возможности лечения, такие как криотерапия или лечение высокоэффективным сфокусированным ультразвуком не имеют такого преимущества, как послеоперационный контроль качества [5].
Направление 2. Увеличение дозы с помощью внешнего источника излучения или с помощью брахитерапии, дает возможность улучшить биохимические показатели. В исследовании ASCENDE-RT (Анализ осложнений, связанных с лечением, для рандомизированного исследования, направленный на сравнение низкодозной брахитерапии и внешнего облучения повышенной дозой для лечения больных с НПЖ среднего и высокого риска) было показано, что мужчины, подвергнутые внешнему облучению повышенной дозы (общая доза 78 Гр, всего 39 фракций), имели в два раза более высокую вероятность получить рецидив по биохимическим параметрам, по сравнению с мужчинами, получавшие низкодозную брахитерапию с небольшим усилением. Однако пациенты, получившие низкодозную брахитерапию, были в большей степени подвергнуты токсическим эффектам лечения, недержанию мочи и во многих случаях требовалось введение катетера. Также наблюдалось значительное снижение качества жизни в отношении физического состояния пациентов и их урологического статуса на 6 год после лечения [8].
Заключение. Брахитерапия является пациент-ориентированным методом с минимальной инвазивностью, предусматривающим короткие и удобные планы лечения, что позволяет больным быстро возвращаться к нормальной жизни, что, разумеется, им нравится. К тому же, стоимость брахитерапии сравнима с другими методами лечения, что делает метод эффективным с экономической точки зрения. Однако за последнее десятилетие наблюдался существенный спад применения брахитерапии [21]. Тем не менее, существуют два направления, благодаря которым такая тенденция может измениться, и низкодозная брахитерапия останется актуальным методом лечения некоторых групп пациентов.
Направление 1. Концепция низкодозной брахитерапии отлично подходит для фокусного лечения, поскольку она основана на радиобиологической эффективности и противоопухолевой активности при лечении всей железы. Брахитерапия половины органа является приемлемым компромиссом между брахитерапией ПЖ целиком и ультрафокальной брахитерапией, при которой затрагивается только конкретный участок органа с минимальными «краевыми эффектами». Данный подход также позволяет, если понадобится, проводить обработку другой половины в будущем. Однако расчет дозы для такого повторного лечения может оказаться затруднительным, поскольку половина железы в таком случае уже была ранее подвергнута облучению в течение первого сеанса.
Направление 2. Радиотерапия совмещенной модальности предлагает новые возможности пациентам онкологическими заболеваниями высокого риска [22]. Совмещение брахитерапии с внешним облучением показывает прекрасные результаты, судя по биохимическим данным. Вполне вероятно, что с течением времени станет ясно, что метод оправдает себя в предотвращении метастазов и увеличит общую выживаемость. Поскольку в исследовании ASCENDE-RT было показано большое количество побочных эффектов, для снижения токсических эффектов и улучшения качества жизни следует использовать импланты исключительно высокого качества, что зависит от современных технологий визуализации и планирования лечения [7]. П
ЛИТЕРАТУРА
1. Grimm PD, Billiet I, Bostwick D et al. Comparative analysis of prostatespecific antigen free survival outcomes for patients with low, intermediate and high risk prostate cancer treatment by radical therapy. Results from the Prostate Cancer Results Study Group. BJU Int 2012; 109(Suppl 1): 22-29
2. Potters L, Morgenstern C, Calugaru E, et al. 12-year outcomes following permanent prostate brachytherapy in patients with clinically localized prostate cancer. J Urol 2005; 173: 1562-1566
3. Sylvester JE, Grimm PD, Wong J, Galbreath RW, Merrick G, Blasko JC. Fifteen-year biochemical relapse-free survival, cause-specific survival, and overall survival following 125I prostate brachytherapy in clinically localized prostate cancer: Seattle experience. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011; 81: 376-81
4. Cosset JM, Cathelineau X, Wakil G, et al. Focal brachytherapy for selected low risk prostate cancers: a pilot study. Brachytherapy 2013;12:331-7.
5. Laing R, Franklin A, Uribe J, et al. Hemi-gland focal low dose rate prostate brachytherapy: An analysis of dosimetric outcomes. Radiother Oncol 2016;121:310 - 315.
6. Tong W, Cohen G, Yamada Y Focal low-dose rate brachytherapy for the treatment of prostate cancer. Cancer Management and Research 2013:5 315-325
7. Spratt D, Soni, P, McLaughlin P, et al. American Brachytherapy Society Task Group Report: Combination of brachytherapy and external beam radiation for high-risk prostate cancer. Brachytherapy 16 (2017) 1-12
8. Morris WJ, Tyldesley S, Rodda S, et al. Androgen Suppression Combined with Elective Nodal and Dose Escalated Radiation Therapy (the ASCENDE-RT Trial): An analysis of survival endpoints for a randomized trial comparing low-dose-rate brachytherapy boost to dose-escalated external beam boost for high- and intermediate-risk prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2017;98:275-285.
9. Bittner N, Merrick GS, Butler WM, et al. Gleason score 7 prostate cancer treated with interstitial brachytherapy with or without supplemental external beam radiation and androgen deprivation therapy: Is the primary pattern on needle biopsy prognostic?
Brachytherapy 2013;12:14-18.
10. Fang LC, Merrick GS, Butler WM, et al. High-risk prostate cancer with Gleason score 8-10 and PSA level #15 ng/mL treated with permanent interstitial brachytherapy.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;81:992-996.
11. Hoskin PJ, Rojas AM, Bownes PJ, et al. Randomised trial of external beam radiotherapy alone or combined with high-dose-rate brachytherapy boost for localised prostate cancer. Radiother Oncol 2012;103:217-222.
12. Keyes M. ASCENDE-rt trial update and future directions in high risk disease. The utilization of MRI in LDR and HDR prostate brachytherapy: from diagnostics to response assessment. Houston, TX: MD Anderson Cancer Center; 2015.
13. Sathya JR, Davis IR, Julian JA, et al. Randomized trial comparing iridium implant plus external-beam radiation therapy with external-beam radiation therapy alone in node-negative locally advanced cancer of the prostate. J Clin Oncol 2005;23: 1192-1199.
14. Petereit DG, Frank SJ, Viswanathan AN, et al., Where have you gone, Brachytherapy? J Clin Oncol 2015; Vol 33: 1-3
15. Martin JM, Handorf EA, Kutikov A, et al. The rise and fall of prostate brachytherapy: Use of brachytherapy for the treatment of localized prostate cancer in the National Cancer Data Base. Cancer 120:2114-2121, 2014
16. Mitchell JM: Urologists' use of intensity-modulated radiation therapy for prostate cancer. N Engl J Med 369:1629-1637, 2013
17. Bogdanich W. Failed prostate procedures at the Philadelphia VA. New York Times, June 20, 2009
18. Compton JJ, Gaspar LE, Shrieve DC, et al: Resident-reported brachytherapy experience in ACGME-accredited radiation oncology training programs. Brachytherapy 12:622-627, 2013
19. Richardson S. A 2-year review of recent Nuclear Regulatory Commission events: What errors occur in the modern brachytherapy era? Pract Radiat Oncol 2:157-163, 2012
20. Hayes JH, Ollendorf DA, Pearson SD, et al: Observation versus initial treatment for men with localized, low-risk prostate cancer: A cost-effectiveness analysis. Ann Intern Med 158:853-860, 2013
21. Mahmood U, Pugh T, Frank S, et al. Declining use of brachytherapy for the treatment of prostate cancer. Brachytherapy 13:157-162, 2014
22. Morris W. Is ASCENDE-RT still pertinent? Is LDR-PB obsolete? Available at: pdf 2016. Accessed July 20, 2016.
