CC BY
18Лекции и обзоры
Современные направления эрадикационной терапии в положениях Маастрихтского консенсуса VI
И.Л. Кляритская, В.В. Кривой, Т.А. Цапяк, И.А. Иськова, Ю.А. Мошко
Modern directions of eradication therapy in the provisions of the Maastricht Consensus VI
I.L. Kliaritskaia, V.V. Krivy, T.A. Tsapyak, I.A. Iskova, Y.A. Moshko
ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского», г. Симферополь
Ключевые слова: Н. pylori, атрофический гастрит, дисплазия, рак желудка.
Резюме
Современные направления эрадикационной терапии в положениях Маастрихтского консенсуса VI
И.Л. Кляритская, В.В. Кривой, Т.А. Цапяк, И.А. Иськова, Ю.А. Мошко
Динамика изменений и прогресс, достигнутый в терапии инфекции H. pylori, нашел своё отражение в настоящем шестом издании Маастрихтского/Флорентийского консенсусного отчета за 2021 г., итогом которого стала переоценка и обновление положений, связанных с клинической ролью инфекции H. pylori. Сорок один эксперт из 29 стран, представляющих мировое сообщество, изучили новые данные, касающиеся инфекции H. pylori, в пяти рабочих группах: (1) показания/ассоциации, (2) диагностика, (3) лечение, (4) профилактика/ рак желудка и (5) взаимосвязь H. pylori и микробиоты кишечника. Результаты отдельных рабочих групп были представлены для окончательного голосования всеми участниками заседания. Рекомендации были представлены на основе наилучших имеющихся доказательств и актуальности для лечения инфекции H. pylori в различных клинических областях.
В рамках встречи обсуждались различные клинические сценарии течения заболевания, стандарты диагностики и внедрение эффективных стратегий профилактики рака желудка и других осложнений.
Официальное признание инфекции Helicobacter pylori, инфекционным заболеванием и включение его в Международную классификацию болезней 11-го пересмотра, позволило рекомендовать всем
Кляритская Ирина Львовна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского». khra3@yandex.ru, 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
Кривой Валерий Валентинович, ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского» Институт «Медицинская академия имени СИ. Георгиевского», кафедра терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейноймедицины), доцент, кандидат медицинских наук, E-mail: valeny-kryvy@mail.ru
Цапяк Татьяна Анатольевна, ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского», кафедра терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины), доцент, кандидат медицинских наук, E-mail: tsapyak69@mail.ru
Иськова Ирина Александровна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского». Irinasimf@ yandex.ru, 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
Мошко Юрий Александрович, кандидат медицинских наук, доцент ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского», кафедра терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины), доцент, кандидат медицинских наук E-mail:crimtj@mail.ru
инфицированным пациентам проводить эрадикационную терапию. Результатами активной дискуссии стали рекомендации по терапии H. pylori на фоне постоянно растущей антибактериальной резистентности, проведена всесторонняя оценка влияния H. pylori и антибиотикотерапии на ми-кробиоту кишечника. Указано на необходимость определения антибактериальной чувствительности с использованием новых молекулярных технологий, с тщательным выбором терапии первой линии и терапии спасения.
Ключевые слова: Н. pylori, атрофический гастрит, дисплазия, рак желудка. Abstract
Modern directions of eradication therapy in the provisions of the Maastricht Consensus VI
I.L. Kliaritskaia, V.V. Krivy, T.A. Tsapyak, I.A. Iskova, YA. Moshko
The dynamics and progress made in the treatment of H. pylori infection is reflected in this sixth edition of the Maastricht/Florence Report 2021, which has reassessed and found the emerging clinical relevance of H. pylori infection. Forty-one experts from 29 countries representing the global community reviewed new findings, H. pylori infections, in five working groups: (1) messages/associations, (2) diagnosis, (3) treatment, (4) cancer prevention/cancer and (5) the relationship of H. pylori and the gut microbiota. The results of the work of the working group were for the final decision of all participants in the meeting. Recommendations were made based on the best presentation and the relevance of detecting H. pylori infection in various manifestations. As part of the discussion, various treatment options for diseases, diagnostic standards and the use of effective methods for the prevention of cancer and other complications are discussed. The official spread of Helicobacter pylori infection, an infectious disease and its inclusion in the International Classification of Diseases of the 11th revision, the recommendation to all infected patients to undergo eradication therapy. The results actively resulted in recommendations for H. pylori therapy in the face of ever-increasing antibacterial resistance, a comprehensive assessment of H. pylori analysis and antibiotic therapy of the intestinal microbiota. Indicated for antibacterial susceptibility testing using new molecular technologies, with careful selection of first line therapy and salvage therapy. Key words: H. pylori, atrophic gastritis, dysplasia, stomach cancer.
На фоне сохраняющегося пристального внимания к инфекции H. pylori и ассоциированной с ней патологией, проблемам терапии и роста антибактериальной резистентности, результатом длительной дискуссии в сентябре 2021 года 41 эксперта из 29 стран во Флоренции стала публикация текущего VI Маастрихтского консенсуса.
Отправными точками этого процесса стали важные изменения, отображенные в ранее опубликованном Киотском консенсусе (2015 г.), охватившем проблемы хронического гастрита, определившем H. pylori-ассоциированный гастрит как инфекционное заболевание, всегда развивающееся у инфицированных пациентов, независимо от клинических проявлений и осложнений и его последующее включение Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в новую Международную классификацию болезней 11-го пересмотра (МКБ 11) как самостоятельную нозологическую единицу, предполагающую лечение всех инфицированных пациентов [1, 2, 3, 4].
Это позволило рекомендовать более широкое применение стратегии «тестируй и лечи», основанной на неинвазивной диагностике H. pylori с последующей эрадикацией инфекции у всех пациентов с диспепсическими симптомами (как при неисследованной, так и функциональной диспепсии (ФД) в отсутствии органических поражений слизистой оболочки желудка), что потенциально приведет не
только к снижению выраженности и распространенности симптомов, но и к уменьшению риска развития тяжелых осложнений и рака желудка.
Данный подход по-прежнему рекомендуется только пациентам молодого возраста, без «симптомов тревоги», у которых стратегия «тестируй и лечи» по своей эффективности купирования дис-пептических симптомов после успешной эрадика-ции H. pylori не уступает эмпирической терапии ингибиторами протонной помпы (ИПП), позволяя достичь стойкого клинического ответа, излечения большинства случаев язвенной болезни, предотвращения тяжелых изменений слизистой оболочки (СО) желудка, обусловленной H. pylori-ассоциированным гастритом, и экономически обоснован в популяциях с заболеваемостью раком желудка выше 15-20 на 100 000 населения [1].
Опираясь на данные метаанализа 29 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), включившего 6781 H. pylori - позитивных пациентов с ФД, утверждается, что эрадикационная терапия, превосходя любой другой вариант лечения в купировании диспептических симптомов, в первую очередь боли и жжение в эпигастрии (эпигастраль-ный болевой синдром), оказывает гораздо меньшее влияние на выраженность жалоб на чувство раннего насыщения или тяжести после еды (постпранди-альный дистресс-синдром). При неисследованной диспепсии в качестве терапии стратегия «тестируй
и лечи» предпочтительнее назначению ИПП или проведению ЭГДС как в целом при диспептических жалобах, так и у H. pylori -положительных пациентов [1, 5, 6].
Подчеркнуто, что достижение стойкого купирования диспептических жалоб у пациентов после успешной эрадикации H. pylori, при отсутствии эндоскопической патологии, позволяет отнести симптомы к проявлениям H. pylori-ассоциированного гастрита. И только их сохранение в условиях элиминации возбудителя можно считать ассоциирующимися с ФД. Таким образом, эрадикационная терапия становится дифференциально диагностическим шагом на пути постановки диагноза функциональной диспепсии. Несмотря на редкую обусловленность диспепсических жалоб органической патологией верхних отделов ЖКТ у пациентов до 50 лет (45-55 лет), в некоторых регионах рекомендуется с осторожностью опираться на данный показатель при выборе диагностических стратегий, поскольку в регионах с высокой заболеваемостью раком желудка и высокой инфицированностью H. pylori «симптомы тревоги» при онкопатологии верхних отделов ЖКТ могут отсутствовать [1, 6,7].
В определенных клинических условиях п по-прежнему рекомендуется терапевтическая стратегия «обследуй и лечи» (эзофагогастродуоденоско-пия (ЭГДС) с последующей эрадикацией H. pylori), несмотря на то, что её использование в рутинной клинической практике в качестве стратегии первой линии ограничивается инвазивностью и стоимостью исследования, проведение ЭГДС обязательно у пациентов при появлении диспептических жалоб после 50 (45-55) лет, наличии «симптомов тревоги» и неэффективности эмпирической антисекреторной терапии или стратегии «тестируй и лечи».
Большое внимание, с учетом старения популяции в целом, уделено значению инфекции H. pylori на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), в частности низких доз аспирина, являющихся независимым фактором риска развития язвенного кровотечения. Указывается на его четырёхкратное увеличение в присутствии H. pylori на фоне приема НПВП, требуя в пожилом возрасте приема как минимум 2-х гастропротекто-ров и значительное снижение после успешной эра-дикационной терапии, с наибольшим клиническим эффектом у пациентов до назначения НПВП. Однако, на фоне длительного приема низких доз аспирина среди больных кардиологического профиля, потенциальный положительный гастропротективный эффект нивелируется необходимостью назначения эрадикационной терапии 100-1000 пациентам для предотвращения одного желудочно-кишечного кровотечения (ЖКК) из пептической язвы, при том, что пациенты с высоким риском ЖКК, например, с пептической язвой в анамнезе, после успешной эра-дикации H. pylori все равно нуждаются в поддерживающей терапии ИПП. Ограниченно её проведение и у пациентов, принимающих антикоагулянты, по-
скольку исследования последних лет не выявили в данной популяции повышения риска ЖКК на фоне инфекции H. pylori. В связи с этим стратегия «тестируй и лечи» у пациентов, получающих низкие дозы аспирина, была рекомендована только при наличии высокого риска ЖКК, с обязательным последующим назначением поддерживающей терапии ИПП, особенно у пациентов с пептической язвой в анамнезе [1, 8].
Эрадикация H. pylori в этом случае улучшает течение гастрита, поскольку гипергастринемия на фоне длительного приёма ИПП у H. pylori-положительных пациентов с выраженной гиперплазией энтерохро-маффиноподобных (ECL) клеток в теле желудка (OR для распространенности у H. pylori + 2,5) ассоциируется с прогрессией антрум-гастрита до пангастрита, с нарастанием выраженности атрофии СО желудка (ОШ 11,5 ОР (95% ДИ от 6,3 до 21,0)). Указывается, что данные исследования в основном проводились в Европе или США, и со времени последнего Маастрихтского V, каких-либо значимых дополнительных материалов по этой теме опубликовано не было. Поскольку атрофия является первым этапом канцерогенеза желудка, в ранних исследованиях высказывалась обеспокоенность возможностью увеличения риска развития рака желудка у H. pylori инфицированных пациентов при длительном использовании ИПП. Но противоречивость этих данных требует дальнейшего уточнения роли и взаимосвязи изменений микробиома желудка, топографии гастрита, атрофии СО желудка и развития пре-неопластических изменений [1].
Последние мета-анализы, подтвердили положительное влияние эрадикации инфекции H. pylori на течение железодефицитной анемии (ЖДА) и идио-патической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП), нашедшие отражение в клинических рекомендациях по лечению ЖДА, предлагающих эрадикацию H. pylori у пациентов с рецидивирующей ЖДА при отсутствии органических изменений на ЭГДС и ко-лоноскопии [1, 10].
Подтверждается эффективность эрадикации H. pylori в качестве начальной терапии MALT-лимфом, приводящей к длительной ремиссии у 70-80% пациентов, ставшей, несмотря на отсутствие специфических генетических детерминант развития лимфом у H. pylori, общепризнанным стандартом лечения. В последних рекомендациях Европейского общества медицинской онкологии (ESMO), в виду наблюдаемого в недавнем мета-анализе полного ответа на эрадикационную терапию у 30% H. pylori отрицательных пациентов, подчеркивается необходимость тщательной диагностики H. pylori у больных лимфомой желудка, при отрицательном результате быстрого уреазного теста (БУТ), с определением антител к H. pylori Ig G, анализа кала на антигены H. pylori либо 13С-уреазного дыхательного теста (УДТ), а в показания для эради-кации H. pylori включены все случаи В-клеточной лимфомы маргинальной зоны желудка, независимо
от их стадии. Отмечена необходимость последующего эндоскопического контроля каждые 3-6 месяцев для подтверждения регрессии заболевания и мониторинга других возможных предраковых поражений СО вследствие повышенного риска адено-карциномы желудка у этих пациентов [1, 11].
Остаются неопределенными и противоречивыми данные о роли H. pylori как потенциального триггера внежелудочных заболеваний, в частности сердечно-сосудистой системы (острый коронарный синдром, ишемический инсульт), метаболических нарушений (метаболический синдром, инсулино-резистентность, сахарный диабет), нейродегене-ративных заболеваний (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз), мигрени, хронической крапивницы и розацеа. Наблюдаемых положительных корреляционных связей недостаточно для определения причинно-следственных взаимосвязей с эрадикацией H. pylori.
Экспертами оценено негативное влияние COVID-19 на профилактику и лечение ассоциированной с H. pylori патологии. Отмечено, что в период пандемии во многих учреждениях сократилось количество плановых амбулаторных консультаций, в том числе гастроэнтерологических, остановилось проведение 13С-уреазных дыхательных тестов, с заменой их менее чувствительными диагностическими методиками, что привело к снижению качества диагностики как H. pylori, так и рака желудка.
Консенсусом подтверждена, сопоставимая ин-вазивным тестам, высокая чувствительность и специфичность неинвазивных методов диагностики H. pylori (13С-уреазного дыхательного теста (13С-УДТ), определения антигенов H. pylori в кале (стул-тест) и серологических тестов с определением антител IgG к H. pylori), являющихся исследованиями выбора в программах массового скрининга с целью профилактики рака желудка. Тем не менее, в регионах/популяциях с низкой распространенностью H. pylori, из-за повышенной вероятности ложноположительного результата, рекомендуется проведение как минимум одного подтверждающего теста.
Основной упор сделан на 13С-УДТ, как наиболее точный неинвазивный метод скрининга и контроля эрадикационной терапии с чувствительностью и специфичностью 94% (ДИ 89-97%) и 90%, соответственно, превосходящей аналогичные показатели для определения IgG к H. pylori (84% (ДИ 74%) и 91%, соответственно). Для преодоления технических проблем, связанных с исследованием, а также для повышения точности и чувствительности метода, было предположено использование в качестве растворителя 13С-мочевины раствор лимонной кислоты, обеспечивающий снижение скорости опорожнения желудка, улучшение распределения субстрата и увеличением времени его контакта с уреазой H. pylori, что стало особенно актуально при наличии атрофии и гипоацидного состояния.
В качестве альтернативного варианта 13С-УДТ,
учитывая удобство проведения и стоимость определения IgG к H. pylori, рекомендуется ИФА валиди-рованными для использования отдельных регионах наборами, эффективность которого значительно повышается при дополнительной оценке серологической функциональной активности СО желудка (определение пепсиногена I-II, их соотношения и гастрина-17), позволяющей диагностировать атро-фические изменения СО (пепсиноген I/II < 3 и/или пепсиноген I < 30 мкг/л)) с высокой точностью (96%) и очень высокой отрицательной прогностической ценностью (98%) [1].
В сочетании с определением антител к париетальным клетка желудка методика позволяет дифференцировать аутоиммунный и H. pylori-ассоциированный гастрит и контролировать в последующем динамику атрофических изменений.
Серологические тесты также предпочтительнее в качестве скрининговой методики в клинических ситуациях, сопровождающихся резким угнетением уреазной активности H. pylori (пептическая язва, осложненная ЖКК, MALT-лимфома, рак желудка, распространенная атрофия, прием антибактериальных препаратов или ИПП). Однако невозможность дифференцирования по уровню IgG к H. pylori активной и ранее перенесенной инфекции, не позволяет использовать их для контроля эрадикаци-онной терапии.
Определение H. pylori-специфических антигенов в кале иммуноферментным анализом (ИФА) в лабораторных условиях и иммунохроматографическими экспресс-тестами в амбулаторной практике отмечены как не менее важные неинвазивные методы детекции инфекции до и после эрадикационной терапии. Оговаривается, что ИФА исследования превосходят по точности экспресс-системы, которые несмотря на приемлемую эффективность, демонстрируют значительную неоднородность чувствительности в зависимости от производителя.
В контроле эрадикационной терапии, в связи с подавлением активности инфекции H. pylori на фоне проводимой терапии введено определение «клиренса» (отсутствие бактерий в конце лечения) и «эрадикации» (отсутствие бактерий спустя 4-6 недель после окончания лечения). Во время периода до проведения контроля эрадикации консенсусом по-прежнему рекомендуется избегать приема антибиотиков, препаратов солей висмута (в течение как минимум 4 недель) и ИПП (в течение 14 дней). При необходимости кислотной супрессии допускается назначение антагонистов Н2-рецепторов, гастро-протекторов или антацидных препаратов.
Консенсусом большинству пациентов старше 50 (45-55) лет с диспептическими жалобами, особенно при наличии сопутствующих факторов риска, лицам с семейным анамнезом по раку желудка у ближайших родственников, рекомендуется ЭГДС.
Эндоскопическое исследование желудка с взятием биопсии рассматривается как наиболее надежная, чувствительная и специфическая диагно-
стическая процедура при обследовании пациентов с «симптомами тревоги». Указывается, что независимо от клинических показаний, ЭГДС должна соответствовать определенным требованиям качества: (1) промывание СО желудка (выполняется независимо от местных ограничений); (2) адекватное время осмотра; (3) эндоскопическая оценка всех отделов СО желудка; (4) фотофиксация исследования. Рекомендуется применение эндоскопии высокого разрешения с виртуальной хромоэндоскопией, позволяющей значительно улучшить диагностику воспалительных, атрофических изменений СО и очаговых аномалий.
В консенсусе отмечены диагностические преимущества, по сравнению с традиционной визуализацией в белом свете (WLI), использования новых методик IEE визуализации с использованием синего лазера, визуализации связанных цветов (LCI), обусловленные усилением цветового контраста, что облегчает обнаружение неопластических поражений на фоне КМ. Однако имеющиеся в настоящее время положительные отзывы преимущественно из Тихоокеанского региона требуют дальнейшего подтверждения в других странах, поскольку другой метод IEE, узкоспектральная визуализация, даже с системой второго поколения, не смог превзойти традиционный WLI в диагностике раннего рака желудка.
Сохраняются рекомендации взятия не менее двух биоптатов из антрального отдела и дна желудка, помещая образцы в разные контейнеры, с дополнительным биоптатом из угла желудка для оценки гистологической стадии гастрита по шкалам OLGA и OLGIM и антрального отдела для оценки статуса H. pylori [1, 12].
Эти требования обусловлены тем, что атрофия СО при хроническом гастрите, вызванном H. pylori, и АИГ может реализоваться двумя основными гистологическими вариантами: (1) исчезновением (уменьшения количества) желез с замещением фиброзом собственной пластинки, (2) метапластиче-ским замещением нативных желез (2a) кишечной метаплазией (КМ); (2b) псевдопилорической метаплазией (метаплазия, экспрессирующая спазмолитические полипептиды (SPEM)).
Стадирование гастрита в этой ситуации, путем оценки усредненного уровня атрофии СО антраль-ного отдела (дистальный отдел, секретирующий слизь, включая угол желудка) и тела/фундального отдела (проксимальный отдел) желудка, с учетом тесной корреляционной связи между III/IV стадиями OLGA/OLGIM и риском рака желудка, позволяет определить пациентов группы риска для дальнейшего регулярного эндоскопического наблюдения в соответствии с рекомендациями MAPPS II. Шкала OLGA включает гистологическую оценку всех подтипов атрофии (метапластической и неметапласти-ческой, псевдопилорической), в то время как шкала OLGIM, несмотря на лучшую воспроизводимость, учитывает только КМ.
В консенсусе освещена проблема аутоиммунного гастрита (АИГ), с указанием на возможность развития не только первичной его формы, топографически ограниченной оксинтической СО, но и возникновение вторичного иммуноопосредованного гастрита, вызванного инфекцией H. pylori. Отчерчен минимум исследований, включая диагностическую панель анемий, определение пепсиногенов, гастри-на-17, аутоантител против внутреннего фактора и париетальных клеток. ЭГДС включает обязательное взятие биопсии из СО антрального и оксинти-ческого отделов (в соответствии с протоколами Сиднея или Кимуры), в раздельные контейнеры, а гистологический диагноз основывается на локализации гастрита, сопутствующей атрофии и должен включать иммуногистохимическую оценку клеток ECL. Учитывая, что при первичном АИГ риск аде-нокарциномы значительно более низкий, чем при мультифокальном гастрите, возникающем на фоне длительного персистирования инфекции H. pylori, последующее эндоскопическое наблюдение обычно рекомендуется каждые 2-4 года, а в качестве дополнения предлагается серологический мониторинг с оценкой уровней гастрина-17, пепсиногенов I/II [1, 12, 13].
Диспансерное наблюдение при «вторичном» аутоиммунном атрофическом гастрите (с вовлечением как антральной, так и оксинтальной СО, после эрадикации H. pylori) предлагается проводить согласно рекомендаций для атрофического H. pylori ассоциированного гастрита.
При отсутствии факторов риска (высокая степень КМ/атрофии, АИГ или семейный анамнез по раку желудка) пациенты с гастритом 0-I стадии по OLGA имеют очень низкий риск развития онкопато-логии, и не требуют рутинного эндоскопического контроля.
В противоположность этому, даже после успешной эрадикации на III/IV стадии OLGA/OLGIM, с обширной атрофией, дисплазией высокой степени, внутриэпителиальной неоплазией сохраняется высокий риск развития РЖ. В этой ситуации эндоскопическое картирование с топографической идентификацией каждого образца биопсии является обязательным (эндоскопия с большим увеличением в центрах экспертной эндоскопии), а верифицированная дисплазия требует дополнительного морфологического подтверждения второго морфолога [14].
Обширный раздел консенсуса коснулся эрадика-ционной терапии. Постулировано, что целью любой противомикробной терапии является надежное излечение инфекции H. pylori у большинства (> 90%) пациентов, с учетом неуклонного роста в течение последних четырех десятилетий резистентности H. pylori к антибиотикам.
Золотым стандартом для определения чувствительности H. pylori к антибиотикам экспертами по-прежнему рассматриваются трудозатратные куль-туральные методы, позволяющие выделить куль-
туру H. pylori при неудаче эрадикационной терапии в лучшем случае у 80% пациентов. Это привело к разработке альтернативных подходов оценки резистентности H. pylori к антибиотикам путем обнаружения различных генетических мутаций, коррелирующих напрямую (кларитромицин и фторхиноло-ны) или опосредовано (метронидазола) с фенотипами микроорганизмов.
Так резистентность к кларитромицину, за очень редкими исключениями, обусловлена относительно небольшим количеством мутаций (наиболее важные A2143G, A2142G и A2142C) в гене 23S рРНК, а резистентность к левофлоксацину в основном определяется точечными мутациями в гене гиразы gyr A. Резистентность к тетрациклину в основном связана с мутациями в генах 16S рРНК, а к рифампи-цину - в гене РНК-полимеразы rpo B.
Определение резистентности к метронидазолу является более сложной проблемой, поскольку формируется полигенными мутациями за пределами гена rdx A, обуславливая низкую чувствительность, по сравнению с культуральным определением резистентности к метронидазолу, анализов генетических изменений. Аналогичная ситуация складывается и с редкими случаями резистентности к амок-сициллину.
Учитывая, что ПЦР методика широко используются для подтверждения диагноза H. pylori, вместо взятия дополнительных биопсий для диагностики H. pylori и мутаций, связанных с резистентностью к кларитромицину, рекомендуется повторно использовать биоптаты, взятые для БУТ, поскольку корреляция результатов молекулярных тестов при повторном использовании биоптатов БУТ после хранения при комнатной температуре в течение 30 дней составляет 93%. Особенно ПЦР-диагностика для подтверждения инфекции H. pylori будет актуальна у пациентов с отрицательными результатами БУТ.
Кларитромицин, метронидазол и левофлокса-цин остаются ключевыми антибактериальными препаратами большинства схем эрадикационной терапии. Однако, отмечается, что в связи с превышением 15% порога резистентности в большинстве регионов мира и удвоением уровня первичной резистентности к кларитромицину за последние 20 лет вероятность достижения эрадикации H. pylori с их применением становится ничтожной.
К сожалению, использование в качестве альтернативы эффективной четырехкомпонентной схемы терапии, включающей три антибактериальных препарата, оказывает неблагоприятное воздействие на микробиоту кишечника, формируя перекрестную резистентность у других бактерий.
В связи с этим, для успешной реализации программ скрининга и лечения H. pylori среди населения, предлагается выбор оптимальной, высокоэффективной и доступной схемы эрадикации первой линии, которая одновременно сводит к минимуму потенциальный риск развития резистентности к
антибиотикам. Например, при выборе комбинации антибиотиков предлагается по возможности избегать препаратов, используемых в терапии опасных для жизни инфекций, особенно в районах с высокой (> 15%) резистентностью к кларитромицину, рекомендуя в таких случаях альтернативные схемы на основе препаратов висмута, тетрациклина в сочетании с метронидазолом и ИПП. А внедрение в рутинную клиническую практику оценки резистентности к кларитромицину при выборе терапии первой линии позволит использовать оптимизированную тройную терапию у 60-90% пациентов, что снизит необходимость использования более сложной че-тырехкомпонентной терапии и положительно скажется на уровне эрадикации. Особенно актуальным этот подход, особенно до назначения терапии первой линии, становится в связи с наблюдаемой потерей преимуществ индивидуальной терапии перед эмпирической после двух и более неудачных курсов терапии H. pylori, поскольку дает возможность оценить распространенность резистентности у ранее не получавших лечение пациентов и определить её влияние на эффективность современных методов эрадикации первой линии [1].
В отсутствии возможности определения чувствительности к антибиотикам в рутинной практике, предлагается ориентироваться на уровни резистентности и излечения конкретных эрадикацион-ных схем в местной популяции, а при отсутствии этих данных по умолчанию считать свой регион как потенциально имеющий высокую распространенность резистентности H. pylori к кларитромицину с высокой частотой неэффективности кларитроми-цин содержащих тройной или последовательной схем терапии.
Представленные данные демонстрируют лучшие результаты в присутствии штаммов, устойчивых к кларитромицину при назначении четырёхкомпо-нентной сочетанной не содержащей висмут терапии по сравнению с последовательной терапией (92% против 62%, соответственно). Кроме того, в Европейском регистре по лечению Helicobacter pylori (Hp-EuReg) сочетанная терапия отмечена как единственная, кроме висмут-содержащей квадро-терапии, стабильно демонстрирующая более чем 90% уровень эрадикации во всех регионах Европы. Однако при этом режиме пациенты принимают по крайней мере один дополнительный антибиотик, будь то метронидазол в случаях резистентности к кларитромицину или кларитромицин в случаях резистентности к метронидазолу, способствующий росту глобальной резистентности к противоми-кробным препаратам.
Высокая эффективность, более 90%, висмут-со-держащей 14-дневной (если 10-дневная терапия не доказала свою местную эффективность) квадроте-рапии, способной преодолевать резистентность к метронидазолу in vitro, имеет значимые ограничения комплаенса пациентов из-за большого количество таблеток, принимаемых в сутки. Тем не менее
при невозможности определения индивидуальной чувствительности, рекомендуемой терапией первой линии для областей с высокой (> 15%) или неизвестной резистентностью к кларитромицину, особенно для областей с высоким уровнем двойной резистентности к кларитромицину и метронида-золу, остается висмут-содержащая квадротерапия. В качестве альтернативы допускается назначение сочетанной висмут-несодержащей квадротерапии, однако при наличии штаммов H. pylori с двойной резистентностью (более 15%) её эффективность резко снижается (до 68-79%). Другими вариантами, позволяющими потенциально преодолеть двойную резистентность, допускается назначение двойной терапии высокими дозами ИПП-амоксициллина или тройной терапии рифабутином. Однако, несмотря на низкую распространенность резистентности к рифабутину или амоксициллину, эффективность этих схем не превышает 90%, что усугубляется возможным, хотя и не частым, угнетением костного мозга на фоне приема рифабутина [1].
Более сложные режимы последовательной и гибридной терапий, в сравнении с сочетанной, требующие замены лекарственных препаратов в середине курса лечения, могут вести к ошибкам при назначении или приеме, и как следствие, приверженности к лечению пациентов. Не исключена, учитывая большую длительность приема лекарственных средств, и более высокая частота нежелательных явлений при использовании сопутствующей, по сравнению с гибридной или последовательной терапией. Учитывая уже имеющуюся высокую или продолжающую быстрый рост резистентность к хинолонам и возможные побочные эффекты, указывается на необходимость резервирования схем, содержащих фторхинолоны для терапии спасения.
Ввиду высокого уровня резистентности к кла-ритромицину, использование в качестве эмпирической тройной терапии, содержащей кларитро-мицин, метронидазол или фторхинолон, в качестве терапии первой линии, рекомендуется только при локальном подтверждении их эффективности (доказанного более чем > 90% уровня эрадикации) в течение 14 дней, если в регионе не доказана эффективность более короткой терапии.
Четырехкомпонентные схемы на основе висмута также являются эфффективной альтернативой первой линии. Назначение двойной терапии с высокими дозами ИПП и амоксициллина (с дополнением рифабутином, если он доступен), как и двойной терапии с вонопразаном, в этом случае допускается только при его доказанной местной эффективности.
Тройная терапия с метронидазолом при аллергических реакциях на пенициллины (отмечается примерно у 5-10% пациентов) по-прежнему рекомендуется в странах с относительно низким уровнем резистентности к метронидазолу, хотя средняя частота эрадикации в этом случае составляет около 75%, не превышая порога в 90%, даже при штаммах
чувствительных к метронидазолу и использовании 14-дневных схем с высокими дозировками препарата. В регионах с высоким уровнем резистентности к кларитромицину и метронидазолу данный режим не рекомендуется в качестве варианта терапии первой линии, требуя назначения висмут-содержащей квадротерапии и при неэффективности тройной терапии с метронидазолом и в качестве эмпирической терапии второй линии. При низком уровне резистентности в регионе, так же допускается назначение схем с фторхинолонами в различных комбинациях, например, с кларитромицином.
В отношении эмпирической терапии второй линии, результаты последнего анализа данных Hp-EuReg говорят о достижении > 90% уровня эра-дикации при использовании различных эрадика-ционных схем, в том числе эмпирической терапии, только при использовании данных регулярного мониторинга уровней эрадикации и местных моделей резистентности. Но ввиду малочисленности данных об использовании в рутинной практике терапии, на основе определения чувствительность H. pylori после неудачи эрадикации, требуются дальнейшие исследования преимуществ индивидуальной терапии по сравнению с эмпирической. Использование кларитромицин-содержащей терапии после неудачи висмут-содержащей квадротерапии может быть нецелесообразным, поскольку терапия на основе висмута обычно используется в качестве терапии первой линии в областях с высоким уровнем резистентности к кларитромицину.
После неэффективности тройной эради-кационной терапии первой линии с ИПП-кларитромицином-амоксициллином, четырехком-понентных висмут-несодержащих схем терапии, включающих ИПП, амоксициллин, кларитромицин и нитроимидазол (последовательной или сочетан-ной), рекомендуется избегать содержащих клари-тромицин режимов, и в качестве ключевого варианта терапии второй линии, особенно в регионах с высокой резистентностью к хинолонам. Терапией выбора в данной ситуации, предлагаются режимы квадротерапии с висмутом, в том числе, содержащие левофлоксацин (ИПП, левофлоксацин, амокси-циллин и висмут). Отмечается, что левофлоксацин в дозе 500 мг 10-14 дней, показывает сопоставимую эффективность и лучшую переносимость по сравнению с квадротерапией с висмутом, но уровень эрадикации выше 90% достигается только при его сочетании с препаратами висмута, обладающими синергетическим действием с антибиотиками, позволяющим преодолевать резистентность к кла-ритромицину и левофлоксацину. Назначение рифа-бутина, в качестве альтернативы, рассматривается только при высоком уровне первичной резистентности к хинолонам и риске развития на фоне их использования тяжелых побочных эффектов.
Двойная терапия высокими дозами ИПП-амоксициллина либо вонопразана-амоксициллина, особенно при приеме четыре раза в день, предлага-
ется как альтернативный вариант эрадикационной терапии второй линии, позволяющий преодолеть резистентность H. pylori к кларитромицину и ме-тронидазолу с уровнем эрадикации, сопоставимым с другими рекомендуемыми режимами терапии.
В связи с отсутствием влияния резистентности к кларитромицину и фторхинолонам на висмут-со-держащую квадротерапию, она рассматривается как эффективный вариант терапии спасения после неэффективности кларитромицин- (первая линия) и левофлоксацин-содержащих (вторая линия) терапий.
Подтверждено влияние на успешность эрадикационной терапии особенностей метаболизма ИПП, определяемого полиморфизмом цитохрома 2С19, вследствие чего у интенсивных метаболизаторов, чаще встречаемых в европеоидной расе, для эффективного контроля рН желудка могут требоваться более высокие дозы ИПП (двойная доза ИПП: 40 мг омепразола или её эквивалент, если используется другой ИПП, два раза в день или 20 мг омепразо-ла четыре раза в день). Положительный эффект от такого подхода наблюдается как правило при назначении не содержащих висмут режимов квадро-терапии (сочетанная и последовательная терапии) и тройной терапии с висмутом. Для висмут содержащей квадротерапии существенной разницы в эффективности эрадикации между группами низких, стандартных и высоких доз ИПП обнаружено не было [1].
Отмечена эффективность новых пероральных форм, независящего от генотипа CYP2C19, с предсказуемым антисекреторным профилем, способного блокировать неактивные париетальные клетки, калий-конкурентного блокатора секреции соляной кислоты - вонопразана, замена которым ИПП в стандартной тройной терапии позволяет значимо повысить уровень эрадикации возбудителя. Однако отсутствие данного препарата на фармакологическом рынке Российской Федерации и Евразийского союза ограничивает его применение у наших пациентов.
Экспертами отмечен неуклонный рост числа систематических обзоров и метаанализов РКИ влияния пробиотиков на частоту побочных эффектов эрадикационной терапии, сообщающих о положительных результатах. В нескольких метаанализах род Lactobacilli показал эффективное уменьшение побочных эффектов, связанных с антибактериальной терапией, особенно если пробиотики принимались более 2 недель. Помимо Lactobacilli, аналогичные результаты в нескольких мета-анализах были продемонстрированы для Saccharomyces boulardii, показавшие снижение риска нежелательных явлений эрадикационой терапией [1].
Особое внимание экспертами, принимавшими участие в консенсусе, было уделено инфекции H. pylori как наиболее важному этиологическому фактору аденокарциномы, независимо от основных гистологических типов (как диффузного, так и ки-
шечного), дистальных отделов желудка. Согласно отчетам рабочей группы IARC около 89% (79-94%) случаев рака желудка ассоциированы с инфекцией H. pylori во всем мире. В тоже время отмечается необходимость учета других, влияющих на риск развития рака желудка, региональных диетологических, наследственных (наследственные формы собственно рака желудка или части других наследственных онкологических синдромов), аутоиммунных факторов, воздействия на СО желудка других представителей микробиома желудка, в частности вируса Эпштейна-Барра (ВЭБ). Так, к примеру, на III-IV стадии атрофии по OLGA при АИГ он намного ниже, чем при H. pylori-ассоциированном гастрите, а более раннее проведение гастроскопии у пациентов с АИГ в связи с рано появляющимися симптомами пернициозной анемии ведет к более ранней диагностике рака желудка.
Отмечается необходимость дифференциров-ки проксимального рака желудка (ПРЖ, тип III по Siewert), для которого H. pylori также является ключевым этиологическим фактором и рака пищевод-но-желудочного перехода (ПЖП, тип II по Siewert). Последний, относящийся согласно классификации IARC к новообразованиям пищевода, также ассоциируется с вовлечением на фоне инфекции H. pylori и/или гастродуоденального рефлюкса в воспалительный и атрофический процессы проксимальных отделов СО желудка с переходом на ПЖП, включая СО кардиального типа [13].
Вопреки ранним исследованиям, в которых атрофия и КМ желудка рассматривались точками невозврата, подтверждена обратимость атрофических изменений СО желудка после антихеликобактерной терапии и частичная регрессия КМ, сопровождавшиеся снижением риска развития рака желудка.
Так как возраст пациента, наличие КМ и эндоскопические признаки тяжелой атрофии являются наиболее значимыми факторами риска развития рака желудка после эрадикации H. pylori, проведение эрадикационной терапии в более молодом возрасте является наиболее предпочтительной стратегией профилактики рака желудка, ведущей к снижению распространённости H. pylori-ассоциированной патологии и риска внутрисемейной передачи H. pylori детям.
Стадирование гастрита позволяет ранжировать риск развития связанного с атрофией рака желудка по степеням тяжести и служит для разработки индивидуальных протоколов эндоскопического наблюдения, направленных на вторичную профилактику рака желудка.
Среди пациентов со стадией III/IV по OLGA эради-кация инфекции H. pylori не обязательно устраняет риск развития рака. Этим пациентам для снижения риска пропуска небольших неопластических очагов рекомендуется эндоскопия с высоким разрешением и режимами повышения визуализации в соответствии с европейскими рекомендациями MAPS II каждые 3 года [1, 2].
-Крымский терапевтический журнал-
uals: a cross-sectional study. Front Oncol2021; 11:652574.
За прошедшие десятилетия не было установлено 14. Weise F., Vieth M., ReinholdD., et al. Gastric cancer in autoimmune
столь же эффективной альтернативы эрадикации gastritis: a case-contrdstudyfrom the German стша of An шКрщиа m ,, . . gastric cancer research. United European Gastroenterol J 2020; 8:175-84.
H. pylori для первичной профилактики рака желудка. Бета-каротин и/или аскорбиновая кислота в значительной степени ассоциировались с регрессом предраковых поражений, но этот эффект был утрачен через 12 лет наблюдения. Аспирин, ингибиторы ЦОГ-2, метформин и статины потенциально могут снижать прогрессию предраковых изменений посредством хорошо изученных антипролифе-ративных механизмов, с наиболее оптимальным соотношением риска и пользы для аспирина, поскольку его комбинированные свойства включают кардиопротекцию и профилактику колоректально-го рака [1].
Разработка вакцины по-прежнему рассматривается экспертным сообществом как наиболее перспективное направление канцеропревенции и профилактики и других тяжелых осложнений, связанных с H. pylori. Хотя, эффективной лекарственной формы, несмотря на обнадеживающие результаты в экспериментах на животных, о которых сообщалось уже около 30 лет назад, с последующим подтверждением в исследованиях у людей, до сих пор не разработано [1].
Литература
I. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain CA. et al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence consensus report. Gut 2017;66: 36-30.
2. Sugano K, Tack J, Kuipers EJ. et al. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut 2015; 64:1353-67.
3. Ивашкин В.Т., Маее И.В., Лапина ТЛ. и соавт. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2018; 28 (1): 55-70.
4. Кляритская ИЛ, Кривой В.В., Работягова Ю.С. и соавт. Современные направления канцеропревенции при предраковых состояниях желудка в положениях MAPS II, КТЖ. 2020; №3: стр. 14-20
5. Zhao B, Zhao J, Cheng W-F, et al. Efficacy of Helicobacter pylori eradication therapy on functional dyspepsia: a meta-analysis of randomised controlled studies with 12-month follow-up. J Clin Gastroenterol 2014; 48:241-7.
6. Du L-J, Chen B-R, Kim JJ, et al. Helicobacter pylori eradication therapy for functional dyspepsia: systematic review and meta-analysis. World J Gastroenterol 2016; 22:3486-95.
7. Beresniak A., Malfertheiner P., Franceschi F. et al. Helicobacter pylori "Test-and-Treat" strategy with urea breath test: A cost-effective strategy for the management of dyspepsia and the prevention of ulcer and gastric cancer in Spain-Results of the Hp-Breath initiative. Helicobacter 2020;25: e12693.
8. Eusebi L.H., Black C.J., Howden C.W. et al. Effectiveness of management strategies for uninvestigated dyspepsia: systematic review and network meta-analysis. BMJ 2019;51: l6483.
9. Bomme M., Hansen J.M., Wildner-Christensen M., et al. Effects of community screeningfor Helicobacter pylori: 13-year follow-up evaluation of a randomised controlled trial. Clin GastroenterolHepatol 2017; 15:1715-23.
10. Hudak L., Jaraisy A., Haj S., et al. An updated systematic review and meta-analysis on the association between Helicobacter pylori infection and iron deficiency anemia. Helicobacter 2017;22: e12330.
11. Chey W.D., Leontiadis G.I., Howden C.W., et al. ACG clinical guideline: treatment of Helicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol 2017; 112:212-39.
12. Pimentel-Nunes P., Libanio D., Marcos-Pinto R., et al. Management of
13. Tong Y., Wang H., Zhao Y, et al. Diagnostic value of serum pepsinogen levels for screening gastric cancer and atrophic gastritis in asymptomatic individ-
