CC BY
10
обзо
ОБЗОР ОСНОВНЫХ ПОЛОЖЕНИЙ КОНСЕНСУСА III РАБОЧЕЙ ИТАЛЬЯНСКОЙ ГРУППЫ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ Н.РУЮШ-ИНФЕКЦИИ
ОсадчукА. М., Давыдкин И. Л., Гриценко Т. А.
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ
OVERVIEW BASIC PROVISIONS CONSENSUS OF THE III WORKING ITALIAN GROUP FOR DIAGNOSIS AND TREATMENT OF H.PYLORI-INFECTION
Osadchuk A. M., Davydkin I. L., Gricenko T. A.
State budget institution of higher professional education «Samara State Medical University» Ministry of Health of the Russian Federation
Осадчук Алексей Михайлович — профессор кафедры госпитальной терапии с курсами поликлинической терапии Осадчук Алексей Михайлович
и трансфузиологии Самарского государственного медицинского университета доктор медицинских наук. Osadchuk Aleksej M.
Давыдкин И. Л. — заведующий кафедрой госпитальной терапии с курсами поликлинической терапии и трансфу- [email protected]
зиологии Самарского государственного медицинского университета доктор медицинских наук профессор. Главный внештатный гематолог Министерства здравоохранения Самарской области, директор НИИ гематологии, трансфузиологии и интенсивной терапии Самарского государственного медицинского университета, член координационного совета подонорству при Общественной Палате РФ.
ГриценкоТ. А. — доцент кафедры госпитальной терапии с курсами поликлинической терапии и трансфузиологии Самарского государственного медицинского университета, кандидат медицинских наук, врач — гематолог гематологического отделения клиник Самарского государственного медицинского университета.
Osadchuk Aleksej Mihajlovich — professor department of the hospital therapy with the course of outpatient therapy and transfusion Samara State Medical University, MD.
Davydkin I. L. — head of the department of the hospital therapy with the course of outpatient therapy and transfusion Samara State Medical University, MD, professor. Chief hematologist of the Ministry of health visiting Samara Oblast, director ofthe research Institute of haematology, transfusion and intensive care of the Samara State Medical University, member of the coordinating council for the donation to the Public Chamber of the Russian Federation.
Gricenko T. A. — assistant professor department of the hospital therapy with the course of outpatient therapy and transfusion Samara State Medical University, PhD, the hematologist-doctor of Hematology Department clinics of Samara State Medical University.
Резюме:
Цель обзора. Изложить основные положения консенсуса III Рабочей итальянской группы подиагностике илечению H.pylori-инфекции.
Результатом работы III Рабочей группы явилось уточнение некоторых положений IV Маастрихтского консенсуса, а, именно, характера взаимосвязи H.pylori с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, функциональной диспепсией, НПВП/аспириновой гастропатией, внежелудочными заболеваниями, детализирована область применения инвазивных и неинвазивных методов исследования, обновлены алгоритмы терапии H.pylori-инфекции в условиях роста антибиотикорезистентности. Углублено понимание роли эрадикации H.pylori в профилактике рака желудка.
Ключевые слова: консенсус III Рабочей группы, диагностика илечение H.pylori-инфекции, канцеропревенция.
Summary:
The purpose of the review. Outline the main points of consensus III Working Group Italian for the diagnosis and treatment of H.pylori-infection.
The work of the Working Group III was the clarification of certain provisions of the Maastricht IV consensus, and, namely, the nature of H.pylori relationship with gastroesophageal reflux disease, functional dyspepsia, NSAID / aspirin gastropathy, extra-gastric diseases, detailed scope of the invasive and non-invasive methods of investigation, treatment algorithms updated H.pylori-infection antibiotic growth conditions. Indented understanding of the role of H.pylori eradication in the prevention of gastric cancer.
Keywords: consensus of the Working Group III, diagnosis and treatment of H.pylori-infection, cancer prevention.
Согласительная конференция Маастрихт-IV прошла в 2010 году во Флоренции. Основные положения конференции были опубликованы в мае 2012 года в журнале «Gut». При этом в июле 2015 года были опубликованы рекомендации III Рабочей группы по ведению пациентов, инфицированных H.pylori. Направлением работы 17 итальянских экспертов явилось формулировка показаний для диагностики и лечения H.pylori-инфекции в свете роста резистентности микроорганизма к традиционным схемам эрадикации и определение взаимосвязи H.pylori с раком желудка. Перед комиссией также стояли задачи по определению взаимосвязи H.pylori с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, функциональной диспепсией, НПВП — и аспирино-вой гастропатией, внежелудочными заболеваниями; дифиниция инвазивных и неинвазивных методов исследования; лечение H.pylori-инфекции; оценка роли эрадикации H.pylori в канцеропревенции.
Решение данных задач послужило основанием для формулировки обновленных подходов к диагностике и лечению H.pylori-инфекции, отраженных в 17 хорошо обоснованных утверждениях [1]. По каждой из поставленных задач, были рассмотрены отдельные ключевые вопросы. Уровень качества доказательств и силы рекомендации оценивались по системе, уже используемой в отчете Маастрихта IV [2] (таблица 1). Следует отметить, что прошедший консенсус III Рабочей итальянской группы не является глобальным, так как обладает узконациональным статусом. Соответственно с этим, положения консенсуса III Рабочей итальянской группы, хотя и обладают высокой практической значимостью, их применение на территории России может носить лишь факультативный характер.
Цель обзора. Изложить основные положения консенсуса III Рабочей итальянской группы по диагностике и лечению H.pylori-инфекции.
Таблица 1
Классы и уровни доказательности рекомендаций [2]
Показания и противопоказания для диагностики и лечения H.pylori
Н.ру1оп и диспепсия. Многие пациенты с диспепсией не имеют серьезной органической патологии, но инфицированы Н.ру1оп. Их следует относить к больным с функциональной диспепсией. У молодых лиц без симптомов «тревоги» и наличием симптомов диспепсии допустимо использование стратегии «1е81-еп^1геаЬ>. К симптомам «тревоги» относят потерю веса, анемию, желудочно-кишечное кровотечение, дисфагию [3]. Стратегия <Ле81-еп^ 1геаЬ> подразумевает использование неинвазивных методов диагностики Н.ру1оп, позволяющих избежать затрат и трудностей эндоскопического
исследования, включающих дискомфорт для пациентов. Данная рекомендация должна исполняться в странах с распространенностью H.pylori в популяции более 20% [2]. Так, в Голландии инфи-цированность Н. pylori населения составляет 32%, в Дании — 24%, в Португалии 84,2% [4], в Греции и Испании около 50% взрослого населения инфицированы H.pylori [4,5]. Только в Бельгии ин-фицированность населения H.pylori меньше 20% исоставляет 11% [6].
Эндоскопическое исследование пациентов с диспепсией должно применяться в регионах с учетом
Класс рекомендаций*
Уровни доказательности
Тип исследований
Систематический обзор рандомизированных контролируемых 1а исследований (РКИ) хорошего методологического качества
и однородности
1b
Отдельные РКИ с узким доверительным интервалом
1c
Отдельные РКИ с вероятностью систематической ошибки
2а
Систематический обзор однородных когортных исследований
Отдельные когортные исследования (включая РКИ низкого качества с периодом наблюдения менее 80%)
2b
Неконтролируемые когортные исследования/экологические исследования
2c
3a Систематический обзор однородных исследований «случай-контроль» 3Ь Отдельные исследования «случай-контроль»
С 4 Серии клинических случаев/когортные исследования или исследования «случай-контроль» низкого качества
D 5 Мнение экспертов без четкой клинической оценки или основанное на данных физиологии и фундаментальных исследований.
А
1
2
В
возрастной специфики распространенности рака желудка. Так, например, в Италии фиксируется увеличение заболеваемости раком желудка у лиц старше 50 лет [7]. Таким образом, фиброгастро-дуоденоскопия требуется у всех пациентов старше 50 лет с симптомами диспепсии вне зависимости от наличия симптомов «тревоги» [8]. Для неин-вазивной диагностики H.pylori-инфекции рекомендуется дыхательный тест с 13С-мочевиной или исследование кала с помощью моноклональных антител [1]. Рекомендация «test-end-treat» основывается на том, что после эрадикации H.pylori у 1 из 13 пациентов с диспепсией удается достичь значимого улучшения [9].
Утверждение: стратегия «test-end-treat» должна применяться у пациентов с диспепсией моложе 50 лет без симптомов «тревоги» с распространенностью H.pylori в популяции более 20%.
Уровень доказательности: 1 а; класс рекомендаций: А.
H.pylori и гастроэзофагеальнаярефлюксная болезнь (ГЭРБ).
На сегодняшний день существует множество исследований, подтверждающих протективную роль H.pylori в отношении развития ГЭРБ, что объясняется снижением выработки желудочного сока. Несколько мета-анализов показали статистически значимую более низкую распространенность H.pylori улиц, страдающих ГЭРБ [10], в том числе, с пищеводом Барретта и раком пищевода по сравнению с контрольной группой. Существуют данные об увеличении распространенности эзофагита после эрадикации H.pylori [11], хотя эти сведения идут в противовес доказательствам ранее проведенного мета-анализа, свидетельствующего об отсутствии взаимосвязи между эрадикацией H.pylori и развитием ГЭРБ [12]. Эрадикация H.pylori у пациентов с ГЭРБ не усугубляет течения заболевания, поэтому может рекомендоваться таким больным [13]. Это связано с тем, что длительная терапия ингибиторами протонной помпы (ИПП) у пациентов с ГЭРБ может повышать риск развития предраковых состояний таких, как атрофия слизистой тела желудка [14].
Утверждение: появились доказательства, свидетельствующие об отрицательной связи между H.pylori-инфекцией и ГЭРБ, в том числе, ее осложнениями: пищеводом Барретта и раком пищевода. Тем не менее, эрадикация H.pylori не ухудшает течения уже имеющейся ГЭРБ и не влияет на эффективность ее лечения ИПП.
Уровень доказательности: 1b; класс рекомендаций: А.
H.pylori и НПВП/аспириновая гастропатия. H.pylori-инфекция связана с повышенным риском возникновения осложненных и неосложненных гастродуоденальных язв у пациентов, принимающих НПВП и аспирин [2]. Тем не менее, нет достаточных сведений о степени риска возникновения гастродуоденальных язв у лиц, принимающих низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК).
В соответствии с международными рекомендациями, H.pylori-инфекция должна выявляться и лечиться у больных, имеющих язвенный анамнез и которым планируется проведение терапии НПВП или АСК [2,15]. Стратегия «test-end-treat» должна применяться у пациентов, принимающих НПВП/ АСК, имеющих множественные факторы риска желудочно-кишечного кровотечения: например одновременный прием НПВП и АСК, сопутствующая терапия антикоагулянтами (фракционированный и нефракционированный гепарин, варфарин), прием клопидогреля или кортикостероидов [15]. Наиболее целесообразно проведение эрадикационной терапии в периоде до назначения длительного курса терапии НПВП/АСК. Тем не менее, даже после эрадикации H.pylori такие пациенты нуждаются в постоянном приеме ИПП [2,15]. Нет окончательных данных по поводу необходимости проведения эрадикационной терапии у лиц, длительно получающих кортикостероиды (например, больные с воспалительными заболеваниями кишечника или ревматическими заболеваниями) или терапию современными антикоагулянтами (профилактика и лечение инфаркта миокарда, инсульта и фибрилляции предсердий), значительно повышающих риск желудочно-кишечного кровотечения [16].
Утверждение: эрадикация H.pylori снижает риск развития осложненных и неосложненных гастродуоденальных язв, ассоциированных с приемом НПВП или низкими дозами АСК. Проведение эрадикации H.pylori целесообразно проводить в периоде перед назначением НПВП.
Уровень доказательности: 1b; класс рекомендаций: А.
Эрадикация H.pylori является обязательной у пациентов, постоянно принимающих НПВП и имеющих язвенный анамнез.
Уровень доказательности: 2b; класс рекомендаций: B.
Эрадикацию H.pylori целесообразно проводить улиц, постоянно принимающих НПВП/АСК с множественными факторами риска (одновременный примем НПВП/АСК, НПВП в сочетании с антикоагулянтами или кортикостероидами).
Уровень доказательности: 5; класс рекомендаций: D.
H.pylori и внежелудочные заболевания. H.pylori-ин-фекция ассоциируется с железодефицитной анемией. Поэтому, определение и лечение H.pylori-ин-фекции должны проводиться после исключения наиболее распространенных причин, ведущих к развитию железодефицитной анемии, связанных (рак, пептическая язва) и не связанных с кровотечениями (целиакия, оперативные вмешательства на желудке) [17,18]. Два мета-анализа показали, что эрадикация H.pylori в сочетании с пероральным приемом препаратов железа показала лучшие результаты лечения тяжелой и умеренной степени тяжести анемии, по сравнению с изолированным применением пероральных препаратов железа [19,20]. При этом железодефицитная анемия возникает только при
атрофии тела желудка [21]. Эрадикация Н.ру1оп сопровождается значительным увеличением числа тромбоцитов улиц с идиопатической тромбоцито-пенической пурпурой [22,23]. У 51% больных с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, после проведенной эрадикации, число тромбоцитов увеличивалось, тогда как в группе, в которой эрадикация не проводилась, таких было всего 8,8% лиц [24]. Определено, что больные, инфицированные Н.ру1оп, имеют гораздо более низкий уровень кобаламина по сравнению с неинфицированными лицами. При этом эрадикация Н.ру1ои способствовала значимому повышению уровня кобаламина [25]. Предполагается ассоциация Сад+-штаммов с ишемической болезнью сердца [26], розацеей [27]. Тем не менее, нет убедительных доказательств необходимости
диагностики и лечения Н.ру1оп в указанных клинических случаях.
Утверждение: имеются убедительные данные о связи Н.ру1оп-инфекции с железодефицитной анемией, идиопатической тромбоцитопенической пурпурой и дефицитом витамина В12. При возникновении этих заболеваниях, Н.ру1оп-ин-фекцию необходимо выявлять и лечить.
В отношении железодефицитной анемии, уровень доказательности: 1а; класс рекомендаций: А.
В отношении идиопатической тромбоцитопенической пурпуры: уровень доказательности: 1Ь; класс рекомендаций: А.
В отношении дефицита витамина В12, уровень доказательности: 1Ь; класс рекомендаций: А.
Диагностика H.pylori-инфекции
Неинвазивные тесты
Несколько мета-анализов свидетельствуют о том, что лучшим неинвазивным методом диагностики H.pylori-инфекции следует считать уреазный дыхательный тест с 13С мочевиной, обладающим чувствительностью в 96% и специфичностью в 93% [28]. Установлено, что исследование кала с помощью мо-ноклональных антител обладает аналогичной точностью, как до начала лечения, так и после проведения эрадикации [29]. При этом экспресс-методика применения моноклональных антител с помощью им-мунохроматографии менее точна [30]. Терапия антимикробными средствами должна быть отменена за4 недели до диагностики H.pylori-инфекции, а терапия ИПП — за 2 недели, так как их применение может сопровождаться ложноотрицательными результатами из-за снижения степени обсемененности слизистой оболочки желудка [31]. Кровотечение также снижает чувствительность уреазного теста с 13С-мочевиной и моноклональными антителами. Исследования свидетельствуют о необходимости повторения теста у пациентов с кровоточащими язвами, не ранее чем через 4 недели после получения отрицательных результатов [32]. У пациентов с предраковыми состояниями желудка, раком желудка, а также с частичной резекцией желудка диагностические тесты могут иметь более низкую точность [32].
Утверждение: дыхательный тест с 13С-мочеви-ной и тест с моноклональными антителами показывают высокую диагностическую точность, как до проведения эрадикации H.pylori, так и после выполнения эрадикационной терапии.
Уровень доказательности: 1a; класс рекомендаций: А.
Снижают чувствительность дыхательного теста с 13С-мочевиной и теста с моноклональными антителами лечение антибиотиками в течение последнего месяца до предполагаемого обследования, терапия ИПП в течение 2 недель до обследования, кровоточащая язва, атрофический гастрит, рак желудка.
Уровень доказательности: 1b; класс рекомендаций: B.
Если для диагностики H.pylori-инфекции не могут быть использованы дыхательный тест с 13С-мочевиной и моноклональными антителами (например, у пациентов получающих ИПП или антимикробные препараты) или в силу их недоступности, рекомендуется применение серологического теста с IgG-антителами к H.pylori. Данный тест не зависит от условий, снижающих бактериальную нагрузку, но не может различить перенесенную и активную H.pylori-инфекцию. Анти-H.pylori IgG остаются длительное время повышенными после элиминации возбудителя [2]. Изолированное определение Cag-антигена также не подходит для диагностики H.pylori. Частота верификации данного серотипа в западных странах составляет менее 50%. При этом антитела к Cag-антигену обнаруживаются спустя многие годы после эрадикации [33].
Утверждение: положительный тест с IgG антителами к H.pylori указывает лишь на имеющееся в прошлом инфицирование, но не доказывает продолжающуюся H.pylori-инфекцию.
Уровень доказательности 1b; класс рекомендаций А.
Инвазивные методы исследования
Культуральный метод исследования позволяет определить чувствительность Н.ру1оп к антимикробным средствам. Тем не менее, данный метод является сложным и выполняется лишь в немногих центрах. Таким образом, он не может быть рекомендован до начала стартовой терапии Н.ру1оп-ин-фекции. При имеющихся показаниях к проведению
эндоскопического исследования посев Н.ру1ои для определения чувствительности к антибиотикам может рекомендоваться перед началом эрадикационной терапии второй линии [2]. Молекулярные тесты могут выполняться непосредственно на биоп-татах слизистой оболочки желудка для определения чувствительности Н.ру1оп к кларитромицину или
левофлоксацину. Показано, что H.pylori приобретает свойства резистентности к кларитромицину при точечной мутации ДНК 23S rRNA, а к левофлоксацину при мутации гена gyrA [34,35]. Молекулярные тесты более точны в плане определения чувствительности H.pylori к кларитромицину по сравнению с культуральным исследованием [36]. Молекулярные методы теряют чувствительность при возникновении новых мутаций генов H.pylori, способных сопровождаться резистентностью к применяемым схемам эрадикационной терапии [37]. Данные тесты могут быть весьма перспективными в будущем. Если культуральное исследование выполнить невозможно, молекулярные тесты могут использоваться уже перед назначением эрадикационной терапии первой линии [38].
Утверждение: культуральный метод определения антимикробной чувствительности ограничен несколькими центрами. Поэтому он не может рассматриваться как рутинный метод исследования.
Уровень доказательности: 1Ь; класс рекомендаций: А. Молекулярные тесты, выполненные на биоптатах слизистой оболочки желудка, могут быть реальной альтернативой для обнаружения резистентности Н.ру1оп к кларитромицину и / или фторхинолонам.
Уровень доказательности: 1Ь; класс рекомендаций: В.
Лечение
В схемах эрадикационной терапии рекомендуется использовать ИПП в высоких дозах (2 раза в сутки). Показано, что активность антибиотиков четко связано срН желудочного сока [39]. Двойные дозы ИПП должны назначаться для получения оптимального эффекта антимикробной терапии [40].
Повторное проведение эрадикации после неудачно выполненной схемы первой линии. Схема второй линии не должна назначаться только на основании персистенции клинических симптомов. Как правило, неудача, связанная с применением схем терапии с кларитромицином обусловлена первичной или приобретенной резистентностью H.pylori к кларитромицину. Таким образом, в схемах второй линии настоятельно не рекомендуется использование кларитромицина [41]. Цефалоспорины, фторхи-нолоны, кроме левофлоксацина (моксифлоксацин), некоторые тетрациклины (доксициклин) не должны использоваться в лечении H.pylori-инфекции из-за их низкой эффективности (<80%) [1,42].
Схема первой линии. В последнее десятилетие недопустимо снизилась эффективность стандартной тройной схемы эрадикации, включающей ИПП, кларитромицин, амоксициллин или метронидазол, преимущественно за счет повышения резистентности H.pylori к кларитромицину [43]. Показано, что 10- и 14-дневные курсы тройной терапии с кларитромицином более эффективны, по сравнению с 7-дневным и позволяют достигнуть эрадикации, более чем у 80% пациентов [44]. 10-дневная последовательная терапия показала высокую степень эффективности и позволяющей достигать элиминации H.pylori приблизительно в 90% случаях. Режим последовательной терапии может быть использован для преодоления резистентности H.pylori к кларитромицину [45]. Показано, что последовательная терапия показывает такую же степень эффективности как 14-дневная тройная схема, но превосходит — 7- и 10-дневную [46]. Эффективность последовательной терапии аналогична 10-дневной сопутствующей терапии без препаратов висмута [46]. Сопутствующая терапия позволяет добиться 90% эрадикации H.pylori [47]. Отмечается, что высоким уровнем эрадикации сопровождается гибридная терапия, включающая 14-дневное
лечение ИПП, амоксициллином и кларитромицином с добавлением метронидазола со второй недели терапии. Тем не менее, данные о степени эффективности гибридной терапии нуждаются в уточнении. Никакой разницы не было найдено в плане побочных эффектов между 14-дневной стандартной трехкомпонентной, 10-дневной последовательной и 10-дневной сопутствующей терапии [46]. Согласно европейским инструкциям, выбор схемы первой линии должен определяться распространенностью рефрактерных к кларитромицину штаммов Н.ру1оп. При этом порог в 15 - 20% рекомендуется в качестве разграничения стран с низкой и высокой распространенностью рефрактерных к кларитромицину штаммов Н.ру1оп. Если рефрактерность к кларитромицину ниже 15 - 20%, то рекомендуется применение стандартной тройной схемы с кларитромицином продолжительностью 10 - 14 дней. При высоком уровне резистентности рекомендуется использовать висмутсодержащую квадротерапию (ИПП + препараты висмута + тетрациклин + метронидазол), последовательную или сопутствующую терапию [2]. Тем не менее, при отсутствии точных данных о распространенности рефрактерных к кларитромицину штаммов Н.ру1оп, в качестве схем стартовой терапии, возможно, использовать 14-дневную тройную схему с кларитромицином, 10-дневную последовательную терапию или сопутствующую терапию. 10-дневная тройная схема с кларитромицином должна рекомендоваться реже, с учетом ее меньшей эффективности. Последовательная терапия является менее дорогостоящей, чем 14-дневная тройная и сопутствующая терапии. Тем не менее, данных о степени рентабельности ступенчатой терапии недостаточно. Альтернативной схемой первой линии, может быть терапия, содержащая три препарата (висмут, метронидазол и тетрациклин). Данная схема позволяет добиться эрадикации, более чем у 90% лиц с устойчивыми к кларитромицину штаммами Н.ру1ои [48]. Улиц с аллергией к пенициллину использование последовательной и сопутствующей терапии не представляется возможным. Им должна рекомендоваться 14-дневная схема эрадикации, включающая ИПП, кларитромицин и метронидазол.
Схему с левофлоксацином в качестве первой линии применять не следует, в связи с его важной ролью в схемах второй линии. Доказано, что использование схем с кларитромицином в качестве стартовой терапии и с левофлоксацином — в качестве второй линии позволяют добиться лучших результатов эрадикации, чем при применении в обратной последовательности [49]. При выборе схемы эрадикации первой линии врач должен руководствоваться своей клинической практикой, а также желанием пациента [50].
Утверждение: одна из следующих схем должна быть использована в качестве терапии первой линии: — стандартная 14-дневная трехкомпо-нентная терапия с использованием стандартных доз ИПП на основе препаратов кларитромицина, тройная 10-дневная последовательная терапия, 10-дневная сопутствующая терапии (четырех-компонентная без препаратов висмута).
Уровень доказательности: 1а; класс рекомендаций: А.
терапии и 5-дневная — сопутствующая терапия с левофлоксацином показали одинаково высокую степень эффективности [52]. Будут ли эти схемы составлять альтернативу простой тройной схеме с левофлоксацином точно не известно. Рост первичной резистентности Н.ру1оп к левофлоксацину может повлиять на эффективность схем, содержащих левофлоксацин [53]. Повышение эффективности эрадикации может требовать увеличения продолжительности антибиотикотерапии. Доказывается, что 14-дневная схема с препаратами висмута более эффективна по сравнению с 7-дневной [54] (таблица 2).
Утверждение: после неудачно выполненной терапии первой линии необходимо использовать 10-дневную тройную терапию (ИПП-левофлокса-цин — амомоксициллин) второй линии. В качестве альтернативной схемы, возможно, использовать квадротерапию с препаратами висмута.
Уровень доказательности: 1а; класс рекомендаций: А.
Таблица 2
Схемы эрадикации H. pylori первой и второй линии в соответствием с консенсусом III Рабочей группы [1]
В качестве альтернативы, возможно, использовать схему на основе препаратов висмута, метро-нидазола и тетрациклина.
Уровень доказательности: 1Ь; класс рекомендаций: А.
Схема терапии второй линии
Европейские стандарты рекомендуют в качестве эрадикационной терапии квадротерапию с препаратом висмута или тройную терапию с левофлоксацином [2]. Показано, что тройная терапия с левофлоксацином не уступает по эффективности квадротерапии с висмутом с эффективностью эрадикации 88%. Частота побочных эффектов при использовании схемы с левофлоксацином ниже, чем при использовании висмутсодержащей квадротерапии. Схемы с левофлоксацином в дозе 250 мг 2 раза в сутки и 500 мг 2 раза в сутки показали равную эффективность. Таким образом, предпочтение должно оказываться схеме с более низким содержанием левофлок-сацина [51]. 10-дневная схема последовательной
Схема терапии третьей линии
После применения двух схем эрадикации Маастрихт IV свидетельствует о необходимости определения чувствительности культуры Н.ру1ои к антибиотикам [2]. Тем не менее, определение культуры Н.ру1ои на чувствительность к антибиотикам часто бывает не осуществимо на практике. Хотя данные об эмпирической терапии весьма скудны, имеются свидетельства о кумулятивном повышении частоты эрадикации Н.ру1ои с использованием тройной терапии (ИПП-левофлоксацин-амоксициллин) и висмутсодержащей квадротерапии в качестве второго и третьего ряда схем, позволяющих достичь 90 - 95% эффективности. Таким образом, после неудачно проведенной эрадикации с использованием 10-дневной тройной терапии с левофлоксацином необходимо применить квадротерапию с препаратами висмута [55]. Схема с рифабутином должна использоваться при лечении рефрактерной Н. ру1оп-инфекции, а именно у тех больных, у которых не удалось добиться эрадикации предыдущими методами. Рифабутин является антимикобактериальным
Схема Продолжительность Препараты и дозы
Терапия первой линии
Тройная терапия с кларитромицином 14 дней ИПП в стандартной дозе 2 раза в сутки Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки Амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки
ИПП в стандартной дозе 2 раза в сутки
Последовательная терапия 10 дней: первые 5 дней Амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки ИПП в стандартной дозе 2 раза в сутки
следующие 5 дней Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки Метронидазол/тинидазол по 500 мг 2 раза в сутки
Сопутствующая ИПП в стандартной дозе 2 раза в сутки,
терапия без препа- 10 дней кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, амоксициллин 1000 мг
ратов висмута 2 раза в сутки, метронидазол/тинидазол 500 мг 2 раза в сутки
Эрадикационная терапия второй линии
Тройная терапия с левофлоксацином 10 дней ИПП в стандартной дозе 2 раза в сутки, левофлоксацин по 500 мг раз в сутки или по 250 мг 2 раза в сутки, амоксициллин по 1000 мг 2 раза в сутки
Квадротерапия ИПП в стандартной дозе 2 раза в сутки, соли висмута 4 раза
с препаратами 7 - 14 дней в сутки, тетрациклин по 500 мг 3 раза в сутки, метронидазол
висмута по 500 мг 3 раза в сутки
средством, обычно использующимся для лечения и профилактики туберкулеза. Резистентность H. pylori крифабутину очень низка в популяции, так как он редко применяется для лечения хеликобактерной инфекции [2]. Назначение рифабутина в дозе 300 мг ежедневно (либо 150 мг дважды в день или 300 мг один раз в день) в течение 10 дней приводит к эрадикации H.pylori у 70% пациентов [56]. Несколько исследований подтвердило эффективность рифаби-тина у пациентов со штаммами H.pylori устойчивых к одному или нескольким антибиотикам [57]. Тем не менее, перед назначением рифабутина следует
учесть стоимость и возможные побочные эффекты препарата [56].
Утверждение: рекомендуется определение чувствительности Н.ру1оп к антимикробным препаратам после неудачно проведенной эрадикационной терапии второй линии. Настоятельно рекомендуется направление пациента к соответствующему специалисту для выбора дальнейшей терапевтической тактики.
Уровень доказательности: 3а; класс рекомендации: А.
Дополнительное назначение пробиотиков
В последние годы роль пробиотиков в качестве адъювантной терапии в эрадикации Н. pylori была тщательно изучена. Доказано, что некоторые пробиотики, содержащие Lactobacillus, Bifidobacterium и Saccaromyces boulardii in vitro, оказывают антихеликобактерный эффект. Они также уменьшают количество неблагоприятных эффектов, связанных с применением антибиотиков [58], особенно диарейного синдрома [59]. Есть указания на увеличение степени эрадикации у лиц, принимающих в качестве адъювантной терапии пробиотические препараты. Однако в исследовании были включены пациенты, получающие тройную эрадикационную терапию
с кларитромицином [60, 61]. Было подтверждено, что назначение пробиотиков сопровождается снижением частоты побочных эффектов в 14-дневной тройной терапии и последовательной терапии. Однако прием пробиотиков в этих схемах не приводил к увеличению частоты эрадикации [62,63]. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования для определения характера влияния пробиотиков на степень эрадикации.
Утверждение: пробиотики снижают число побочных эффектов эрадикационной терапии.
Уровень доказательности: 3а; класс рекомендаций: B.
H.pylori и канцеропревенция
Подтверждено действие H.pylori как ведущего фактора риска развития рака желудка [64]. Эрадикация H.pylori значительно снижает риск развития рака желудка. На животных моделях и клеточных линиях доказано, что H.pylori оказывает прямое мутагенное действие [65]. Бактерии способны повреждать ДНК желудочного эпителия, способствуя, тем самым, развитию желудочной неоплазии. Гено-токсические свойства H.pylori являются результатом действия клеток воспаления, длительное время инфильтрирующих слизистую оболочку желудка, генерирующих кислородсодержащие и азотсодержащие свободные радикалы. Свободные радикалы, бактериальные факторы вирулентности, такие как уреаза, CagA и VacA способны повреждать ДНК клеток [65]. В этом отношении, желудочный канцерогенез подобен канцерогенезу при других опухолях, индуцированных хроническим воспалением. Хотя риск развития рака желудка зависит от бактериальных факторов вирулентности, их идентификация не может рекомендоваться в клинической практике [2]. Широкомасштабные эпидемиологические исследования показывают, что различия в заболеваемости раком желудка зависят от характера взаимодействия Н. pylori с генетическими и экологическими факторами [66,67]. В отдельных регионах Китая, распространенность Н^^п-ассоциированного рака желудка очень мала, что, вероятно, свидетельствует о высокой роли экологических факторов в развитии этого злокачественного новообразования [68]. Напротив,
исследование, проведенное в Бутане, свидетельствует о том, что у 86% лиц рак желудка ассоциируется с Н.ру1оп. При этом экологические факторы, вероятно, играют незначительную роль. Таким образом, высокая заболеваемость раком желудка в этой стране преимущественно зависит от Н. ру1оп-инфекции [69]. Таким образом, адекватная профилактика рака желудка должна основываться на учете и анализе многофакторности этиологии заболевания (Н.ру1оп, факторы наследственности иокружающей среды) [70].
Утверждение: Н.ру1оп является наиболее значимым фактором риска рака желудка.
Уровень доказательности: 1а; класс рекомендации: А.
Воспаление слизистой оболочки желудка может привести к атрофии слизистой, определяющейся как «потеря собственных желез» [71]. Полностью доказано, что атрофический гастрит вне зависимости от наличия кишечной метаплазии является предраковым состоянием. Оба типа атрофии в значительной мере связаны с риском рака желудка «кишечного типа», что указывает на необходимость распределения гастрита по стадиям [72]. «Золотой» стандарт для диагностики стадий гастрита требует проведения эндоскопического и гистологического исследования. Для гистологического исследования необходимо взятие двух биоптатов из антрального отдела желудка, одного из угла желудка и двух
образцов биопсии из тела желудка [72]. Одним из последствий тяжелого атрофического гастрита является гипохлоргидрия. Снижение секреции кислоты ассоциируется сразмножением различной микрофлоры, способной продуцировать продукты канцерогенного происхождения [73]. Эрадикации Н. pylori прекращает воспалительную реакцию, замедляет или даже останавливает прогрессиро-вание атрофии. В ряде случаев, эрадикация может сопровождаться обратным развитием атрофии [1].
Утверждение: риск развития рака желудка связана с давностью гастрита и тяжестью атрофии / кишечной метаплазии слизистой оболочки желудка.
Уровень доказательности: 1с; класс рекомендации: А.
Эрадикация H.pylori может быть эффективной формой профилактики в некоторых регионах с высоким уровнем заболеваемости раком желудка [2]. Показано, что для предотвращения одного случая рака желудка в Китае необходимо провести эра-дикацию у 15 лиц, тогда как в США — у 245 [74]. В регионах с высокой заболеваемостью раком желудка требуется проводить политику «test-end-treat». Например, в районах с заболеваемостью раком желудка выше 10 / 100 000 в год (Азия, Центральная Америки), или более 15 / 100 000 в год (некоторые области в Италии) [67], эрадикация Н. pylori сопровождается клиническими и финансовыми преимуществами в отношении профилактики рака желудка. При решении вопроса об эрадикации необходимо рассчитывать финансовые затраты и распространенность резистентности H.pylori к антибиотикам в классическом анализе коэффициента «затраты / эффективность». Всегда необходимо уделять внимание другим причинным факторам рака желудка (курение, диетические факторы) [75].
Утверждение: эрадикация H.pylori является наиболее перспективной стратегией по сокращению заболеваемости раком желудка, особенно в странах с высоким уровнем заболеваемости. Тем не менее, профилактическое значение этой стратегии должно уточняться в отношении западных стран.
Уровень доказательности: 1а; степень рекомендации: А.
Пепсиноген I и II (PgI и PgII), гастрин-17 и H.pylori считаются серологическими маркерами атрофии слизистой оболочки желудка. PgI, PgII и отношение PgI / PgII являются наиболее часто применяемыми маркерами атрофии, обладающими высокой отрицательной прогностической ценностью [76]. Соотношение PgI/PgII меньше 3 свидетельствует о клинически значимой атрофии слизистой оболочки желудка. При обнаружении таких показателей пепсиногенов настоятельно рекомендуется выполнение гастроскопии с несколькими биопсиями [76]. Недавно проведенный мета-анализ показал, что гастропанель с комплексным анализом PgI и PgII, гастрина-17 и анти-H.pylori IgG обладает высокой чувствительностью (80%) и специфичностью (90%)
в плане неинвазивной диагностики атрофического гастрита [77].
Утверждение: валидизированные серологические тесты позволяют идентифицировать распространенную атрофию слизистой оболочки желудка, что требует направления пациента на эндоскопическое исследование и взятие необходимого числа биоптатов. Серологические тесты позволяют избежать инвазивных диагностических процедур у пациентов, не имеющих других показаний для эндоскопического исследования, и отобрать среди них группу больных для выполнения фиброгастродуоденоскопии и морфологического исследования слизистой оболочки.
Уровень доказательности: 1а; степень рекомендации: В.
Определение и эрадикацию H.pylori следует проводить у людей с повышенным риском развития рака желудка, в том числе: лицам, которым выполнено эндоскопическое лечение или субтотальная резекция желудка по поводу рака желудка [78]; имеющим первую степень родства с болеющим раком желудка [79]; получавшим ИПП в течение более одного года [80]; подвергшихся воздействию экологических факторов риска (злостные курильщики, высокий уровень контакта с пылью, углем, кварцем, цементом) [81].
Утверждение 15: диагностику и лечение H.pylori-инфекции для профилактики рака желудка следует проводить в следующих группах:
— больные с неоплазией желудка после эндоскопического или хирургического лечения;
— родственники первой степени, больных раком желудка;
— больные с длительным лечением ИПП более 1 года;
— пациенты с сильными экологическими факторами риска в отношении рака желудка (активное курение, высокий уровень контакта с пылью, углем, кварцем, цементом).
Уровень доказательности: 1а; Степень рекомендации: А.
Атрофия слизистой оболочки желудка «поле» для формирования рака желудка кишечного типа. Европейские стандарты рекомендуют проведение эндоскопического исследования с интервалом в 3 года у пациентов с достигнутой эрадикацией H.pylori. Эндоскопическое исследование должно сопровождаться взятием нескольких биоптатов слизистой оболочки желудка при наличии распространенного атрофического гастрита (антрум и тело) и/ или кишечной метаплазии [72]. Локализация атрофии и степень ее тяжести прямо пропорциональны риску рака желудка [82]. Международные исследования свидетельствуют о прогностической надежности оценки топографии и тяжести атро-фических изменений в прогнозировании риска развития рака желудка. Были предложены две системы стадирования хронического гастрита: визуально-аналоговая, основанная на оценке степени атрофии слизистой оболочки тела и антрального
Эндоскопия (по крайней мере, 5 образцов биопсии) для оценки стадии гастрита по системе OLGA. Протокол взятия биопсии: 2 образца из антрального отдела, 1 — из угла желудка, 2 — из тела желудка, (малая и большая кривизна)
Атрофия/метаплазия (нет интраэпителиальной неоплазии (ИН)/ дисплазии)
1
Эрадикация H. pylori
Стадия гастрита I-II Стадия гастрита III-IV
Конец наблюдения Контроль каждых 36 месяцев
Интраэпителиальная неоплазия/дисплазии)
Г
Хромоэндоскопия в режиме высокого разрешения
(NBI)*
Г
Эрадикация H. pylori
i г i
ИН/Дисплазия эпителия высокой степени
Эндоскопическая ультра-сонография. В зависимости
от характера процесса эндоскопическая резекция слизистой/эндоскопическая подслизистая диссекция или хирургический метод
Рисунок 1.
алгоритм ведения больного с атрофи-ческим гастритом / кишечной метаплазии и дисплазией желудочного эпителия по R. M. Zagari, et al. (2015) [1].
* при обнаружении ИН/дисплазии необходимо повторить протокол обследования для получения более объективного мнения ** при получении данных о наличии ИН/дисплазии низкой степени требуется выполнение стандартного протокола обследования каждые 6 месяцев в течение первого года, далее каждые 12 месяцев. При отсутствии данные за ИН/дисплазию после двух контрольных осмотров ведение больного по схеме без ИН/дисплазии.
отдела желудка «operative link for gastritis assessment» (OLGA); система, базирующаяся на оценке локализации кишечной метаплазии (OLGIM). В прогнозировании риска рака желудка система OLGA показала большую степень чувствительности, чем OLGIM [81]. OLGA разделяет атрофический гастрит на 5 стадий (0-IV) и определяет стадии III и IV (тяжелая атрофия слизистой оболочки антрального отдела желудка или тела или атрофия средней степени тяжести в обоих отделах желудка), в качестве этапов прогрессирования хронического гастрита с высоким риском возникновения рака желудка [83], требующих наблюдения (рисунок 1). Стадии атро-фического гастрита тесно коррелируют с отношением PgI/PgII [83]. Риск развития рака желудка значительно выше у пациентов с дисплазией, обычно
определяющейся как интраэпителиальная неопла-зия. Ведение пациентов с дисплазией определяется степенью ее тяжести. У пациентов с низкой степенью дисплазии требуется ежегодное выполнение эндоскопического обследования с расширенным взятием биоптатов из очага дисплазии, в то время как с дисплазией высокой степени, рекомендуется выполнение эндоскопической подслизистой дис-секции или резекции слизистой оболочки. Полная резекция очага дисплазии не требует дальнейшего хирургического вмешательства.
Утверждение: предраковые состояния (атрофический гастрит и / или кишечная метаплазия) требуют эндоскопического наблюдения. Уровень доказательности: 2а; степень рекомендации А.
Заключение
Результатом работы III Рабочей группы явилось уточнение некоторых положений IV Маастрихтского консенсуса, а, именно, характера взаимосвязи H.pylori с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, функциональной диспепсией, НПВП/ аспириновой гастропатией, внежелудочными заболеваниями, детализирована область применения инвазивных и неинвазивных методов исследования, обновлены алгоритмы терапии H.pylori-инфек-ции в условиях роста антибиотикорезистентности.
Углублено понимание роли эрадикации H.pylori в профилактике рака желудка. При этом положения консенсуса III Рабочей итальянской группы не являются универсальными и их использование обязательно лишь для Италии. Следует подчеркнуть, что в соответствии с отечественными клиническими рекомендациями диагноз «функциональной диспепсии» является диагнозом исключения, а высокая распространенность рака желудка диктует необходимость обязательного использования
фиброгастроскопии для подтверждения этого диагноза [84]. Это положение идет вразрез с Маастрихтом IV и консенсусом III Рабочей итальянской
группы, предполагающих возможность постановки диагноза «функциональной диспепсии» без проведения фиброгастродуоденоскопии.
Список литературы
1. Zagari R. M., Romano M., Ojetti V., et al. Guidelines for the management of Helicobacter pylori infection in Italy: The III Working Group Consensus Report 2015 // Digestive and Liver Disease. — 2015. — Vol. 47. — P. 903 - 912.
2. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C. A., et al. Management of Helicobacter pylori infection — the Maastricht IV/Florence Consensus Report // Gut. —
2012. — Vol. 61. — P. 646 - 64.
3. Gisbert J. P., Calvet X. Helicobacter pylori test and treat strategy for managementof dyspepsia: a comprehensive review // Clinical and Translational Gastroenterology. —
2013. — Vol. 28. — e32.
4. Eusebi L. H., Zagari R. M., Bazzoli F. Epidemiology of Helicobacter pylori infection // Helicobacter. — 2014. — Vol. 19 (Suppl. 1). — P. 1 - 5.
5. Zagari R. M., Law G. R., FuccioL., et al. Epidemiology of functional dyspepsia andsubgroups in the Italian general population: an endoscopic study //Gastroenterology. —
2010. — Vol. 138. — P. 1302 - 11.
6. Mana F., Vandebosch S., Miendje Deyi V., et al. Prevalence of and risk factors for H.pylori infection in healthy children and young adults in Belgium anno 2010/2011 // Acta Gastroenterol Belg. — 2013. — Vol. 76. — P. 381 - 5.
7. Rossi S., Crocetti E., CapocacciaR., et al. Estimated of cancer burden in Italy //Tumori. — 2013. — Vol. 99. — P.416 - 24.
8. Zagari R. M., Fuccio L., Bazzoli F. Investigating dyspepsia // BMJ 2008. — 337a: 1400.
9. Moayyedi P. Helicobacter pylori eradication for functional dyspepsia: whatare we treating?: Comment on «Helicobacter pylori eradication in functionaldys-pepsia» // Archives of Internal Medicine. — 2011. — Vol. 171. — P. 1936 - 7.
10. Ronkainen J, Agréus L. Epidemiology of reflux symptoms and GORD // Best Practice & Research Clinical Gastroenterology. — 2013. — Vol. 27. — P. 325 - 37.
11. Lee Y. C., ChenT. H., ChiuH. M., et al. The benefit of mass eradication of Helicobacter pylori infection: a community-based study of gastric cancer prevention // Gut. — 2013. — Vol. 62. — P. 676 - 82.
12. Yaghoobi M., Farrokyar F., Yuan Y., et al. Is there an increased risk of GERD after Helicobacter pylori eradication? A meta-analysis //American Journal of Gastroenterology. — 2010. — Vol. 105. — P. 1007 - 13.
13. QianB., Shijie M., ShangL., et al. Effect of HP eradication on gastroesophageal reflux disease //Helicobacter. —
2011. — Vol. 16. — P. 255 - 65.
14. Fox J. G., Kuipers E. J. Long-term proton pump inhibitor administration, HP and gastric cancer: lessons from the gerbil // Gut. — 2011. — Vol. 60. — P. 567 - 8.
15. Abraham N. S., Hlatky M. A., Antman E. M., et al. Expert Consensus Documenton the concomitant use of proton pump inhibitors and thienopyridines: afocused update of the ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document onreducing the gastrointestinal risks of an-tiplatelet therapy and NSAID use: areport of the American College of Cardiology Foundation Task Force on ExpertConsensus Documents // Circulation. — 2010. — Vol. 122. — P. 2619 - 33.
16. Levi M. M., Eerenberg E., Löwenberg E., et al. Bleeding in patients using new anti-coagulants or antiplatelet agents: risk factors and management //Netherlands Journal of Medicine. — 2010. — Vol. 68. — P. 68 - 76.
17. Qu X. H., Huang X. L., Xiong P., et al. Does Helicobacter pylori infection play a role iniron deficiency anemia? A meta-analysis // World Journal of Gastroenterology. — 2010. — Vol. 16. — P. 886 - 96.
18. Goddard A. F., James M. W., McIntyre A. S., et al. Guidelines for the management of iron deficiency anaemia // Gut. — 2011. — Vol. 60. — P. 1309 - 16.
19. Huang X., Qu X., Yan W., et al. Iron deficiency anaemia can be improved after eradication of Helicobacter pylori // Postgraduate Medical Journal. — 2010. — Vol. 86. — P. 272 - 8.
20. Yuan W., Li Yumin, Yang Kehu, et al. Iron deficiency anemia in Helicobacter pylori infection: meta-analysis of randomized controlled trials //Scandinavian Journal of Gastroenterology. — 2010. — Vol. 45. — P. 665 - 76.
21. Annibale B., Capurso G., Lahner E., et al. Concomitant alterations in intra-gastric pH and ascorbic acid concentration in patients with Helicobacter pylori gastritis and associated iron deficiency anaemia // Gut. — 2003. — Vol.52. — P. 496 - 501.
22. Franchini M., Cruciani M., Mengoli C., et al. Effect of Helicobacter pylorieradication on platelet count in idio-pathic thrombocytopenic purpura: a sys-tematic review and meta-analysis //Journal of Antimicrobial Chemotherapy. -2007. — Vol. 60. — P. 237 - 46.
23. Stasi R., Sarpatwari A., Segal J. B., et al. Effects of eradication of Helicobacter pylori infection in patients with immune thrombocytopenic purpura: a systematic review // Blood. — 2009. — Vol. 113. — P. 1231 - 40.
24. Arnold D. M., Bernotas A., Nazi I., et al. Platelet count response to HP treatment in patients with immune thrombocytopenic purpura with and without HP infection: a systematic review //Haematologica. — 2009. — Vol. 94. — P. 850 - 6.
25. Lahner E., Persechino S., Annibale B., et al. (Other than iron) and Helicobacter pylori infection: a systematic review // Helicobacter. — 2012. — Vol. 17. — P.1 - 15.
26. Wang Z. W., Yan L., Huang L. Y., et al. Helicobacter pylori infection contributesto high risk of ischemic stroke: evidence from a meta-analysis // Journal ofNeurology. — 2012. — Vol. 259. — P. 2527 - 33.
27. Gravina A. G., Federico A., Ruocco E., et al. Helicobacter pylori infection but notsmall intestinal bacterial overgrowth may play a pathogenic role in rosacea // United European Gastroenterology Journal. — 2015. — Vol. 3. — P. 17 - 24.
28. Ferwana M, Abdulmajeed I, Alhajiahmed A, et al. Accuracy of urea breath testin Helicobacter pylori infection: meta-analysis // World Journal of Gastroenterology. — 2015. — Vol. 2. — Vol. 1305 - 14.
29. Gisbert J. P., De La M. F., Abraira V. Accuracy of monoclonal stool antigen test for the diagnosis of infection: a systematic review and meta-analysis //American Journal of Gastroenterology. — 2006. — Vol. 101. — P. 1921 - 30.
30. Calvet X., Lario S., Ramirez-Lazaro M. J., et al. Accuracy of monoclonal stool tests for determining cure of Helicobacter pylori infection after treatment //Helicobacter. — 2010. — Vol. 15 (3). — P. 201 - 05.
31. Vaira D., Gatta L., Ricci C., et al. Helicobacter pylori: diseases, tests and treatment //Digestive and Liver Disease. — 2001. — Vol. 33. — P. 788 - 94.
32.
33.
34
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42
43.
44
45.
46
47.
Sanchez-Delgado J., Gene E., Suarez D., et al. Has HP prevalence in bleeding peptic ulcer been underestimated? A meta-regression //American Journal of Gastroenterology. — 2011. — Vol. 106. — P. 398 - 405. Ekstrom A. M., Held M., Hansonn L. E., et al. Helicobacter pylori in gastriccancer established by CagA immuno-blot as a marker of past infection //Gastroenterology. — 2001. — Vol. 121. — P. 784 - 91.
De Francesco V., Zullo A., Ierardi E., et al. Phenotypic and genotypic Helicobacterpylori clarithromycin resistance and therapeutic outcome: benefits and limits // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. — 2010. — Vol. 65. — P. 327 - 32.
Rimbara E., Noguchi N., Kawai T., et al. Fluoroquinolone resistance in Helicobacter pylori: role of mutations at position 87 and 91 of GyrA on the levelof resistance and identification of a resistance conferring mutation in GyrB //Helicobacter. — 2012. — Vol. 17. — P. 36 - 42. Cambau E., Allerheiligen V., Coulon C., et al. Evaluation of a new test, genotype HelicoDR, for molecular detection of antibiotic resistance in Helicobacterpylori // Journal of Clinical Microbiology. — 2009. — Vol. 47. — P.3600 - 7.
De Francesco V., Zullo A., Giorgio F., et al. Change of point mutations in the H.pylori rRNA associated with clarithromycin resistance in Italy // Journal of Medical Microbiology. — 2014. — Vol. 63. — P. 453 - 7. Liu Q., Qi D., Kang J., et al. Efficacy of real-time PCR-based detection of Helicobacter pylori infection and genotypic resistance-guided quadruple therapy as the firstline treatment for functional dyspepsia with Helicobacter pylori infection //European Journal of Gastroenterology and Hepatology. — 2015. — Vol. 27. — P. 221 - 5. Figura N., Crabtree J. E., Dattilo M. In-vitro activity of lansoprazole against Helicobacter pylori //Journal of Antimicrobial Chemotherapy. — 1997. — Vol. 39. — P. 585 - 90. Villoria A., Garcia P., Calvet X., et al. Meta-analysis: high-dose proton pump inhibitors vs. standard dose in triple therapy for Helicobacter pylori eradication // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. — 2008. — Vol. 28. — P. 868 - 77.
Farup P. G., Lange O. J., Tholfsen J., et al. The effect of Helicobacter pylori retreatment with ranitidine bismuth citrate, clarithromycin, and metronidazole depends on the first-line therapy //Journal of Clinical Gastroenterology 2002. — Vol. 35. — P. 379 - 82. Almeida N., Romäozinho J. M., Donato M. M., et al. Triple therapy with high-dose proton-pump inhibitor, amoxicillin, and doxycycline is useless for Helicobacter pylori eradication: a proof-of-concept study //Helicobacter 2014. — Vol. 19. — P. 90 - 7.
Megraud F., Coenen S., Versporten A., et al. Helico-bacter pylori resistance to antibiotics in Europe and its relationship to antibiotic consumption // Gut. — 2013. — Vol. 62. — Vol. 34 - 42.
Yang Y., Ford A. C., Khan K. J., et al. Optimum duration of regimens for Helicobacter pylori eradication. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013. Art No: CD370083.
Zullo A., Esposito G., Ridola L., et al. Prevalence of lesions detected atupper endoscopy: an Italian survey // European Journal of Internal Medicine. — 2014. — Vol. 25. — P. 772 - 6.
Gatta L., Vakil N., Vaira D., et al. Global eradication rates for Helicobacter pylori infection: systematic review and meta-analysis of sequential therapy // BMJ. — 2013. — Vol. 347. — f4587.
Molina-Infante J., Romano M., Fernandez-Bermejo M., et al. Optimized non-bismuth quadruple therapies cure
most patients with Helicobacter pylori infection in populations with high rates of antibiotic resistance // Gastroenterology. — 2013. — Vol. 145. — P. 121 - 8.
48. Malfertheiner P., Bazzoli F., Delchier J., et al. Helicobacter pylori eradication witha capsule containing bismuth subcitrate potassium, metronidazole, and tetracycline given with omeprazole versus clarithromycin-based triple therapy: arandomised, open-label, non-inferiority, phase 3 trial, Pylera Study Group //Lancet. — 2011. — Vol. 377. — P. 905 - 13.
49. Liou J. M., Lin J., Chang C. Y., et al. Levofloxacin-based and clarithromycin-basedtriple therapies as first-line and second-line treatments for Helicobacter pylori infection: a randomised comparative trial with cross-over design // Gut. — 2010. — Vol. 59. — P. 572 - 8.
50. Federico A., Gravina A. G., Miranda A., et al. Eradication of Helicobacter pylori infection: which regimen first? // World Journal of Gastroenterology. — 2014. — Vol. 20. — 665 - 72.
51. Di Caro S., Fini L., Daoud Y., et al. Levofloxacin/amox-icillin-based schemes vs quadruple therapy for Helicobacter pylori eradication in second line: a systematic review // World Journal of Gastroenterology. — 2012. — Vol. 18. — P. 5669 - 78.
52. Federico A., Nardone G., Gravina A. G., et al. Efficacy of 5-day levofloxacin-containing concomitant therapy in eradication of Helicobacter pylori infection //Gastroenterology. — 2012. — Vol. 143. — P. 55 - 61.
53. Saracino I. M., Zullo A., Holton J., et al. High prevalence of primary antibioticresistance in Helicobacter pylori isolates in Italy // Journal of Gastrointestinal and Liver Diseases. — 2012. — Vol. 21. — P. 363 - 5.
54. Chung J. W., Lee J. H., Yung H. Y., et al. Second-line Helicobacter pylori eradication: arandomized comparison of 1 week or 2 week bismuth-containing quadruple therapy// Helicobacter. — 2011. — Vol. 16. — P. 289 - 94.
55. Rokkas T., Sechophulos P., Robotis I., et al. Cumulative HP eradication rates in clinical practice by adopting first and second-line regimens proposed by the Maastricht III consensus and a third-line empirical regimen // American Journal of Gastroenterology. — 2009. — Vol. 104. — P. 21 - 5.
56. Gisbert J. P., Calvet X. Review article: rifabutin in the treatment of refractory Helicobacter pylori infection // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. — 2012. — Vol.35. — P. 209- 21.
57. Fiorini G., Vakil N., Zullo A., et al. Culture-based selection therapy for patientswho did not respond to previous treatment for Helicobacter pylori infection // Clinical Gastroenterology and Hepatology. — 2013. — Vol. 11. — P. 507 - 10.
58. Ruggero P. Use of probiotics in the fight against Helicobacter pylori //World Journal of Gastroenterology. — 2014. — Vol. 5. — P. 384 - 91.
59. Szajewska H., Horvath A., Piwowarczyk A. Meta-anal-ysis: the effects of Saccha-romyces boulardii supplementation on Helicobacter pylori eradication ratesandside effects during treatment // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. — 2010. — Vol. 32. — P. 1069 - 79.
60. Wang Z. H., Gao Q. Y., Fang J. Y. Meta-analysis of the efficacy and safety of Lactobacillus-containing and
Bifidobacterium-containing probiotic com-pound
preparation in Helicobacter pylori eradication therapy // Journal of Clinical Gastroenterology. — 2013. — Vol.47. — P. 25- 32.
61. Zheng X., Lyu L., Mei Z. Lactobacillus-containing pro-biotic supplemen-tation increases Helicobacter pylori eradication rate: evidence from a meta-analysis //
Revista Espanola de Enfermedades Digestivas. — 2013. — Vol. 105. — P. 445 - 53.
62. Zojaji H., Ghobakhlou M., Rajabalinia H., et al. The efficacy and safety of adding the probiotic Saccharomyces boulardii to standard triple therapy for eradication of HP: a randomized controlled trial // Gastroenterology and Hepatology from Bed to Bench. — 2013. — Vol. 6 (Suppl. 1). — S99-104.
63. Manfredi M, Bizzarri B, Sacchero RI, et al. Helicobacter pylori infection inclinical practice: probiotics and a combination of probiotics + lactoferrin improve compliance, but not eradication, in sequential therapy //Helicobacter. — 2012. — Vol. 17. — P. 254 - 63.
64. Ford A. C., Forman D., Hunt R. H., et al. Helicobacter pylori eradication therapy to prevent gastric cancer in healthy asymptomatic infected individuals: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials //BMJ. — 2014. — Vol. 348. — g. 3174.
65. Wang H. L., Zhou P. Y., Liu P., et al. Role of p16 gene promotor methylation in gastric carcinogenesis: a meta-analysis // Molecular Biology Reports. — 2014. — Vol.41. — P. 4481 - 92.
66. Marcos-Pinto R., Dinis-Ribeiro M., Carneiro F., et al. First-degree relatives of early-onset gastric cancer patients show a high risk for gastric cancer: phenotype and genotype profile //Virchows Archiv. — 2013. — Vol. 463. — P. 391 - 9.
67. McLean M. H., El-Omar E. M. Genetics of gastric cancer //Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. — 2014. — Vol. 11. — P. 664 - 74.
68. Yan S., Li B., Bai Z. Z., et al. Clinical epidemiology of gastric cancer in Hehuang valley of China: a 10-year epidemiological study of gastric cancer //World Journal of Gastroenterology. — 2014. — Vol. 20 (30). — P. 10486 - 94.
69. Dorji D., Dendup T., Malaty H. M., et al. JM. Epidemiology of Helicobacter pylori in Bhutan: the role of environment and geographic location // Helicobacter. — 2014. — Vol. 19. — P. 69 - 73.
70. Tsukanov V. V., Butorin N. N., Maady A. S., et al. Helicobacter pylori infection, intestinal metaplasia, and gastric cancer risk in Eastern Siberia // Helicobacter. — 2011. — Vol. 16. — P. 107 - 12.
71. Rugge M., Correa P., Dixon M. F., et al. Gastric mucosa atrophy: inter-observer consistency using new criteria for classification and grading. Alimentary //Pharmacology and Therapeutics. — 2002. — Vol. 16. — P. 1249 - 59.
72. Dinis-Ribeiro M., AreiaM., de Vries A. C., et al. Management of precancerous conditions and lesions in the stomach (MAPS): guideline from the European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE), European Helicobacter Study Group (EHSG). European Society of Pathology, and the Sociedade Portoguesa de Endoscopia Digestiva (SPED) // Endoscopy. — 2012. — Vol. 44. — P. 74 - 94.
73. Sanduleanu S., Jonkers D., de Bruine A., et al. Non-He-licobacter pylori bacterial flora during acid-suppressive
therapy: differential findings in gastric juice and gastric mucosa // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. — 2001. — Vol. 15. — P. 379 - 88.
74. Fuccio L., Zagari R. M., Eusebi L. H., et al. Meta-analysis: can Helicobacter pylorieradication treatment reduce the risk for gastric cancer? //Annals of Internal Medicine. — 2009. — Vol. 151. — P. 121 - 8.
75. Yamaji Y., Watabe H., Yoshida H., et al. High-risk population for gastric cancer development based on serum pepsinogen status and lifestyle factors //Helicobacter. — 2009. — Vol. 14. — P. 81 - 96.
76. Dinis-Ribeiro M., Yamaki G., Miki K., et al. Meta-anal-ysis on the validity of pepsinogen test for gastric carcinoma, dysplasia or chronic atrophic gastritis screening // Journal of Medical Screening. — 2004. — Vol. 11. — P. 141 - 7.
77. Rabitti S., Greenwood D., Eusebi L. H., et al. Sensitivity and specificity of thepanel test «Gastropanel» for the non invasive diagnosis of atrophic gastritis //Digestive and Liver Disease. — 2014. — Vol. 46 (Suppl. 2). — S90.
78. Sinning C., Schaefer N., Standop J., et al. Gastric stump carcinoma — epidemiology and current concepts in pathogenesis and treatment // European Journal of Surgical Oncology. — 2007. — Vol. 33. — P. 2022 - 6.
79. Rokkas T., Sechopoulos P., Pistiolas P., et al. Helicobac-ter pylori infection and gastric histology in first degree relatives of gastric cancer patients: a meta-analysis // European Journal of Gastroenterology and Hepatol-ogy. — 2010. — Vol.22. — P. 1128 - 31.
80. Poulsen A. H., Christensen S., McLaughlin J. K., et al. Proton pump inhibitors and risk of gastric cancer: a population based cohort-study // British Journal of Cancer. — 2009. — Vol. 100. — P. 1503 - 7.
81. Santibanez M., Alguacil I., Garcia De La Hera M., et al. Occupational exposures and risk of stomach cancer by histological type // Occupational and Environmental Medicine. — 2012. — Vol. 69. — P. 268 - 75.
82. Dinis-Ribeiro M., Areia M., de Vries A. C., et al. Management of precancerous conditions and lesions in the stomach (MAPS): guideline from theEuropean Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE), European Helicobacter Study Group (EHSG). European Society of Pathology, and theSociedade Portoguesa de Endoscopia Digestiva (SPED) // Endoscopy. — 2012. — Vol. 44. — P. 74 - 94.
83. Rugge M., Fassan M., Pizzi M., et al. Operative link for gastritis assessment vsoperative link on intestinal metaplasia assessment // World Journal of Gastroenterology. — 2011. — Vol. 17. — P. 4596 - 601.
84. Ивашкин В. Т., Шептулин А. А., Лапина Т. Л. и соавт. PeKOMeHfla4HH Poc^ñcKoñ гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению функциональной диспепсии /российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2012. — № 3. — С. 80 - 92.
