Современные методы коррекции функциональной недостаточности иммунитета у часто болеющих ОРЗ детей Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Вопросы ТЕРАПИИ

Современные методы коррекции функциональной недостаточности иммунитета у часто болеюших ОРЗ детей

О. В. Кладова1, Е. В. Замахина1, Е. И. Исаева2, Е. П. Бутакова1, А. С. Базанова1, С. В. Соколова1, Т. П. Легкова3

ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава1, ГУ НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН2, Морозовская детская городская клиническая больница5, Москва

В статье представлены результаты обследования 47 детей с клиническими проявлениями ОРЗ из группы ЧБД. Выявленные маркеры респираторных вирусов в носоглоточных смывах и фракциях мононуклеарных клеток крови, высокая продукция ИЛ-1 0, ЦИК, сниженные уровни субклассов IgG свидетельствуют о текущем воспалительном процессе с функциональной недостаточностью Т- и В-клеточного звеньев иммунитета и возможном формировании вирусной персистенции. Показано, что терапия ге-поном способствует укорочению продолжительности клинических симптомов ОРЗ, элиминации вирусных патогенов с эпителия дыхательных путей, нарастанию специфических антител, снижению уровней ИЛ-1 0, нормализации продукции субклассов IgG и повышению образования ЦИК.

Ключевые слова: часто болеющие дети, респираторные вирусы, гепон УДК 615.37

Modern methods of correction of immune system functional insufficiency in children with recurrent acute respiratory diseases

O. V. Kladova1, E. V. Zamahina1, E. I. Isaeva2, E. P. Butakova1, A. S. Bazanova1, S. V. Sokolova1, T. P. Legkova3

The Federal State Institution of Higher Professional Education Russian State Medical University, Moscow 1,

The Federal State Insistution Scientific Institute of Virusology named after D. I. Ivanovsky

of the Russian Academy of Medical Sciences2, Morozovskaya Children's Municipal Clinical Hospital3, Moscow

The results of examination of 47 children with clinical manifestations of acute respiratory diseases from the group of children with recurrent respiratory diseases are presented in the article. The revealed markers of respiratory viruses in lavages from epipharynx and fractions of mononuclear cells of blood, high production of IL-10 and circulating immune complexes, lowered levels of IgG subclasses are signs of inflammatory process with functional insufficiency of T- and B-cells' parts of immune system as well as of possible forming of viral persistence. It was shown that Genopone therapy leads to decrease of duration of clinical manifestations of acute respiratory diseases, elimination of viral pathogens from epithelium of respiratory system, increase of specific antibodies, lowering of Il-10 level, normalization of subclasses IgG production and increase of circulating immune complexes formation. Key words: sickly children, respiratory viruses, Gepone

По современным представлениям, в группу часто болеющих детей (ЧБД) принято относить детей, которые болеют практически ежемесячно вне зависимости от возраста [1, 2]. При этом повышенная заболеваемость вирусно-бактериальными респираторными инфекциями у таких детей не связана со стойкими врожденными и наследственными патологическими состояниями (такими как муковисцидоз, врожденный стридор, селективный дефицит э1дА и др.), а возникает из-за транзиторных, корригируемых отклонений в защитных системах организма [3].

В исследованиях, проведенных на нашей кафедре, было показано, что у ЧБД имеет место повышенное содержание продуктов перекисного окисления липидов, повышен уровень клеток, экспрессирующих CD95+, повышена продукция провоспалительных цитокинов ИЛ-1 в, 2, 4, 6, 8, ФНО-а, снижены уровни лизоцима и э1дА, хемотаксис и эстеразная активность макрофагов, имеет место умеренный дисбалланс субпопуляций Т-лимфоцитов, снижена способность к синтезу альфа-, гамма-ИФН, сниже-

Замахина Евгения Викторовна — аспирант кафедры инфекционных болезней у детей РГМУ; 117049, Москва, 4 Добрынинский пер. 1, МДГКБ; (495) 236-25-51

но количество В-лимфоцитов, при этом уровень IgG повышен [4]. В работах других авторов также сообщается о наличии напряженности процессов иммунного реагирования и недостаточности резервных возможностей у ЧБД [5, 6]. Подобные изменения со стороны иммунной системы могут быть результатом длительного и массивного антигенного воздействия на организм ребенка, способствующего вялотекущему воспалению, что, возможно, развивается и в результате персистенции респираторных вирусов.

По данным литературы в настоящее время показана возможность персистенции респираторных вирусов в организме после перенесенной острой инфекции, особенно у иммунодефицитных лиц [7].

Поскольку показателем функциональной активности Т-клеточного звена иммунитета является образование цитокинов, в частности противовоспалительного ци-токина — интерлейкина-10 (ИЛ-10), а о функциональном состоянии В-клеточного звена принято судить по продукции иммуноглобулинов, особенно их субклассов, и по образованию циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), представляется актуальным исследовать продукцию ИЛ-10, субклассов IgG1,2,3,4, образование ЦИК, а также динамику выявления маркеров респиратор-

ных вирусов у ЧБД с ОРЗ, и понять клинико-патогенетиче-ское значение этих показателей.

Материалы и методы исследования

Под наблюдением находились 73 ребенка. В их числе было 47 ЧБД с ОРЗ, обструктивным ларингитом (у 41 ребенка была 1 степень стеноза, у 6 — вторая), которые составили основную группу, из них было 30 (63,8%) мальчиков и 17 (36,2%) девочек в возрасте от 7 месяцев до 9 лет: до 1 года— 2(4,2%), от 2 до 7 лет — 41 (87,3%), от 7 до 9 лет — 4 (8,5%). Контрольную группу составили 26 эпизодически болеющих детей (ЭБД), из них 17 (65,4%) мальчиков и 9 (34,6%) девочек в возрасте от 2 до 7 лет.

Частота эпизодов ОРЗ у ЧБД составляла 7—1 2 раз в год, у ЭБД — до 6 раз в год. В анамнезе частые ОРЗ у ЧБД осложнялись бронхитами — у 15 (31,9%), отитами — у 11 (23,4%), ангинами — у 9 (19,1%), гайморитами — у 6 (12,8%), пневмониями — у 4 (8,5%), по поводу чего дети получали антибактериальную терапию. 23 (48,9%) ребенка страдали рецидивирующим крупом, из них у

2 детей крупы повторялись каждые 2 месяца. 4 (8,5%) ребенка наблюдались нефрологом по поводу вторичного хронического пиелонефрита. 11 (23,4%) детей в анамнезе перенесли дисбактериоз кишечника. У одного ребенка в анамнезе была диагностирована персистирующая ци-томегаловирусная инфекция. 17 (36,2%) детей имели гипертрофированные миндалины и/или аденоиды 2—

3 степени, 4 (8,5%) детям были проведены аденотомии. У 17(36,2%) детей в анамнезе отмечались эпизоды пищевой непереносимости (шоколад, цитрусовые, орехи, молоко и др.) в виде кожных проявлений, у 7(15%) детей — аллергические реакции на лекарственные препараты (пенициллины, анальгин, супрастин, парацетамол). 15 (32%) детей на первом году жизни наблюдались по поводу атопического дерматита, 3 (6,4%) ребенка имели проявления атопического дерматита на момент настоящего заболевания.

У всех 47 ЧБД были исследованы носоглоточные смывы с целью детекции респираторных вирусов: гриппа А (H1N1, H3N2) и В, парагриппа, аденовируса, RS-вируса методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием тест-систем Biokom и АмплиСенс. Выделение РНК/ДНК вирусов проводили с помощью тест-системы «Рибосорб» производства АмплиСенс. Одновременно исследовали фракции мононуклеарных клеток крови с целью обнаружения антигенов респираторных вирусов методом иммуноферментного анализа (ИФА). Суммарную фракцию мононуклеарных клеток изолировали из крови путем обработки фенол-верографиновой смесью по методике Soheil et all (1987). ИФА проводили с высокоактивными сыворотками кролика, полученными к вирусам гриппа А (H1N 1, H3N2) и В, парагриппа, аденовирусу, RS-вирусу. Кроме того, определяли специфические антитела в сыворотках крови: к вирусу парагриппа, аденовирусу, RS-вирусу методом ИФА в модификации Исаевой и др. (1988), к вирусам гриппа в реакции торможе-

ния гемагглютинации (РТГА) согласно рекомендациям ВОЗ с человеческими эритроцитами I (0) группы крови и использованием эталонных штаммов вирусов гриппа А (Н1Ж, Н3№) и В.

У 55 детей (29 из основной группы и 26 из контрольной группы) исследовали продукцию ИЛ-10 в крови методом ИФА с использованием тест-системы «ИФА-^-10» (минимальная достоверно определяемая концентрация ^-10 не превышает 5 пг/мл), а также уровни ЦИК методом осаждения полиэтиленгликолем (ПЭГ) (показатель крупных ЦИК в норме не выходит за 20 OD/мин, показатель крупных и мелких — за 40 OD/мин). У 46 детей (29 из основной группы и 17 из контрольной группы) исследовали продукцию субклассов IgG] 2 з 4 в крови методом ИФА с использованием тест-системы «Подклассы ^-ИФА-БЕСТ».

С целью коррекции выявленных нарушений в иммунном ответе у ЧБД с ОРЗ мы использовали препарат ге-пон, представляющий собой активный синтетический тетрадекапептид, оказывающий как иммуномодулирую-щее, так и противовирусное действие. По данным литературы гепон наряду с активацией клеточных иммунных реакций, значительно усиливает гуморальную иммунную защиту от инфекций, активизирует секреторные иммуноглобулины и продукцию а-интерферона, уменьшает уровень провоспалительных цитокинов, снижает адгезивную способность иммунокомпетентных клеток крови, уровень клеток, экспрессирующих CD95+, что ведет к прекращению вирусной репликации и повышению резистентности организма к бактериальной и грибковой флоре [10].

Препарат гепон в дозе 0,002 г разводили в 2 мл воды для инъекций и вводили интраназально по 5 капель в каждый носовой ход 2 раза в день в течение 5 дней на фоне сопутствующей терапии (щелочные ингаляции, антигиста-минные препараты, сосудосуживающие капли в нос, му-колитики и др.). Группу сравнения составили 25 детей, которые по клинической характеристике не отличались от основной группы и получали симптоматическое лечение.

У ЧБД (основная группа) через 5 дней лечения гепо-ном были повторно исследованы носоглоточные смывы, фракции мононуклеарных клеток крови, определяли прирост специфических антител к респираторным вирусам (нарастание титра в 4 и более раз считали диагностическим), также повторно исследовали уровни ИЛ-10, субклассов IgG1 2 з 4, ЦИК.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием программы «BЮSTAT». Все значения представлены в виде средней + стандартное отклонение и медианы (Ме). Достоверность различий результатов исследования в группах оценивалась по критерию Манна-Уитни. Достоверность различий результатов исследования до и после лечения гепоном оценивалась по критерию Уилкоксона. Различия считались достоверными при уровне доверительной вероятности (р) меньше 0,05.

Таблица 1. Показатели иммунного ответа у ЧБД на 1—2 день ОРЗ и у ЭБД

Показатели ЧБД ЭБД Норма

ИЛ-10, пг/мл 37,32 ± 81,46* Ме = 1 1 п =29 4,35 ± 7,29 Ме= 1,33 п =26 3,3—5,51

IgG1, мг/мл 3,26 ± 4,11* Ме = 1,9 п =29 4,23 ± 0,93 Ме = 4,37 п =17 3,68—8,552

IgG2, мг/мл 2,15 ± 1,89* Ме= 1,5 п =29 3,54 ± 1,5 Ме = 4,09 п =17 0,75—3,22

IgG3, мг/мл 0,59 ± 0,48* Ме = 0,5 п =29 0,85 ± 0,23 Ме = 0,91 п =17 0,15—0,832

IgG4, мг/мл 0,31 ± 0,25* Ме = 0,22 п =29 0,69 ± 0,48 Ме = 0,59 п =17 0,04—0,72

ЦИК крупные, OD/мин 11,48 ± 5,9* Ме = 11 п =29 6,03 ± 3,92 Ме = 4,85 п =26 до 20

ЦИК крупные + мелкие, OD/мин 23,19 ± 8,64* Ме = 21 п =29 13,54 ± 10,18 Ме= 11,0 п =26 до 40

— различия достоверны по отношению к контрольной группе; 1 У здоровых детей в возрасте 1—5 лет значения ИЛ-10 находятся в пределах 3,3—5,5 пг/мл [8]; 2 У взрослых европейцев нормальные границы концентраций субклассов IgG составляют: — 4,9—11,4; — 1,5—6,4; — 0,2—1,1; IgG4 — 0,08 — 1,4 мг/мл. Содержание субклассов в крови детей нарастает не одинаково: уровни IgG1 3 к 1 году и 5 годам достигают соответственно 50 и 75% от значений у взрослых; концентрации IgG2 4 в 1 год и 5 лет составляют соответственно 20 и 50% от значений данных субклассов у взрослых [9]

Результаты и их обсуждение

В результате проведенного исследования носоглоточных смывов у 30 (63,8%) из 47 ЧБД были получены положительные результаты, при этом наиболее часто выявлялись вирусы гриппа, как в моновариантах, так и в ассоциациях (рис. 1).

В результате проведенного исследования фракций мононуклеарных клеток крови у 12 (25,5%) из 47 ЧБД были получены положительные результаты, совпадающие с результатами исследования носоглоточных смывов. У 17 детей (36,2%) с отрицательными результатами исследования носоглоточных смывов не обнаружены антигены респираторных вирусов и в мононуклеарных клетках крови.

Выявление респираторных вирусов в носоглоточных смывах и их антигенов в фракциях мононуклеарных кле-

грипп

аденовирус

1?Б-вирус

не обнаружен

грипп +

грипп + адено

Рисунок 1. Результаты исследования носоглоточных смывов у ЧБД с клиническими проявлениями ОРЗ, п = 47

ток крови соответствовало наличию специфических антител в сыворотках крови.

Результаты определения ИЛ-10, субклассов IgG1 2 3 4, ЦИК представлены в таблице 1.

Как видно из представленных данных, в крови у ЧБД с ОРЗ уровни ИЛ-10 достоверно повышены по отношению к контрольной группе. При этом повышенная продукция ИЛ-10 отмечалась у 23 (79,3%) из 29 детей: у 16 детей показатели ИЛ-10 в крови превышали нормативные в 2— 5 раз, у 6 — в 10—20 раз, у 1 — почти в 100 раз. В контрольной группе только у 5(19,2%) детей показатели ИЛ-10 в крови превышали норму в 2—5 раз, при этом у 21 ребенка уровни ИЛ-10 составляли менее 5 пг/мл.

Уровни субклассов IgG1 2 3 4 в крови ЧБД с ОРЗ достоверно снижены по отношению к контрольной группе. В целом, низкая продукция по одному или нескольким субклассам IgG выявлена у 17 (58,6%) из 29 ЧБД с ОРЗ: по 2 — у 5, по — у 5, по 2, з, 4 — у 2, по

^1,2,4 — у 2 по ^1,3 — у 1 ^1,2,3 — у 1 по ^1,3,4 —

у 1. Гипериммуноглобулинемия отмечена у 5 (17,2%) детей: по IgG1 2 3 — у 2, по IgG1 3 — у 1, по IgG2 — у 1, по

^3 — у 1

Уровни ЦИК в крови ЧБД с ОРЗ были достоверно повышены по отношению к контрольной группе, при этом значения показателя крупных ЦИК выше нормы отмечены только у 4 детей, показателя крупных и мелких — у 1 ребенка.

Таким образом, полученные данные (повышенная продукция ИЛ-10, сниженные уровни IgGl 2 3 4, повышенное образование ЦИК) свидетельствуют о воспалительном процессе на фоне функциональной недостаточности Т- и В-клеточного звеньев иммунитета у ЧБД с ОРЗ. Очевидно, что в организме ЧБД имеет место формирование ТЬ2-клеточного ответа, о чем свидетельствует гиперпродукция противовоспалительного (иммуносупрессор-ного) цитокина — ИЛ-10, как известно, способствующего угнетению ТЫ-клеточного ответа и функциональной активности макрофагов. Подобные изменения в системе иммунитета у ЧБД способствуют снижению элиминации респираторных вирусов и переходу в фазу персистенции, что обеспечивает длительно текущее воспаление. Кроме того, при имеющихся нарушениях в иммунном реагировании нередко активируется бактериальная флора и развиваются осложнения, ухудшающие состояние ребенка и требующие назначения антибактериальной терапии.

Только в единичных случаях у ЧБД с ОРЗ (5 детей) выявлены повышенные уровни отдельных субклассов IgG, что, возможно, обусловлено ускоренным созреванием их продукции за счет усиленной антигенной стимуляции на фоне частых респираторных заболеваний.

У часто болеющих леченных гепоном детей основной группы отмечено достоверное укорочение продолжительности клинических симптомов, независимо от формы тяжести ОРЗ и степени стеноза гортани (рис. 2).

Продолжительность лихорадки и других проявлений интоксикационного синдрома (снижение аппетита, недомогание, снижение физической активности) на фоне

10 -

8 -* 6 -4 42 -0 -

В

йн1н

п

л

_в

шн

лл

Рисунок 2. Клинические симптомы ОРЗ у ЧБД, леченных ге-поном □ (п =47), и в группе сравнения □ (п= 25)

лечения гепоном сокращалась в 2,6 раза, явления ринита в 2,2 раза, ларингита в 2,1 раза, продуктивный кашель с эффектом разжижения мокроты появлялся со 2—3 дня, а в группе сравнения после 3—4. Максимальный клинический эффект независимо от степени стеноза, отмечен в 67% случаев уже на 2 сутки приема препарата. В эти же сроки у 72% детей отмечалось изменение мокроты в пользу ее разжижения, в то время как в группе сравнения эти изменения регистрировались только у 46% детей. Исчезновение грубого сухого кашля на 2—3 день терапии гепоном регистрировалось у 75% детей, независимо от степени стеноза, а в группе сравнения только у 38%.

Переносимость препарата у всех детей была хорошей. Побочных реакций в виде болей в носу, ощущения комка или инородного тела, сухости и саднения в полости носа и горле, связанных с введением гепона интрана-зально не отмечалось. На фоне терапии гепоном не было отмечено аллергических реакций и дисбиотических явлений со стороны кишечника.

Через 5 дней лечения гепоном из 17 (36,2%) ЧБД с отрицательными результатами исследования носоглоточных смывов до лечения у 14 респираторные вирусы не обнаруживались и после терапии гепоном, а у 3 получены положительные результаты: вирусы гриппа — у 2, аденовирус — у 1. Из 30 детей с положительными результатами до лечения полная элиминация респираторных вирусов с эпителия носоглотки отмечена у 8 (26,7%) (рис. 3)

Через 5 дней лечения гепоном антигены респираторных вирусов в фракциях мононуклеарных клеток крови обнаружены у 26 (55,3%) из 47 детей, при этом у 8 (26,7%) детей с отмеченной элиминацией респираторных вирусов с эпителия носоглотки антигены этих вирусов выявлены в мононуклеарных клетках. У 3 детей с отрицательными результатами исследования носоглоточных смывов и фракций мононуклеарных клеток крови до лечения, и обнаружением респираторных вирусов в смывах из носоглотки после терапии гепоном, выявлены антигены этих вирусов и в фракциях мононуклеарных клеток крови. У 14 детей с отрицательными результатами исследования носоглоточных смывов и мононуклеарных клеток до лечения, а также смывов из носоглотки после лечения, антиге-

ны респираторных вирусов в мононуклеарных клетках после терапии гепоном также не обнаруживались.

Через 5 дней лечения гепоном диагностический прирост специфических антител к выявленным патогенам в носоглоточных смывах и фракциях мононуклеарных клеток крови отмечался у 33 (100%) детей, в том числе у 3 детей с обнаружением патогенов только при повторном исследовании.

Данные изменения свидетельствуют об адекватной работе иммунной системы. Однако, наличие элиминации респираторных вирусов только в 26,7% случаев свидетельствует о недостаточной длительности проведенной терапии гепоном у ЧБД. Кроме того, увеличение обнаружения антигенов респираторных вирусов в фракциях мононуклеарных клеток крови может свидетельствовать об активации иммунной системы на фоне лечения гепоном, способствующей элиминации респираторных вирусов, что еще раз подтверждает необходимость проведения более длительных курсов терапии гепоном у ЧБД с ОРЗ.

Динамика показателей иммунного ответа у ЧБД с ОРЗ на фоне лечения гепоном представлена в таблице 2.

Как видно из представленных данных, через 5 дней лечения гепоном средний уровень ИЛ-10 умеренно снизился в 1,3 раза и составил 28,34 + 43,89 пг/мл. В целом снижение продукции ИЛ-10 отмечено у 13 (44,8%) ЧБД.

Через 5 дней лечения гепоном у ЧБД выявлена тенденция к повышению продукции субкласса IgG1. Показатели IgG2 з 4 достоверно значимо не изменились. В целом, у 14 (48,3%) ЧБД с низкими уровнями одного или нескольких субклассов IgG до лечения отмечено повышение их продукции после лечения гепоном: у 5 — повышение ^^ у 4 — ^^ у 2 — 4 у 1 — ^^ у 1 — ^3,4

Рисунок 3. Результаты исследования носоглоточных смывов у ЧБД с ОРЗ через 5 дней лечения гепоном, п = 47

Таблица 2. Показатели иммунного ответа у ЧБД с ОРЗ до и через 5 дней лечения гепоном

* — различия достоверны

у 1 — IgG1 2 з 4. У 5 (17,2%) детей с гиперпродукцией отдельных субклассов выявлена тенденция к их нормализации, лишь у 1 ребенка с гипериммуноглобулинемией по IgGl з, после лечения гепоном уровень IgGl остался прежним.

Через 5 дней лечения гепоном у ЧБД отмечена тенденция к повышению показателей крупных ЦИК, а также достоверное повышение показателей крупных и мелких ЦИК. В целом, на фоне проведенного лечения гепоном у 20 (69%) детей отмечено повышение образования ЦИК: у 14 выявлено повышение показателей крупных, а также крупных и мелких, у 4 — только крупных и мелких, еще у 2 — только крупных ЦИК.

Выводы

1. В 63,8% случаев этиология ОРЗ у ЧБД была подтверждена обнаружением респираторных вирусов в смывах из носоглотки и специфических антител в сыворотках крови, что в 25,5% сопровождалось обнаружением антигенов этих респираторных вирусов в фракциях мононук-леарных клеток крови.

2. У ЧБД с ОРЗ имеет место формирование ТЬ2-кле-точного ответа, связанного с высокой продукцией ИЛ-10 в 79,3%, а также снижена продукция одного или нескольких субклассов IgG в 58,6%, что возможно способствует персистенции респираторных вирусов после перенесенного ОРЗ и обосновывает проведение этиотропной и им-мунокорригирующей терапии, направленной на активацию функционального состояния Т- и В- клеточного ответа и элиминацию вирусных патогенов.

3. На фоне лечения гепоном в течение 5 дней у всех ЧБД отмечена быстрая положительная динамика основных клинических симптомов ОРЗ, не отмечалось присоединения осложнений.

4. На фоне лечения гепоном в течение 5 дней в 26,7% случаев отмечена элиминация респираторных вирусов с эпителия носоглотки и появление их антигенов в фракциях мононуклеарных клеток крови, в 100% отмечен диагностический прирост специфических антител, что свидетельствует об активации макрофагального, Т- и В-клеточ-ного ответа.

5. Увеличение обнаружения антигенов респираторных вирусов в фракциях мононуклеарных клеток крови на фоне терапии гепоном может свидетельствовать как об активации иммунной системы на фоне лечения гепоном, способствующей элиминации респираторных вирусов, так и о недостаточной функциональной активности Ти В-клеточного звеньев иммунитета, возможно с последующей персистенцией респираторных вирусов в моно-нуклеарных клетках после перенесенного ОРЗ, что подтверждает необходимость проведения более длительных курсов терапии гепоном у ЧБД с ОРЗ.

6. На фоне лечения гепоном в течение 5 дней у ЧБД с ОРЗ в 44,8% случаев отмечено снижение повышенных уровней ИЛ-10, в 65,5% выявлена тенденция к нормализации продукции одного или нескольких субклассов IgG, в 69% повысилось образование ЦИК, что также можно трактовать как активацию иммунного реагирования с целью элиминации из организма респираторных вирусов.

Литература:

1. Результаты применения препарата «Афлубин» в неспецифической профилактике острых респираторных заболеваний у часто болеющих детей / В. Ф. Учайкин, О. В. Кладова, А. А. Щербакова, З. А. Блистинова // Эпидемиология и инфекционные болезни.- 2001.- № 6.- С. 56-58.

2. Маркова Т. П. Профилактика респираторных инфекций / Т.П.Маркова, Д. Г. Чувиров // РМЖ. - 2004.- №1.-С. 5-7.

3. Часто и длительно болеющие дети: современные возможности иммунореабилитации: Руководство для врачей / Н. А. Коровина, А. Л. Заплатников, А. В. Чебуркин, И. Н. Захарова. - М.: Контимед, 2001. - 68 с.

4. Кладова О. В. Иммунопатогенез, клиника и лечение рецидивирующего крупа у детей: Автореф. дисс. ... д.м.н. - М., 2003.

5. Самсыгина Г. А. Часто болеющие дети: проблемы патогенеза, диагностики и терапии // Педиатрия.- 2004.- №1.-С. 66-73.

6. Рациональная фармакотерапия часто болеющих детей: Пособие для врачей-педиатров, семейных врачей, студентов педиатрических факультетов медицинских ВУЗов / Под ред. М. Г. Романцова. - С-Пб.: ООО «Тактик-Студио», 2006. -96 с.

7. Фролов А. Ф. Персистенция вирусов. Механизмы и клини-ко-эпидемиологические аспекты. - Винница: Изд-во Винницкого мед. ун-та им. Н. И. Пирогова, 1995. - 233 с.

8. Age-specific analysis of normal cytokine levels in healthy infants / BerdatP. A. et all. // Clin. Chem. Lab. Med. - 2003. - V. 41. -Р. 1335-1339.

9. Офицеров В. И. Подклассы иммуноглобулина G: возможности использования в диагностической практик: Информационно-методическое пособие. - Кольцово: ЗАО «Вектор-Бест», 2005. - 35 с.

10. Первый опыт интраназального применения Гепона у детей с респираторными инфекциями / О. В. Кладова и др. // Педиатрия. - 2002. - № 2. - С. 86-88.

Показатели До лечения n =29 через 5 дней n =29

ИЛ-10, пг/мл 37,32 ± 81,46 Ме = 11 28,34 ± 43,89 Ме = 16

IgG1,мг/мл 3,26 ± 4,11 Ме= 1,9 3,64 ± 4,33 Ме = 3

IgG2,мг/мл 2,15 ± 1,89 Ме= 1,5 2,09 ± 1,58 Ме= 1,9

IgG3,мг/мл 0,59 ± 0,48 Ме = 0,5 0,59 ± 0,42 Ме = 0,52

IgG4,мг/мл 0,31 ± 0,25 Ме = 0,22 0,28 ± 0,23 Ме = 0,22

ЦИК крупные, OD/мин 11,48 ± 5,9 Ме = 11 14,41 ± 10,18 Ме = 11

ЦИК крупные + мелкие, OD/мин 23,19 ± 8,64 Ме = 21 30,18 ± 15,14* Ме = 29