CC BY
45
Л.А. ХАРИТОНОВА, д.м.н., профессор, О.Е. ИСРАФИЛОВА,
ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова». факультет усовершенствования врачей, кафедра педиатрии с инфекционными болезнями у детей, Москва
ОСОБЕННОСТИ КОРРЕКЦИИ ИММУННОГО СТАТУСА
У ЧАСТО БОЛЕЮЩИХ ДЕТЕЙ
В статье рассматриваются современные аспекты иммунотерапии и иммунопрофилактики ОРЗ у часто болеющих детей. Анализируются причины иммунологических расстройств и особенности клинического течения респираторных инфекций у часто болеющих детей. Большое значение уделяется взаимосвязи иммунного ответа с патогенетическими механизмами развития респираторных инфекций в детском возрасте. Показано влияние вирусов на иммунокомпетентные клетки. Описан феномен «уклонения» последних от влияния активированных клеток иммунной системы, сопровождающийся длительной персистенцией вирусов в организме ребенка с развитием вторичного иммунодефицита. Дан анализ эффективности иммунотропных препаратов с позиции их влияния на различные звенья иммунной системы. Показана эффективность и безопасность использования с
иммуномодулирующей целью отечественного препарата Полиоксидоний. Предложена и патогенетически обоснована многоэтапная схема профилактики ОРЗ для часто болеющих детей.
Ключевые слова: иммунотерапия, дети, Полиоксидоний, профилактика
ОРЗ у детей по-прежнему лидируют по обращаемости к врачу-педиатру. Наиболее часто болеют организованные дети. Причиной последнего является, с одной стороны, большая скученность детского населения, с другой - персистенция вирусов в организме иммунокомпрометиро-ванных лиц. Имеется множество данных о возможности респираторных вирусов длительно сохраняться в клетках in vitro и in vivo, однако механизмы их персистирования раскрыты не полностью [1, 2].
Первые описания единичных случаев выделения вирусов гриппа у здоровых людей, в т. ч. и у детей, относятся к 40-60-м гг. прошлого века, когда антиген вируса обнаруживался спустя 2-3,5 месяца после перенесенной болезни. В.А. Зуевым была выявлена длительная персистенция (83 дня) генов вируса гриппа А (NP, M и NA) в ликворе, сыворотке и форменных элементах крови у детей с врожденными заболеваниями ЦНС, матери которых перенесли грипп во время беременности. Небезынтересным является факт выявления в лимфоцитах некоторых доноров антигенов вируса гриппа H2N2, считавшегося исчезнувшим из циркуляции с 1968 г. В ходе многолетних исследований было показано, что антигены вирусов А и В, а также их нуклеотидные последовательности могут сохраняться в лимфоидных клетках периферической крови до 200 дней [12].
Предположение о латентной аденовирусной инфекции возникло еще в 1953 г. при обнаружении вирусов в тканях удаленных миндалин. В настоящее время показано, что аде-
новирусы персистируют в эпителиальных клетках, в лимфоцитах миндалин, лимфоидных клетках кишечника, Т- лимфоцитах сыворотки крови и др. [11].
Персистирование RS-вируса обнаруживается в эпителиальных клетках дыхательных путей у большинства часто болеющих ОРВИ взрослых и детей, а также у больных бронхиальной астмой, обструктивным бронхитом и др.
Считается, что в возможности персистенции респираторных вирусов ключевую роль играет состояние иммунной системы, а в генезе дисбаланса иммунной системы, в свою очередь, велико участие вирусиндуцированных иммуноком-петентных клеток. Персистирование респираторных вирусов в клетках иммунной системы сопровождается снижением активности клеточного звена иммунитета и является основным фактором, определяющим высокую чувствительность организма к вирусам, сопровождающимся поражением дыхательных путей.
МЕХАНИЗМЫ ПЕРСИСТЕНЦИИ ВИРУСОВ И ИХ ВЛИЯНИЕ НА ИММУННЫЙ ОТВЕТ
Известно, что персистенция вирусов обусловлена способностью последних «уклоняться» от воздействия на них клеток иммунной системы. Механизмы «уклонения» для каждого вируса различны. Так, для ДНК-содержащих вирусов (аденовирусы) характерна способность:
■ блокировать презентацию собственных антигенов;
■ снижать экспрессию молекул НЬА на поверхности зараженных клеток;
■ продуцировать белки, регулирующие экспрессию анти-апоптических генов;
■ предотвращать деструкцию инфицированных ими Т-лимфоцитов;
■ синтезировать три белка, интерферирующих с цитоток-сической активностью тумор-некротирующих факторов Т-лимфоцитов, NK- клеток, макрофагов и продуктов, блокирующих действие ИФН-а;
■ индуцировать продукцию главного иммуносупрессивно-го цитокина ИЛ-10 мононуклеарными клетками периферической крови;
■ персистировать в клетках иммунной системы - Т-лимфо-цитах.
Для флави-, реовирусов описаны иммунопатологические реакции, обусловленные способностью молекул IgG в составе NK-клеток специфически связываться с клетками через рецепторы для Fc-фрагмента, осуществляя тесный контакт между клеточной поверхностью и вирусной оболочкой, тем самым облегчая проникновение вируса в клетку.
Другим способом снижения репродукции (сокращения экспрессии вирусного генома ниже порога видимости Т-лимфоцитами) для RS-вирусов является образование в результате мутаций т. н. дефектных интерферирующих частиц (Ди-частиц). Попадая в клетку, Ди-частицы конкурируют с инфекционными вирусами за факторы репродукции и препятствуют избыточному размножению полноценных вирусов, могут переводить их в латентное состояние с полным прекращением репликации, что сопровождается снижением продукции вируснейтрализующих антител. Кроме того, RS-вирус синтезирует белки-антагонисты антивирусного эффекта ИФН и в большей степени, чем аденовирусы, индуцирует продукцию ИЛ-10 мононуклеарами периферической крови [11, 13].
Разновидностью дефектных вирусов персистирующей гриппозной инфекции являются температурно-зависимые мутанты (ts-мутанты), которые не реплицируются при нормальной температуре тела, а начинают размножаться при повышенных температурах. Напротив, риновирусы, перси-стирующие в назальном эпителии, активизируются при дополнительном охлаждении. В отношении вирусов гриппа доказано также образование «ускользающих» мутантов (escape mutants) с точечными мутациями по специфическим Т-эпитопам, что нарушает презентацию антигенов в комплексе с молекулами МНС-1 и позволяет избежать распознавания их специфическими цитотоксическими лимфоцитами [8, 9].
Образование мутантных форм вирусов способствует развитию затяжного течения болезни, а в осенне-зимний период играет важную роль в развитии эпидемий.
Повреждение факторов иммунологической защиты и «уклонение» вируса от воздействия защитных механизмов способствуют бессимптомному течению болезни. При этом возможны как полный репродуктивный цикл зрелого вируса с выделением его во внешнюю среду, так и нарушенный на любом этапе цикл репродукции.
Таким образом, дети с наличием персистирующей латентной инфекции являются заразными для окружающих весь период репликации вируса. Под воздействием неблагопри-
ятных факторов может наступить активация персистирую-щего латентного вируса и переход латентной формы в острую или хроническую.
Исходя из вышеизложенного, становится ясно, что на фоне подавленной вирусами иммунной реактивности действие ЛС становится малоэффективным.
В связи с этим резко возрос интерес врачей к препаратам, воздействующим на иммунитет. На отечественном рынке представлено большое количество ЛС, влияющих на те или иные звенья иммунного ответа. Практикующему врачу сложно разобраться в этой информации и выбрать нужное ЛС [7]. Немаловажным в этом плане является правильное понимание терминов, используемых в иммунологии: иммунотерапия, иммунокоррекция и др. Под иммунотерапией понимают любое воздействие на систему иммунитета с целью прекращения патологического процесса средствами, подавляющими либо стимулирующими иммунитет. Среди них выделяют:
■ Считается, что в возможности персистенции респираторных вирусов ключевую роль играет состояние иммунной системы, а в генезе дисбаланса иммунной системы, в свою очередь, велико участие вирусиндуцированных иммунокомпетентных клеток.
■ иммуномодуляторы - ЛС, обладающие иммунотроп-ной активностью, которые в терапевтических дозах восстанавливают функции иммунной системы;
■ иммунокорректоры - это средства, обладающие им-мунотропностью, которые нормализуют конкретное звено иммунной системы (компоненты или субкомпоненты Т-клеточного иммунитета, В-клеточного иммунитета, фагоцитоза, комплемента). Иными словами, иммунокорректоры - это иммуномодуляторы точечного действия;
■ иммуностимуляторы - средства, усиливающие иммунный ответ (лекарственные препараты, пищевые добавки, адъюванты и другие различные агенты биологической или химической природы, стимулирующие иммунные процессы);
■ иммунодепрессанты - средства, подавляющие иммунный ответ (лекарственные препараты и другие агенты биологической или химической природы, угнетающие иммунные процессы) [6].
Главной областью применения иммуномодулирующих препаратов являются вторичные (транзиторные) иммуноде-фициты, которые возникают на фоне латентной персисти-рующей инфекции у часто болеющих детей. Однако эти изменения не всегда выявляются при исследовании показателей иммунного статуса. Поэтому часто болеющим детям, особенно с наличием хронической носоглоточной инфекции, можно назначать иммуномодулирующие препараты даже в том случае, если иммунодиагностическое исследование не выявит существенных отклонений в иммунном статусе. Для того чтобы представлять, какому иммуномодулирую-
щему препарату следует отдать предпочтение в каждом конкретном случае, следует напомнить основные принципы антиинфекционной защиты.
По механизму действия иммуномодуляторы делятся на препараты с преимущественным эффектом: моноциты/ макрофаги, В-, Т- и NK-клетки. Различают два механизма иммунного ответа в ответ на инфекционный антиген.
Центростремительный механизм развития иммунного ответа (от центра к периферии), когда происходит одновременная активация иммунокомпетентных клеток от макрофага до В-лимфоцитов, сопровождающаяся каскадом выработки цитокинов и интерлейкинов, инициирующих развитие как неспецифического, так и специфического иммунитета. Примером такого иммуномодулятора является Полиокси-доний [5, 6].
Центробежный (от периферии к центру), в основе которого лежит последовательная активация и дифференцировка Т-клеточного звена, моноцитарно-макрофагальной системы, выработка ИЛ-2 и ФНО-а, обладающих плейотропным действием на различные компоненты иммунной системы, вызывая в конечном итоге повышение активности В-звена иммунной системы. Такой способностью обладают иммуномодуля-торы тимического происхождения (Имунофан) [7, 9].
■ Серьезным преимуществом Полиоксидония по сравнению с другими препаратами являются его детоксицирующие, антиоксидантные и мембрано-стабилизирующие свойства, что делает его идеальным препаратом для лечения и профилактики хронических инфекционных процессов.
Некоторые иммуномодуляторы (Миелопид) обладают способностью активировать иммунную систему в обеих направлениях. Это ЛС [3] состоит из нескольких миелопепти-дов (МП). Компонент МП-1 действует преимущественно на Т-клетки, компонент МП-3 - на макрофаги, усиливая у них цитотоксичность, экспрессию HLA-DR-антигенов и способность представлять антигенные пептиды [1].
При этом следует отметить, что избирательность действия иммуномодуляторов носит весьма относительный характер. Вне зависимости от исходной направленности иммуномодулятора в конечном итоге в той или иной степени изменяется функциональная активность всей иммунной системы в целом. Это обусловлено тем, что главными регуляторами иммунитета, опосредующими действие на различные звенья (неспецифические и специфические) иммунной системы, являются цитокины, а они обладают множественными и разнообразными эффектами на иммунную систему [9]. Такие особенности функционирования иммунной системы делают практически невозможным существование имму-номодулятора с абсолютно селективным конечным эффектом на иммунитет. Таким образом, любой препарат, избирательно действующий на соответствующий компонент имму-
нитета, помимо эффекта на этот компонент, будет оказывать и общее неспецифическое воздействие на всю иммунную систему в целом. В связи с этим выбор иммуномодулирующе-го препарата у часто болеющих детей вызывает особые трудности.
КАК ВЫБРАТЬ ИММУНОМОДУЛЯТОР ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ВТОРИЧНЫХ ИММУНОДЕФИЦИТОВ У ЧАСТО БОЛЕЮЩИХ ДЕТЕЙ?
Большинство авторов указывают на то, что у часто болеющих детей могут применяться иммуномодуляторы как с центробежным, так с центростремительным механизмом активации иммунного ответа. Для активации противоинфек-ционного иммунитета наиболее целесообразным является применение иммуномодуляторов, воздействующих на клетки моноцитарно-макрофагальной системы, т. е. вызывающих центростремительную активацию иммунитета, соответствующую естественному ходу развития иммунных реакций. Кроме того, элиминация большинства патогенных микробов из макроорганизма осуществляется в конечном итоге с помощью клеток фагоцитарной системы. Следовательно, препаратом первого выбора при лечении латентных инфекций у детей может быть Полиоксидоний [8]. Последний активирует все факторы естественной резистентности: клетки моноцитарно-макрофагальной системы, нейтрофилы и NK-клетки, вызывая повышение их функциональной активности при исходно сниженных показателях. Активация макрофагов ведет к усилению синтеза практически всех цитокинов, вырабатываемых этими клетками. Следствием этого является усиление функциональной активности факторов как клеточного, так и гуморального иммунитета. В конечном итоге под влиянием Полиоксидония в движение приходит вся иммунная система организма, и это движение соответствует естественному ходу активации иммунитета, наблюдаемому при развитии любого иммунного ответа [4].
Уникальной особенностью Полиоксидония является то, что при взаимодействии с моноцитами периферической крови человека он активирует синтез ФНО только у людей с исходно низкими или средними уровнями его продукции. У лиц с исходно высокими уровнями препарат не оказывает влияния или несколько понижает продукцию этого цитоки-на. Такие свойства Полиоксидония исключают минимальную возможность гиперактивации иммунной системы под его влиянием, что является важным условием применения любого иммунотропного препарата. Серьезным преимуществом Полиоксидония по сравнению с другими препаратами являются его детоксицирующие, антиоксидантные и мембрано-стабилизирующие свойства, что делает его идеальным препаратом для лечения и профилактики хронических инфекционных процессов.
Указанные свойства Полиоксидония, обладающего преимущественным эффектом на клетки фагоцитарной системы, определяют и тактику его применения для лечения хронических инфекционно-воспалительных процессов у часто болеющих детей (хронический тонзиллит, хронический аденои-
дит, латентная персистирующая вирусная инфекция и др.). В этих случаях препарат должен назначаться одновременно с антибактериальной и противовирусной терапией, поскольку антибактериальный препарат или другое ЛС средство понижает функциональную активность микроба, а иммуномоду-лятор повышает функциональную активность фагоцитарных клеток, за счет чего достигается более эффективная элиминация возбудителя из организма.
Не менее важным в вопросах иммунокоррекции является вопрос о возможности применения иммуномодуляторов при острых бактериальных и вирусных инфекциях. Их назначение не рекомендуется при острых процессах, т. к. это может утяжелить течение основного заболевания за счет срыва компенсаторных иммунологических реакций. Так, при вирусной инфекции происходит естественная активация Т-киллеров. Дополнительная активация последних иммуномодулятором может вызвать массивное разрушение тканей, инфицированных вирусом, что усугубит явления интоксикации и может привести к летальному исходу. Высокой степенью активации Т-киллеров обладают иммуно-модуляторы тимического и бактериального происхождения (Рибомунил, Бронхо-мунал, Ликопид и др.), являющиеся также мощными индукторами провоспалительных цитоки-нов. Исключением из этого правила является Полиоксидоний. Клиническая практика показывает эффективность и безопасность его применения и при острых инфекциях. Это, как уже указывалось, связано с его выраженными иммуномоду-лирующим, детоксицирующим и антиоксидантным эффектами. Следует отметить, что не только данный препарат, но и другие иммуномодуляторы, действующие преимущественно на фагоцитоз, могут применяться в комплексном лече-
нии острых респираторных вирусных заболеваний, если есть к ним доказательная клиническая база.
Наконец, наиболее важной и перспективной областью применения иммуномодуляторов является профилактика ОРЗ и гриппа у часто болеющих детей. С этой целью обычно назначается комплекс медикаментозных и немедикаментозных лечебных мероприятий, направленных на восстановление функциональной активности иммунной системы ребенка.
Для проведения иммунокоррекции в педиатрической практике используются препараты нескольких групп, которые воздействуют на различные звенья иммунного процесса: систему ИФН, реакции, связанные с функцией тимуса, клеточный иммунитет и т. д. Выбор оптимального препарата из большого числа иммунотропных средств, действующих на разные уровни повреждения в иммунной системе: фагоцитарный, клеточный, гуморальный, является сложной задачей. Даже при выраженных клинических признаках иммунологической недостаточности не всегда удается выявить отклонения в лабораторных показателях функции иммунной системы. Комплексная программа иммунокоррекции должна подбираться для каждого ребенка индивидуально с учетом возраста пациента, частоты и тяжести перенесенных ОРЗ, сопутствующей патологии и состояния иммунной системы.
Только последовательная реабилитация часто болеющих детей может привести к улучшению состояния здоровья и сокращению частоты ОРЗ у подрастающего поколения. И поэтому разработка методов оздоровления населения с помощью иммуномодулирующей терапии является важной медико-социальной задачей современного здравоохранения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Белевская Р.Г, Михайлова А.А., Луценко Г.В., Сапожников А.М. Влияние миелопида МП-3 на функциональную активность макрофагов. Иммунология. 2000. №2 (в печати).
2. Кириллов В.И. Клиническая практика и перспективы иммунокорригирующей терапии (обзорный материал) // Практикующий врач. 1998. №12. 9-12.
3. Михайлова А.А. Индивидуальные миелопептиды - лекарства «нового поколения», используемые для иммунореабилитации // Int.J.Immunoreabil. 1996. №2. 27-31.
4. Петров Р.В., Хаитов Р.М., Некрасов А.В. и др. Полиоксидоний - иммуномодулятор последнего поколения: итоги трехлетнего клинического применения. Аллергия, астма и клиническая иммунология. 1999. №3. 3-6.
5. Покровский В.И., Лебедев В.В., Шелепова Т.М. и др. Имунофан - пептидный препарат нового поколения в лечении инфекционных и онкологических заболеваний: свойства, область применения // Практикующий врач. 1998. №12. 14-15.
6. Романцов М.Г., Мельникова И.Ю., Смагина А.Н., Шульдяков А.А. Синдром воспаления дыхательных путей у детей. ООО «Просвещение - Юг»». Краснодар, 2012. 188.
7. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Андронова Т.М. Отечественные иммунотропные лекарственные средства последнего поколения и стратегия их применения // Лечащий врач. 1998. №4. 46-51.
8. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Вторичные иммунодефициты: клиника, диагностика, лечение // Иммунология. 1999. №1. 14-17.
9. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии // Иммунология. 1997. №5. 7-14.
10. Becher B., Blain M., Giacomini P.S., Antel J.P. Inhibition of Thi polarization by soluble TNF recrptor is dependent omn antigen-presenting cell-derived IL-12. J.Immunol. 1999a, 162, 684-688.
11. Becher B., Giacomini P.S., Pelletier D. et al. Interferon-gamma secretion by peripheral blood T-cell subsets in multiple sclerosis: correlation with disease phase and interferon-beta therapy. Ann.Neurol. 1999, 45, 347-250.
12. Hadden J.W. Immunostimulants. Immunol.Today. 1993. 14. 275-280.
