CC BY
70
На допомогу пед1атру
УДК 616.21-053.2-084-085+615.331
ЮЛИШ Е.И., КРИВУЩЕВ Б.И, ЯРОШЕНКО С.Я, ВАКУЛЕНКО С.И., АВИЛОВА Е.И. Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ЛИЗАТЫ В ЛЕЧЕНИИ И ПРОФИЛАКТИКЕ РЕСПИРАТОРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ
Резюме. В статье представлена информация о профилактическом применении бактериальных лизатов у детей, часто болеющих острыми респираторными заболеваниями. Дана характеристика иммуномоду-ляторов микробного происхождения. Подробно представлена иммунорегулирующая роль бактериальных лизатов.
Ключевые слова: бактериальные лизаты, респираторные заболевания, дети.
В структуре общей заболеваемости детей острые респираторные заболевания (ОРЗ) составляют 50— 60 % [1]. Хотя в 90 % случаев ОРЗ вызывают респираторные вирусы и вирус гриппа, более чем половине детей в связи с опасением активации бактериальной флоры на фоне вирусного заболевания назначаются антибиотики [2]. Повсеместная озабоченность излишним использованием антибактериальных препаратов при вирусных ОРЗ (ОРВИ) связана с рядом конкретных опасностей: возможностью побочного действия антибиотиков, распространением устойчивых штаммов пневмотропных бактерий и, кроме того, излишними расходами на лечение.
Основные усилия педиатров должны быть направлены на оптимизацию терапевтической активности, в частности на снижение неоправданного назначения антибактериальных средств. Бактериальные ОРЗ у детей, как и у взрослых, относительно немногочисленны, но именно они представляют наибольшую угрозу развития серьезных осложнений. Бактериальные ОРЗ вызываются относительно небольшим числом возбудителей, в основном вегетирующих в верхних дыхательных путях. Это пневмококки, гемолитический стрептококк группы А, бескапсульная гемофильная палочка (H.influenzae).
Дети грудного и раннего возраста не могут не болеть ОРЗ, однако важно, чтобы они возникали не слишком часто и протекали не тяжело. Высокая восприимчивость к возбудителям ОРЗ обусловлена прежде всего незрелостью системы иммунитета и малым числом предыдущих контактов с вирусами. У детей раннего возраста отмечается довольно низкий уровень образования интерферонов и их активности, что ослабляет противовирусную защиту. Фагоцитоз у ребенка первых лет жизни носит незавершенный характер, несмотря на его высокую активность. Помимо этого,
кожа и слизистые ребенка рыхлые и тонкие, что снижает их барьерные свойства и облегчает адгезию и проникновение возбудителя.
Созревание специфической иммунной защиты, Т- и В-лимфоцитов происходит у ребенка вплоть до периода полового созревания. К 6—9 месяцам жизни ребенка полностью элиминируются иммуноглобулины (преимущественно класса G), полученные им от матери. Синтез же собственных иммуноглобулинов G достигнет уровня взрослого только к 6—8 годам. Уровень иммуноглобулинов А, осуществляющих местную защиту слизистых, у новорожденных и детей раннего возраста низок и достигает уровня взрослого 10—12 годам, что обусловливает более высокую восприимчивость ребенка к респираторным инфекциям.
При учете всех этих факторов становится понятным, почему неблагоприятное течение беременности, недоношенность, внутриутробное инфицирование, искусственное вскармливание и другие факторы значительно повышают риск развития ОРВИ.
Носительство условно-патогенной бактериальной флоры дыхательных путей является резервуаром инфекции, особенно в межэпидемическом периоде. С возрастом появляются антитела к большему числу ин-фектов, что и сопровождается снижением заболеваемости. Поэтому частые ОРЗ нельзя считать признаком иммунодефицита — они отражают чаще всего высокий уровень контактов с источниками инфекции. В условиях детского коллектива формируется групповой иммунитет к ряду возбудителей, на что указывает высокий процент носительства при отсутствии заболеваний.
Вместе с тем в случаях частой респираторной заболеваемости детей, развития у них тяжелых осложнений нередко выявляются признаки иммунного дисбаланса, что требует проведения иммунокоррекции — целенаправленной и обоснованной. Необходимо обратить
На допомогу пед!атру
2(29) • 2011
внимание на то, что путь антигена и антител после системной и местной иммунизации существенно отличается. При парентеральной иммунизации вырабатываются главным образом антитела классов ^М и IgG, они сконцентрированы в селезенке и периферических лимфатических узлах и поступают в кровоток. Но они не могут влиять на антигены возбудителя, колонизировавшего слизистую оболочку, так как не способны проникнуть на ее поверхность. Поэтому особое значение в этом случае приобретает местный иммунитет — нанесение антигена на поверхность слизистой оболочки приводит к развитию местного иммунного ответа и выработке секреторных иммуноглобулинов класса IgA. Особую роль приобретает в этом отношении обеспечение мукозального иммунитета лимфоидно-глоточного кольца, обусловливающее оптимальную защиту верхних дыхательных путей.
Несмотря на то что в основе многих инфекций верхних дыхательных путей, как правило, лежит вирусная инфекция, они часто осложняются развитием бактериальной суперинфекции экзогенного или эндогенного происхождения. В ротоглотке у часто и длительно болеющих пациентов выявляются возбудители: Str.pneumoniae (25—30 %), Нлп/1ивп1ав (15-20 %), M.catarrhalis (15-20 %), Str.pyogenes (23 %), представители грамотрицательной микрофлоры, персистенция различных вирусов. В связи с этим особую актуальность приобретают иммуномодуляторы микробного происхождения. Это послужило основанием для разработки и использования бактериальных лизатов с целью увеличения продукции специфических антител, а также стимуляции неспецифических факторов защиты. Были созданы различные препараты системного (Бронхомунал, рибомунил) и местного (ИРС 19, имудон) действия. Существует несколько их типов:
— препараты на основе компонентов клеточной стенки бактерий;
— препараты на основе нуклеиновых кислот;
— бактериальные лизаты.
Механизмы действия и эффекты системных и топических иммунотропных средств различны. Данные экспериментальных работ свидетельствуют, что в ряде случаев недостаточное воздействие местных имму-номодуляторов может быть связано со следующими причинами: коротким временем контакта препаратов со слизистыми оболочками, захватом слизистыми оболочками незначительной части антигенных субстанций в силу недостаточного времени воздействия; постоянное омывание слюной области ротоглоточного сегмента, где не функционирует реснитчатый эпителий и нет постоянного контакта препарата с клетками. Такие же результаты были получены в отношении местной терапии антибиотиками, которые подтверждают эффективность использования антибиотиков для местной терапии только при лечении отитов. Потому в клинической практике наибольшее распространение получили бактериальные лизаты системного действия, в частности, хороший эффект получен при применении Бронхомунала.
Бактериальные лизаты обладают рядом специфических свойств, благодаря которым эффективность их применения оказывается намного выше. Механизм действия бактериальных лизатов — стимуляция процессов фагоцитоза и презентации антигена, усиление продукции противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, ТРФ), развитие адъювантного эффекта. Следует особо подчеркнуть их влияние на всех стадиях иммунного ответа. Этот механизм оказывается самым физиологичным, так как бактериальные лизаты стимулируют собственные реакции организма на воздействие антигена и не вызывают ненужных дополнительных эффектов.
Нередко бактериальные лизаты называют бактериальными вакцинами, представляющими собой ли-заты пневмотропных и ряда других бактерий. Среди них наиболее широко используются Бронхомунал, ИРС 19, имудон, рибомунил. Они пришли на смену таким стимуляторам, как пирогенал и продигиозан. В инструкциях к бактериальным вакцинам указывается, что они стимулируют неспецифический иммунитет наряду с продукцией специфических антител к входящим в препараты возбудителям. Более конкретно говорится о стимуляции продукции секреторных IgA, интерлейкина-1 и а-интерферона.
Эффективность использования иммунотерапии с помощью бактериальных лизатов подтверждена в клинических исследованиях. Многочисленными работами показано, что применение этих препаратов ведет к снижению частоты ОРВИ и их осложнений, уменьшению тяжести их течения.
Препараты, содержащие лизаты бактерий, в последние годы привлекают интерес многих специалистов, так как их основное применение связано прежде всего с лечением и профилактикой инфекций носоглотки и респираторного тракта. Учитывая иммунотропный эффект и отсутствие формирования стойкого протектив-ного иммунитета, более правильно называть эту группу лекарственных средств бактериальными иммуномо-дуляторами. Бактериальные лизаты можно назначать в острый период заболевания и с профилактической целью. В острый период респираторных инфекций назначение препаратов более эффективно в сочетании с этиотропной терапией. По нашим данным, у часто болеющих детей с острыми респираторными инфекциями использование Бронхомунала в сочетании с антибактериальной терапией более эффективно при высевании из зева и носоглотки двух и более бактериальных возбудителей в высокой концентрации [3-5].
Использование бактериальных лизатов наиболее оправданно с целью увеличения продукции специфических антител, а также стимуляции неспецифических факторов защиты (секреторных IgA, цитокинов, NK-клеток, клеток макрофагально-фагоцитарной системы и др.). В педиатрической практике наибольшее распространение получили бактериальные лизаты системного действия.
Бронхомунал ^ек, Словения), в течение десяти лет используемый в нашей клинике, представляет собой бактериальный лизат системного действия, активно
2(29) • 2011
На допомогу nediampy
воздействующий на не специфические и специфические звенья иммунного ответа как системного, так и местного — в верхних и нижних дыхательных путях.
Бронхомунал инициирует специфический иммунный ответ на бактериальные антигены, присутствующие в препарате.
Бронхомунал содержит 7 лиофилизированных лизатов наиболее частых бактериальных возбудителей респираторных заболеваний (Str.pneumoniаe, Hemophillus influenzae, Klebsiella pneumoniаe, ozlanae, Staph.aureus, Str.viridans, Str.pyogenes, Moxarella catarrhalis).
Анализируя действие препаратов микробного происхождения, содержащих липополисахариды грам-отрицательных бактерий и мембранные фракции, следует отметить, что основной механизм их действия связан с активирующим влиянием на функциональный статус макрофагов. Данные препараты стимулируют фагоцитоз и через него могут влиять на иммуно-компетентные клетки.
При применении лизатов системного действия (Бронхомунал) антигенстимулированные клетки с поверхностным иммуноглобулином A попадают с циркулирующей кровью в лимфоидные органы. Развитие специфического иммунного ответа происходит при кооперации Т- и В-лимфоцитов, макрофагов или дендритных клеток. В дальнейшем специфический иммуноглобулин A вновь транспортируется на поверхность слизистых, препятствуя инвазии инфекционных агентов, их адсорбции, фагоцитозу и формированию иммунных комплексов. С другой стороны, активация цитотоксических Т-лимфоцитов приводит к уничтожению инфицированных клеток.
Кроме того, по современным представлениям, глоточная и небные миндалины рассматриваются не как самостоятельная анатомическая единица, а как часть MALT-системы (Mucosa-associated lymphoid tissue) или, в более широком смысле, часть иммунной системы. Использование бактериальных лизатов или бактериальных рибосом обусловливает контакт антигенов с макрофагами MALT-системы миндалин, респираторного и желудочно-кишечного трактов, с последующей их презентацией лимфоцитам. В результате этого появляются коммитированные клоны В-лимфоцитов, продуцирующие специфические антитела к возбудителям, антигены которых содержатся в препарате. Миграция коммитированных В-лимфоцитов в другие лимфоидные образования MALT-системы и последующая их дифференциация в плазмоциты приводят к продукции специфического секреторного IgA и развитию эффективной местной иммунной защиты против основных возбудителей острых респираторных заболеваний. Так, использование Бронхомунала обеспечивает уменьшение частоты носительства патогенной и условно-патогенной флоры, степени контаминации ею миндалин более чем на 50 % [6].
Таким образом, прием бактериальных иммуно-тропных препаратов имеет вакциноподобное действие, сопровождающееся индукцией специфического иммунного ответа как местного, так и системного. Теснейшее взаимодействие иммунных образований лим-
фоглоточного кольца дыхательных путей с подобными структурами ЖКТ (пейеровы бляшки, аппендикс и т.д.) дает возможность выбирать различные варианты вакцинотерапии — системную (в том числе Бронхому-нал) или топическую.
Многочисленные исследования свидетельствуют, что применение Бронхомунала у часто болеющих детей ведет к снижению частоты ОРЗ, снижает вероятность бактериальных осложнений. Клинический эффект Бронхомунала заключается в снижении количества обострений хронического фарингита и среднего отита в 2 раза [7]. Иммунологические исследования свидетельствуют, что очевидным противоинфекцион-ным эффектом Бронхомунала является, помимо увеличения уровня специфических антител, нарастание уровней IgA как в сыворотке крови, так и в секрете дыхательных путей. IgA фиксируется на слизистых, поддерживает их барьерную функцию, взаимодействует со специфическими антигенами бактерий. Препарат улучшает показатели гуморального и клеточного иммунитета через пейеровы бляшки в слизистой оболочке кишечника, стимулирует перитонеальные макрофаги. При его применении в сыворотке крови повышается количество Т-лимфоцитов, IgA, IgG, ^М.
Бронхомунал также вызывает активацию СD16+-клеток, повышение функциональной активности макрофагов, выработку ряда цитокинов и медиаторов (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-2, у-ИФН). Одновременно происходит увеличение продукции а-интерферона, снижение уровней ИЛ-4, ФНО-а. Повышение уровня IgG усиливает межклеточные взаимодействия макрофагов, натуральных киллеров. Эти сдвиги можно интерпретировать как переключение иммунного ответа ТИ2-типа на ТЫ-тип. Как показали клинические наблюдения, дети с аллергией при включении им Бронхомунала в комплексную терапию не только реже болеют ОРВИ, но и в меньшей степени подвержены приступам брон-хообструкции.
Согласно данным С.В. Зайкова [8], Бронхомунал, кроме того, повышает функциональную активность альвеолярных макрофагов против инфекционных и опухолевых антигенов, NK-клеток «естественных, натуральных киллеров», уменьшает выработку ^Е.
Препарат применяют как для лечения острого респираторного заболевания, так и с профилактической целью по 1 капсуле 1 раз в день. При остром периоде заболевания курс лечения длится от 10 до 30 дней, профилактический курс — 10 дней в месяц в течение 3 месяцев. В педиатрической практике используют Бронхомунал П, в котором содержится половинная взрослая доза бактериального лизата (0,0035 г). Назначение Бронхомунала в остром периоде более эффективно в сочетании с этиотропными средствами.
Способность очищенных бактериальных лизатов повышать не только специфический иммунный ответ, но и активизировать неспецифическую защиту позволяет их успешно применять в группе детей, у которых нередко вирусно-бактериальный синергизм приводит к затяжному рецидивирующему течению с чередованием инфекций верхних и нижних дыхательных путей
На допомогу nediampy
2(29) • 2011
и среднего уха. Ранняя иммунизация против основных патогенов с помощью Бронхомунала снижает процент внутричерепных осложнений со стороны околоносовых пазух и уха у детей раннего возраста.
У детей с бронхиальной астмой и частыми интер-куррентными острыми респираторными заболеваниями применение Бронхомунала способствует клиническому улучшению в 68 % наблюдений. Более чем в 2 раза сокращается заболеваемость острыми респираторными инфекциями с явлениями бронхообструк-ции в течение года. Уменьшается количество тяжелых приступов удушья и годовая потребность ребенка в бронходилататорах. При этом наблюдается увеличение уровня интерферона гамма, снижение общего иммуноглобулина Е и циркулирующих иммунных комплексов в крови [9].
Применение Бронхомунала для профилактики рецидивов хронического бронхита снижает частоту и тяжесть рецидивов, уменьшает случаи госпитализации в 1,43 раза, ее продолжительность — в 1,8 раза. У детей с хроническим риносинуситом отмечено снижение частоты рецидивов и тяжести симптомов [10]. У часто и длительно болеющих (ЧДБ) детей при назначении Бронхомунала в 2—3 раза снижается частота ОРЗ, фарингитов, бронхитов [11].
Эффект иммуномодуляторов системного действия (Бронхомунал) сохраняется в течение 6 месяцев, что важно для определения интервала между курсами. У ЧДБ детей в течение года показано проведение двух трехмесячных курса по 10 дней каждый месяц.
Таким образом, механизм действия Бронхомуна-ла складывается из неспецифического и специфического действия. Неспецифическое действие связано с активацией клеточного иммунитета (CD3+, CD4+, CD3+HLA-DR+, CD3+-CD16, CD3-CD16+-клетки, повышением функциональной активности макрофагов) и выработкой ряда цитокинов и медиаторов (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-2, ТОТ-а, NAF, гамма-ИФН). К специфическому действию можно отнести увеличение синтеза IgА, который фиксируется на слизистых, поддерживает их барьерную функцию, взаимодействует за счет SIgA со специфическими АГ бактерий. В связи с этим Бронхомунал является не только иммуностимулятором, но в не меньшей степени обладает иммуномоду-лирующим, вакцинирующим и системным действием. Препарат, кроме антигенспецифического иммунного
Юл1ш Q.I., Кривущев Б.!., Ярошенко С.Я., Вакуленко C.I., Аб1лова Q.I.
Донецький нацюнальний медичний унверситет 1м. М. Горького
BAKTEPÎAAbHi Ai3ATÈ В ЛкУВАНЖ Й ПРОФ1ЛАКТИЦ| PECniPATOPHMX ЗАХВОРЮВАНЬ У AÏTEÉ
Резюме. У статп наведена iнформацiя щодо профшактич-ного застосування бактерiальних лiзатiв у дней, якi часто хворiють на рестраторш захворювання. Дана характеристика iмуномодуляторiв мiкробного походження. Докладно подана iмунорегулююча роль бактерiальних лiзатiв.
Ключовi слова: бактерiальнi лiзати, респiраторнi захворювання, дни.
ответа, вызывает активацию многих неспецифических защитных функций [12].
Клинический эффект профилактического применения Бронхомунала П у ЧДБ детей, как по нашим данным, так и по материалам многоцентрового исследования [11], определяется 3-5-кратным уменьшением числа эпизодов респираторных заболеваний, суммарная длительность которых сокращается более чем в 6 раз, а антибактериальная нагрузка уменьшается в 10 раз.
Список литературы
1. Мизерницкий Ю.Л., Мельникова И.М., Марушков В.И. Иммунокоррекция в комплексной терапии респираторных заболеваний // Consilium Medicum. Пульмонология (приложение). — 2005. — Т. 7, № 16.
2. Кубылинская И.А Фармакотерапия: Применение Бронхо-Ваксома в профилактике и лечении острых и хронических заболеваний ЛОР-органову детей//Конспект. — 2006. — № 15(420).
3. Юлиш Е.И., Колесникова АГ, Кривущев Б.И. Иммунный статус детей, перенесших внутриутробное и (или) интранаталь-ное поражение центральной нервной системы//Акт. питання фар-мац. та мед. науки та практ. — Запорiжжя, 1999. — С. 226-229.
4. Юлиш Е.И., Колесникова АГ, Кривущев Б.И. Значение кли-нико-иммунологических критериев в профилактике нарушений у часто и длительно болеющих детей с перинатальной энцефалопатией, родившихся в неблагоприятной экологической зоне//Вестник гигиены и эпидемиологии. — 2000. — Т. 4, № 1. — С. 117-120.
5. Кривущев Б.И., Юлиш Е.И. Методы реабилитации часто болеющих детей, перенесших перинатальное поражение центральной нервной системы // Здоровье ребенка. — 2009. — № 1(16). — С. 25-28.
6. Крюков А.И., Лучшева Ю.В., Баландин А.В. и др. Рациональная антибиотикотерапия при ангине и хроническом тонзиллите // Consilium Medicum. — 2005. — Т. 7, № 4. — С. 297-300.
7. Богомильский М.Р. Значение бактериальной иммунокор-рекции в лечении болезней уха, горла и носа у детей // Трудный пациент. — 2007. — 10. — С. 26-32.
8. Зайков С.В. Перспективы применения бактериальных лизатов при заболеваниях органов дыхания // Укратський пульмонологичнш журнал. — 2009. — 3. — С. 64-68.
9. Малкоч А.В., Анастасевич Л.А., Боткина А.С. Острые респираторные заболевания и возможности иммуномодулирующей терапии//Лечащий врач. — 2008. — 5. — С. 16-23.
10. Маркова Т.П. Иммунотропные препараты в клинической практике // Практическое руководство по клинической иммунологии и аллергологии/Под ред. Р.М. Хаитова. — М, 2003. — С. 31-45.
11. Гаращенко Т.И., Богомильский М.Р., Маркова Т.П. Бактериальные иммунокорректоры в профилактике заболеваний верхних дыхательных путей и уха у часто болеющих детей // Consilium Medicum. Педиатрия (приложение). — 2002. — Т. 4, №3. — С. 7-14.
12. Сенцова Т.Б. Современные иммуномодуляторы // Consilium Мedicum. — 2004. — № 3.
Получено 14.06.10 □
Yulish Ye.!., KrivuschevB.I., Yaroshenko S.Ya., Vakulenko S.I., Abilova Ye.!.
National Medical University named after M. Gorky, Ukraine
BACTERIAL LYSATE FOR TREATMENT AND PREVENTION OF RESPIRATORY DISEASES IN CHILDREN
Summary. The article provides the information on bacterial lysates preventive use in the children often suffered from the acute respiratory diseases. Description of immune-response modulating agents of microbial origin is given. The role of the bacterial lysates for immunoregulation is dwelt.
Key words: bacterial lysates, respiratory diseases, children.
