Научная статья на тему 'СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЛИМБАЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ (ОБЗОР)'

СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЛИМБАЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ (ОБЗОР) Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
216
20
Читать
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
КОЛЛАГЕН / ЛИМБАЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ / ЛИМБАЛЬНАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ / СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ / ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КУЛЬТИВИРОВАННЫХ ЛИМБАЛЬНЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Юй Я., Андреев А. Ю., Воронин Г. В., Ибрагимова P. P.

Цель: анализ современных методов диагностики лимбальной недостаточности (ЛН), оценка преимуществ и недостатков хирургических методов ее лечения. ЛН -трудноизлечимая патология глазной поверхности. В настоящий момент существуют как терапевтические, так и хирургические техники, направленные на борьбу сданной проблемой. В обзоре проанализированы 50 научных работ, опубликованных в период с 1986 по 2020 г с демонстрацией современных критериев диагностики и основных преимуществ и недостатков актуальных методов лечения ЛН с использованием данных основных научных баз: eLibrary, PubMed, ResearchGate. В связи с активным развитием регенеративной медицины и тканевой инженерии начали набирать популярность поиск новых способов лечения ЛН, такие как трансплантация лимбальных стволовых клеток. Кроме того, благодаря применению новых технологий визуализации глазной поверхности и определению наличия специфичных маркеров диагностика ЛН становится более точной. В результате анализа выявлено, что среди всех хирургических методов трансплантация культивированных лимбальных стволовых клеток является самым перспективным методом лечения ЛН.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Юй Я., Андреев А. Ю., Воронин Г. В., Ибрагимова P. P.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
Предварительный просмотр
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

CURRENT METHODS OF DIAGNOSIS AND TREATMENT FOR LIMBAL STEM CELL DEFICIENCY (REVIEW)

Objective: analysis of modern methods of diagnosis of limbal stem cell deficiency (LSCD), assessment of advantages and disadvantages of surgical methods of its treatment. LSCD is a difficuIt-to-treat pathology of the ocular surface. Currently, there are both therapeutic and surgical techniques aimed at combating this problem. We have analyzed more than 50 research papers with a detailed consideration of the current diagnostic criteria and the main advantages and disadvantages of surgical approaches to LSCD, published in 1986-2020 and distributed in eLibrary, PubMed, ResearchGate. However, recently on the wave of active development of tissue-engineering technology and regenerative medicine, tissue and cell transplantation are becoming a new treatment strategy for this disease. In addition, with the application of newly developed ocular imaging technology and molecular methods, diagnose LSCD becomes more reliable. The analysis revealed that among all surgical methods, transplantation of cultured limbal stem cells is the most promising method of treating LSCD.

Текст научной работы на тему «СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЛИМБАЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ (ОБЗОР)»

TY): a multicentre, single-blinded, randomised, controlled, phase 2b, non-inferiority trial. Lancet Lond Engl 2017; 389 (10085): 2193-2203. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)31193-5.

19. Arevalo JF, Lasave AF, Wu L, et al. Intravitreal beva-cizumab for proliferative diabetic retinopathy: results from the Pan-American Collaborative Retina Study group (PACORES) at 24 months of follow-up. Retina 2017; 37 (2): 334-43. DOI: 10.1097/ IAE.0000000000001181.

20. Lang GE, Stahl A, Voegeler J, et al. Efficacy and safety of ranibizumab with or without panretinal laser photocoagulation versus laser photocoagulation alone in proliferative diabetic retinopathy—the PRIDE study. Acta Ophthalmol. DOI: 10.1111 /aos. 14312.

21. Arevalo JF, Maia M, Flynn HW Jr, et al. Tractional retinal detachment following intravitreal bevacizumab (Avastin) in patients with severe proliferative diabetic retinopathy. Br J Ophthalmol 2008; 92 (2): 213-6. DOI: 10.1136/bjo.2007.127142.

22. Figueira J, Fletcher E, Massin P, et al. Ranibizumab Plus Panretinal Photocoagulation versus Panretinal Photocoagulation Alone for High-Risk Proliferative Diabetic Retinopathy (PROTEUS Study). Ophthalmology 2018; 125 (5): 691-700. DOI: 10.1016/j.ophtha.2017.12.008.

23. Chatziralli I, Dimitriou E, Theodossiadis G, et al. Intravitreal ranibizumab alone or in combination with panretinal photocoagulation for the treatment of proliferative diabetic retinopathy with coexistent macular edema: long-term outcomes of a prospective study. Acta Diabetol 2020; 57 (10): 1219-25. DOI: 10.1007/S00592-020-01548-y.

24. Abdhish RB, Karisse T, Roy WB, et al. Randomized clinical trial evaluating intravitreal ranibizumab or saline for vitreous hemorrhage from proliferative diabetic retinopathy. JAMA Ophthalmol 2013; 131 (3): 283-93. DOI: 10.1001 /jamaophthalmol. 2013.2015.

25. Smith JM, Steel DH. Anti-vascular endothelial growth factor for prevention of postoperative vitreous cavity haemor-

rhage after vitrectomy for proliferative diabetic retinopathy. Cochrane Database Syst Rev 2015; 2015 (8): CD008214. DOI: 10.1002/14651858.CD008214.pub3.

26. Zhao XY, Xia S, Chen YX. Antivascular endothelial growth factor agents pretreatment before vitrectomy for complicated proliferative diabetic retinopathy: A meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Ophthalmol 2018; 102 (8): 107785. DOI: 10.1136/bjophthalmol-2017-311344.

27. Wang DY, Zhao XY, Zhang WF, et al. Perioperative anti-vascular endothelial growth factor agents treatment in patients undergoing vitrectomy for complicated proliferative diabetic retinopathy: A network meta-analysis. Sci Rep 2020; 10 (1): 18880. DOI: 10.1038/S41598-020-75896-8.

28. Bikbov MM, Fayzrakhmanov RR, Kalanov MR. Combined approach to the surgical treatment of patients with proliferative stage of diabetic retinopathy. Saratov Journal of Medical Scientific Research 2017; 13 (2): 338-45. Russian (Бикбов M.M., Файзрахманов P.P., Каланов M.P Комбинированный подход к оперативному лечению пациентов с пролиферативной стадией диабетической ретинопатии. Саратовский научно-медицинский журнал 2017; 13 (2): 338-45).

29. Vidinova CN, Gouguchkova РТ, Dimitrov Т, et al. [Comparative clinical and ultrastructural analysis of the results from ranibizumab and aflibercept in patients with PDR], Klin Monbl Augenheilkd 2020; 237 (1): 79-84. [in German], DOI: 10.1055/a-0767-6951.

30. Konovalova Kl, Shishkin MM, Fayzrakhmanov RR. Effectiveness of multistage surgical treatment of advanced proliferative diabetic retinopathy complicated with primary cataract. Vestnik Oftalmologii 2020; 136 (6): 171-6. Russian (Коновалова К. И., Шишкин М.М., Файзрахманов P.P. Эффективность многоэтапного хирургического лечения пролиферативной диабетической ретинопатии, осложненной начальной катарактой. Вестник офтальмологии 2020; 136 (6): 171-6). DOI: 10.17116/oftalma2020136062171.

УДК 617.713 Обзор

ЕОЫ: уулмги

СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЛИМБАЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ (ОБЗОР)

Я. Юй А. Ю. Андреев

Г. В. Воронин—

Р. Р. Ибрагимова —

CURRENT METHODS OF DIAGNOSIS AND TREATMENT FOR LIMBALSTEM CELL DEFICIENCY (REVIEW)

Ya. Yu

A. Yu. Andreev

G. V. Voronin

R.R. Ibragimova

Дата поступления — 19.05.2022 г. Дата принятия в печать — 29.08.2022 г.

Для цитирования: Юй Я., Андреев А.Ю., Воронин Г.В., Ибрагимова Р.Р. Современные методы диагностики и лечения лимбальной недостаточности (обзор). Саратовский научно-медицинский журнал 2022; 18 (3): 309-314. Е0№ УУЛУ^.

анализ современных методов диагностики лимбальной недостаточности (ЛН), оценка преимуществ и недостатков хирургических методов ее лечения. ЛН -трудноизлечимая патология глазной поверхности. В настоящий момент существуют как терапевтические, так и хирургические техники, направленные на борьбу с данной проблемой. В обзоре проанализированы 50 научных работ, опубликованных в период с 1986 по 2020 г. с демонстрацией современных критериев диагностики и основных преимуществ и недостатков актуальных методов лечения ЛН с использованием данных основных научных баз: еЬ1Ьгагу, РиЬМес1, РеБеагс11Са1е. В связи с активным развитием регенеративной медицины и тканевой инженерии начали набирать популярность поиск новых способов лечения ЛН, такие как трансплантация лимбальных стволовых клеток. Кроме того, благодаря применению новых технологий визуализации глазной поверхности и определению наличия специфичных маркеров диагностика ЛН становится более точной. В результате анализа выявлено, что среди всех хирургических

методов трансплантация культивированных лимбальных стволовых клеток является самым перспективным методом лечения ЛН.

Ключевые слова: лимбальная недостаточность, стволовые клетки, лимбальная трансплантация, трансплантация культивированных лимбальных стволовых клеток, коллаген.

For citation: Yu Ya, Andreev AYu, Voronin GV, Ibragimova RR. Current methods of diagnosis and treatment for limbal stem cell deficiency (review). Saratov Journal of Medical Scientific Research 2022; 18 (3): 309-314. EDN: YVJMZJ.

analysis of modern methods of diagnosis of limbal stem cell deficiency (LSCD), assessment of advantages and disadvantages of surgical methods of its treatment. LSCD is a difficult-to-treat pathology of the ocular surface. Currently, there are both therapeutic and surgical techniques aimed at combating this problem. We have analyzed more than 50 research papers with a detailed consideration of the current diagnostic criteria and the main advantages and disadvantages of surgical approaches to LSCD, published in 1986-2020 and distributed in eLibrary, PubMed, ResearchGate. However, recently on the wave of active development of tissue-engineering technology and regenerative medicine, tissue and cell transplantation are becoming a new treatment strategy for this disease. In addition, with the application of newly developed ocular imaging technology and molecular methods, diagnose LSCD becomes more reliable. The analysis revealed that among all surgical methods, transplantation of cultured limbal stem cells is the most promising method of treating LSCD.

Keywords: limbal stem cell deficiency, stem cell, limbal transplantation, cultured limbal epithelial transplantation, collagen.

Введение. При тяжелых поражениях роговицы, не поддающихся терапевтическому лечению, характеризующихся необратимыми стойкими помутнениями роговицы, лидирующий метод лечения — кератопластика. Несмотря на успешное развитие кератопластики, остается ряд прогностических неблагоприятных заболеваний, при которых она не эффективна. ЛН остается одним из ведущих факторов непрозрачного приживления трансплантата. Сегодня существуют разные тактики ее лечения, в том числе консервативные (ношение контактных линз, увлажняющие глазные капли, капли деривата крови и др.) и хирургические (лимбальные трансплантации и трансплантация лимбальных стволовых клеток [ЛСК]) методы. Важно отметить, что незаменимую роль играет своевременная диагностика.

— анализ современных методов диагностики ЛН, оценка преимуществ и недостатков хирургических методов ее лечения.

Для поиска статей использовали следующие научные базы данных: eLibrary, PubMed, ResearchGate. Запросы формулировались с учетом основной тематики обзора; основными ключевыми фразами поиска стали «лимбальная недостаточность», «лимбальная трансплантация», «трансплантация культивированных лимбальных стволовых клеток», а также «коллаген», «лимб», «стволовые клетки», «импрессионная цитология», «конфокальная микроскопия», «оптическая когерентная томография переднего отрезка глаза» на русском и английском языках. Фразы объединялись в различные комбинации, как брались в кавычки (для более точной формулировки запроса), так вводились и без них. Было просмотрено 50 источников на русском и английском языках, изданных с 1986 по 2020 г.

В норме роговица человека — прозрачная пя-тислойная структура, покрытая неороговевающим многослойным эпителием, который находится в состоянии постоянной динамической регенерации и поддерживает прозрачность, преломляющую способность и целостность поверхности глаза. Расположенные в базальном слое в складках палисада Vogt роговичной части лимба ЛСК отвечают за регенерацию и обновление погибших или поврежденных эпителиальных клеток роговицы [1]. Инфекции, травма, воздействие физических или химических факторов, иммунные реакции в области лимба при-

Ответственный автор — Юй Ян

Тел.: +7 (981) 6888516 E-mail: yuyang123@mail.ru

водят к повреждению и потере ЛСК с последующим развитием ЛН.

ЛН — трудноизлечимая патология глазной поверхности, вызванная снижением количества ЛСК и/или их функциональной активности, что приводит к неспособности поддержания нормального гомео-стаза эпителия роговицы. Клиническая картина ЛН характеризуется «конъюнктивизацией» роговицы (замещение нормального эпителия роговицы эпителием конъюнктивы) и другими проявлениями дисфункции эпителия, такими как персистирующая или рецидивирующая эрозии, неоваскуляризация, воспаление глазной поверхности и помутнение роговицы [2].

Этиологические факторы включают в себя две основные группы: приобретенные и врожденные [2]. Приобретенные факторы, в свою очередь, ассоциированы с иммунными нарушениями, например синдромом Stevens — Johnson, пемфигоидом слизистой оболочки глаза, весенним кератоконъюнктивитом, атопическим кератоконъюнктивитом, реакцией «трансплантат против хозяина». В ряде случаев ЛН может быть связана с химическими или термическими ожогами, длительным ношением контактных линз, хирургическими вмешательствами, токсическим воздействием глазных капель, буллезной кератопатией и другими заболеваниями [3].

Врожденная ЛН встречается редко; самая частая причина ее возникновения — наличие врожденной аниридии. Кроме того, к врожденной ЛН относят аутоиммунную полиэндокринопатию — кандидоз-эктодермальную дистрофию и редкие генетические заболевания, такие как пигментная ксеродерма, врожденный дискератоз, буллезный эпидермолиз, синдром кератита — ихтиоза — глухоты, эктродакти-лия — эктодермальная дисплазия — синдром расщелины и т.д.

Жалобы при ЛН могут проявляться в виде покраснения, боли, снижения остроты зрения и ощущения инородного тела. Слезотечение и блефароспазм неспецифичны, а в начальных стадиях, как правило, отсутствуют [2].

Диагностика ЛН основана на оценке клинических проявлений и импрессионной цитологии, которые не всегда обеспечивают точную квантификацию нарушений функций ЛСК.

Биомикроскопические проявления ЛН включают «конъюнктивизацию» роговицы, рецидивирующую или персистирующую эрозию, неоваскуляриза-цию, воспаление, рубцевание глазной поверхности. При окрашивании флуоресцеином выявляются

типичные эрозии эпителия или винтовидное прокрашивание, что свидетельствует о наличии в нем дистрофических процессов. Частичное отсутствие палисадов Vogt также можно расценить как проявление ЛН, но из-за большой вариабельности структуры и количества палисадов в различных зонах лимба, а также потери клеток с возрастом данный симптом не является специфичным [4].

Импрессионная цитология — простой метод определения наличия бокаловидных клеток и эпителия конъюнктивы. Положительный тест на бокаловидные клетки признан золотым стандартом в диагностике ЛН [2]. Тем не менее на ранних стадиях заболевания, при которых изменения в конъюнктиве минимальны, данный тест может быть отрицательным.

Конфокальная микроскопия обеспечивает

возможность оценки состояния роговицы и лимба на клеточном уровне. При ЛН выявляют снижение плотности базального слоя и отсутствие субэпителиальных нервных сплетений, а на поздних стадиях — полное нарушение нормальной структуры базальных клеток и отсутствие нервных сплетений под эпителием [5]. В отдельных исследованиях установлено, что изменения микроструктуры роговицы и лимба могут возникать до появления клинических симптомов, а также обнаружена положительная корреляция между данными конфокальной микроскопии (степенью снижения плотности базальных клеток, степенью истончения эпителия центральной части роговицы и области лимба) и тяжестью заболевания [6-8]. Благодаря этому была предложена новая классификация ЛН [8].

Оптическая когерентная томография переднего отрезка глаза — это бесконтактный метод оценки структур переднего сегмента глаза, с помощью которой можно выявить истончение эпителия, нечеткость перехода от гипорефлективного роговичного к гиперрефлективному конъюнктивальному эпителию, сту-шеванность лимбальных ниш и лимбальных крипт [9, 10]. Оптическая когерентная томография — ангиография может быть использована для выявления признаков неоваскуляризации роговицы.

В качестве вспомогательных методов диагностики используется лабораторное определение маркеров эпителия конъюнктивы, в частности маркер К19. Однако возможность его экспрессии в зоне лимба и на периферических участках эпителия роговицы снижает специфичность этой методики. В связи с чем применяют дополнительные маркеры эпителия конъюнктивы (К7, К13, MUC5AC), а также маркер эпителия роговицы (К12), с помощью которых можно более точно оценить тяжесть заболевания [11]. Кроме этого, в литературе имеются сообщения о возможности применения методов иммуногистохимии, высокоэффективной жидкостной хроматографии, двумерного электрофореза, жидкостной хроматографии с тандемной спектрометрией для определения маркеров в слезе пациентов при врожденной аниридии [12]. Сочетание данных методов с инструментальными в определении маркеров эпителия роговицы и конъюнктивы позволяет проводить более точную диагностику ЛН.

В лечении ЛН на данный момент можно выделить терапевтические (инстилляции дериватов аутокрови) и хирургические (покрытие амниотической мембраной, пересадка лимба и другие) подходы. Консервативная терапия ЛН направлена на восстановление целостности глазной поверхности с помощью препаратов для симптоматического лечения (слезозамени-

тели, бандажные контактные линзы, противовоспалительные препараты и антиангиогенная терапия), а также дериватов аутокрови [13-15]. Последние оказывают терапевтическое действие за счет факторов роста, которые стимулируют пролиферацию эпителиальных клеток и активируют провоспалительные цитокины. Помимо классической методики, в России предложили локальную экспресс-аутоцитокинотера-пию, или наружную персонализированную клеточную терапию, суть которой заключается в субконъюнкти-вальной инъекции смеси аутологичной крови и раствора Полудана® [16, 17]. Авторы отмечают стимулирующее действие Полудана на выработку комплекса цитокинов клетками крови пациентов и описывают увеличение противовоспалительного и регенераторного эффектов. Между тем консервативные методы лечения имеют ряд недостатков. Так, инстилляции глазных капель только косвенно выполняют необходимые задачи, так как не могут обеспечить длительное воздействие на глазную поверхность, вынуждая проводить многократные инстилляции, не способные поддерживать терапевтическую концентрацию в ночное время и снижающие качество жизни пациентов. Таким образом, не удается обеспечить длительное локальное воздействие факторов роста на патологически измененные участки, что значительно снижает эффективность данного метода.

Наиболее распространенными хирургическими методами лечения ЛН являются трансплантация амниотической мембраны и лимбальная трансплантация.

Трансплантация амниотической мембраны может выполняться как отдельно, так и в сочетании с другими видами хирургических вмешательств, такими как кератэктомия и различные виды лимбальной трансплантации [18—20]. Амниотическая мембрана широко применяется в офтальмохирургии для реконструкции конъюнктивы при пемфигоиде и птери-гиуме. В отдельных исследованиях было показано, что амниотическая мембрана способствует делению остаточных ЛСК при частичной ЛН [21, 22]. При ЛН в результате острого повреждения ЛСК (химические ожоги) применение амниотической мембраны может оказаться эффективным в плане уменьшения рубцевания и помутнения роговицы, а также снижения риска прогрессирования патологического процесса [23]. В процессе долгосрочного наблюдения (более 52 месяцев) за динамикой ЛН после трансплантации амниотической мембраны на фоне улучшения зрения в половине случаев отмечен рецидив заболевания в течения первого года. Эти данные свидетельствуют о трудности поддержания стабильного состояния роговицы после трансплантации амниотической мембраны, что в ряде случаев требует дополнительных операций [24].

Конъюнктивально-лимбальная аутотранспланта-ция впервые была выполнена в 1989 г. [25]. Источником трансплантата был здоровый глаз пациента, поэтому в послеоперационный период не наблюдались реакции иммунного отторжения. Противопоказаниями к выполнению данного метода следует считать двустороннюю ЛН, а также наличие других заболеваний роговицы на парном глазу (локальное помутнение, псевдоптеригиум, нитчатый кератит, микроперфорация во время операции и др.) [26-28]. В ряде исследований положительного результата удавалось достичь только при трансплантации лим-бального сектора размерами от 60 до 180° [29-31]. В таком случае забор лимбальной ткани с парного глаза может приводить к развитию ЛН. Частыми ос-

ложнениями после конъюнктивально-лимбальной аутотрансплантации становятся замедленная эпи-телизация и персистирующая эрозия роговицы [32]. Несмотря на то, что конъюнктивально-лимбальная аутотрансплантация — относительно эффективная и отработанная методика, однако в связи с наличием указанных рисков следует проводить тщательное обследование парного глаза для того, чтобы избежать возможных осложнений.

При выполнении сочетанных операций биоптат размером 2><2 мм удаляют из области лимба парного здорового глаза, после чего нарезают на мелкие «кусочки», располагают их на поверхности пораженного глаза и накрывают амниотической мембраной [33]. В таких условиях клетки, содержащиеся в биоптате, начинают быстро пролиферировать и фиксируются к поверхности роговицы, а покрытие защищает их от внешних воздействий и препятствует потере клеток. К осложнениям следует отнести симблефа-рон, кровоизлияние под амниотической мембраной, смещение трансплантата и амниотической мембраны, асептический или инфекционный кератиты, повторную васкуляризацию, персистирующую эрозию роговицы [34-36].

При двусторонней ЛН выполняют аллогенную лимбальнуютрансплантацию, которую подразделяют на конъюнктивально-лимбальную и роговично-лим-бальную аллотрансплантации. При конъюнктивально-лимбальной аллотрансплантации источником трансплантата становится здоровый глаз родственников пациента, при роговично-лимбальной аллотрансплантации — трупный глаз. Трансплантат имеет кольцевидную форму и включает небольшие участки склеры, лимба и крайней периферической прозрачной части роговицы. В послеоперационный период обязательно назначают системную иммуносупрес-сивную терапию. Большой размер донорской ткани обеспечивает достаточное количество ЛСК, и уже в ранний послеоперационный период отмечается высокая эффективность данного метода, а осложнения чаще проявляются в виде иммунного отторжения трансплантата [37]. Помимо того, при сравнении роговично-лимбальной и конъюнктивально-лимбаль-ной аллотрансплантации в долгосрочном наблюдении осложнения наблюдаются чаще в первом случае, что связано не только с применением системной иммуносупрессивной терапии (циклоспорина ), но и вследствие развития тяжелого синдрома сухого глаза, хронического воспаления глазной поверхности, гипертензии и дисфункции края века [38, 39]. Именно поэтому для достижения хорошего результата требуется тщательное обследование в доопе-рационный период, а также рациональное лечение выявленных указанных заболеваний. Нужно отметить, что роговично-лимбальная аллотранспланта-ция неэффективна при аниридии, что связано с сочетанием многих внутриглазных аномалий, которые в послеоперационный период приводят к развитию глаукомы, цилиохориоидальной отслойке и гемоф-тальму [40].

С развитием современной регенеративной медицины акцент в хирургическом лечении постепенно смещается с ауто- или аллотрансплантации к трансплантации клеток, культивированных в условиях

. Первое упоминание об успешно выполненной трансплантации лимбальных клеток датируется 1997 г. Операцию провели двум пациентам с тяжелой ЛН, вызванной химическим ожогом; больные находились под длительным наблюдением в течение двух

лет. В результате удалось добиться достаточно благоприятного исхода, повысить зрительные функции и получить стабильную регенерацию эпителия роговицы [41]. Данная методика открыла новое направление в лечении ЛН с помощью культивированных клеток эпителия, полученных из парного здорового глаза или донора, на специфическом носителе с дальнейшей пересадкой на пораженном глазу. По сравнению с традиционным методом лимбальной трансплантации, трансплантация культивированных ЛСК имеет значительные преимущества, в частности позволяет использовать небольшой размер био-птата (2><2 мм), что снижает риск развития ятроген-ной ЛН на втором глазу. Помимо этого, небольшой размер биоптата дает возможность повторного забора и решает вопрос нехватки донорского материала, а в первичной полученной культуре отсутствуют клетки Лангерганса и дендритные клетки, благодаря чему снижается риск развития иммунного отторжения трансплантата. При врожденной ЛН, вызванной буллезным эпидермолизом, трансплантация культивированных ЛСК — надежный способ в сочетании с генно-инженерной терапией [42]. Существенный недостаток метода — его высокая финансовая стоимость, обусловленная работой специализированной клеточной лаборатории, что делает этот метод малодоступным с экономической точки зрения. В качестве альтернативных методов в последнее время идет поиск новых источников стволовых клеток с целью решения проблем, связанных с недостаточностью донорской ткани. К новым источникам относятся эмбриональные стволовые клетки, мезенхимальные клетки костного мозга, эпителиальные клетки слизистой оболочки полости рта. Сегодня трансплантация культивированных буккальных эпителиальных клеток признается как самый безопасный и эффективный альтернативный метод [3, 43].

Следует отметить, что трансплантация клеток в чистом виде не перспективна, поскольку требует определенного времени для адгезии к базальной мембране. В связи с этим используют специфические носители для пересадки культивированных клеток, которые должны обладать весьма сложными свойствами, такими как биосовместимость и прозрачность. На поверхности носителя клетки должны легко адгезировать, пролиферировать, материал должен удовлетворять требованиям хирурга, быть эластичными и моделируемым. Подобные носители крайне сложны в разработке, и до сих пор «идеальное» решение отсутствует. Из существующих сегодня можно выделить носители на основе материалов природного и синтетического происхождения (амни-отическая мембрана, коллаген, передняя капсула хрусталика человека, хитозан, фибрин, кератин, контактные линзы, полилактид-ко-гликолид, поликапро-лактон и др.) [44-46].

К наиболее распространенным осложнениям, встречающимся при трансплантации ЛСК, можно отнести персистирующую эрозию роговицы, неоваску-ляризацию и рубцевание роговицы, кровоизлияние под трансплантат, инфекционный и герпетический кератиты, реакции отторжения трансплантата, глаукому, перфорацию роговицы и системные побочные эффекты из-за применения циклоспорина [47-50].

Заключение. Таким образом, благодаря появлению новых современных технологий визуализации глазной поверхности и различных маркеров конъюнктивы и роговицы, диагностика ЛН усовершенствовалась, что дает возможность оптимального выбор

тактики лечения даже на ранней стадии заболевания. Кроме традиционных консервативных методов лечения ЛН, с развитием регенеративной медицины и тканевой инженерии, появились различные хирургические методики лимбальной трансплантации и трансплантации стволовых клеток, имеющие свои преимущества и недостатки. Об их успешном исполнении в практике и благоприятных результатах было сообщено во многих исследованиях. Отметим, что ключевую роль в успешном лечении ЛН играет своевременная диагностика в сочетании с оптимальным выбором тактики лечения. Среди всех хирургических методик трансплантация культивированных ЛСК является самым перспективной.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

References (Литература)

1. Schermer A, Galvin S, Sun TT. Differentiation-related expression of a major 64K corneal keratin in vivo and in culture suggests limbal location of corneal epithelial stem cells. J Cell Biol 1986; 103 (1): 49-62.

2. Deng SX, Borderie V, Chan CC, et al. Global consensus on definition, classification, diagnosis, and staging of limbal stem cell deficiency. Cornea 2019; 38 (3): 364-75.

3. Dubovikov AS, Gavrilyuk IO, Kulikov AN, et al. Limbal stem cell deficiency: etiology, pathogenesis, priniciples and prospects of surgical treatment. Russian Ophthalmological Journal 2019; 12(1): 103-11. Russian (Дубовиков А. С., Гаврилюк И.О., Куликов A. H. и др. Лимбальная недостаточность: этиология, патогенез, принципы и перспективы хирургического лечения. Российский офтальмологический журнал 2019; 12 (1): 103— 11).

4. Zheng T, Xu J. Age-related changes of human limbus on confocal microscopy. Cornea 2008; 27 (7):782-6.

5. Hong J, Zhu W, Zhuang H, et al. confocal microscopy of conjunctival goblet cells in patients with Sjogren's syndrome dry eye. Br J Ophthalmol 2010; 94 (11): 1454-8.

6. Chan EH, Chen L, Yu F, et al. Epithelial thinning in limbal stem cell deficiency. Am J Ophthalmol 2015; 160 (4): 669-77.

7. Chan EH, Chen L, Rao JY, et al. Limbal basal cell density decreases in limbal stem cell deficiency. Am J Ophthalmol 2015; 160 (4): 678-84.

8. Aravena C, Bozkurt K, Chuephanich P, et al. Classification of limbal stem cell deficiency using clinical and confocal grading. Cornea 2019; 38 (1): 1-7.

9. Le Q, Yang Y, Deng SX, et al. Correlation between the existence of the palisades of Vogt and limbal epithelial thickness in limbal stem cell deficiency. Clin Exp Ophthalmol 2017; 45 (3): 224-31.

10. Mehtani A, Agarwal MC, Sharma S, et al. Diagnosis of limbal stem cell deficiency based on corneal epithelial thickness measured on anterior segment optical coherence tomography. Indian J Ophthalmol 2017; 65 (11): 1120-6.

11. Poli M, Burillon C, Auxenfans C, et al. Immunocytochem-ical diagnosis of limbal stem cell deficiency: Comparative analysis of current corneal and conjunctival biomarkers. Cornea 2015; 34 (7): 817-23.

12. Ihnatko R, Edén U, Lagali N, et al. Analysis of protein composition and protein expression in the tear fluid of patients with congenital aniridia. J Proteomics 2013; (94): 78-88.

13. Azari A, Rapuano CJ. Autologous serum eye drops for the treatment of ocular surface disease. Eye Contact Lens Sci Clin Pr 2015; (41): 133-40.

14. Lim L, Lim EWL. Therapeutic contact lenses in the treatment of corneal and ocular surface diseases - a review. Asia Рас J Ophthalmol 2020; (9): 524-32.

15. Kim B, Bakhtiari P. Medical management of limbal stem cell deficiency with anti-inflammatory therapy and tear film optimization. Investig Ophthalmol Vis Sci 2013; (54): 545.

16. Kasparova EA, Kasparov AA, Marchenko NR, et al. Recurrent herpetic corneal erosion: diagnosis and treatment. Vest-nik Oftalmologii 2010; 126 (5): 3-8. Russian (Каспарова E.A., Каспаров А.А., Марченко H.P и др. Диагностика и лечение герпетической рецидивирующей эрозии роговицы. Вестник офтальмологии 2010; 126 (5): 3-8).

17. Kasparov AA, Kasparova EA, Fadeeva LL, et al. Personalized cell therapy for early postoperative bullous keratopathy (Experimental proof and clinical results). Vestnik Oftalmologii 2013; 129 (5): 53-61. Russian (Каспаров А. А., Каспарова E.A., Фадеева Л. Л. и др. Персонализированная клеточная терапия ранней буллезной кератопатии (экспериментальное обоснование и клинические результаты). Вестник офтальмологии 2013; 129 (5): 53-61).

18. Sabater AL, Perez VL. Amniotic membrane use for management of corneal limbal stem cell deficiency. Curr Opin Ophthalmol 2017; 28 (4): 363-9.

19. Barabino S, Rolando M, Bentivoglio G, et al. Role of amniotic membrane transplantation for conjunctival reconstruction in ocular-cicatricial pemphigoid. Ophthalmology 2003; 110: 474-80.

20. Noureddin GS, Yeung SN. The use of dry amniotic membrane in pterygium surgery. Clin Ophthalmol 2016; (10): 705-12.

21. Anderson DF, Ellies P, Pires RT, et al. Amniotic membrane transplantation for partial limbal stem cell deficiency. Br J Ophthalmol 2001 ; 85 (5): 567-75.

22. Sangwan VS, Matalia HP, Vemuganti GK, et al. Amniotic membrane transplantation for reconstruction of corneal epithelial surface in cases of partial limbal stem cell deficiency. Indian J Ophthalmol 2004; 52 (4): 281-5.

23. Westekemper H, Figueiredo FC, Siah WF, et al. Clinical outcomes of amniotic membrane transplantation in the management of acute ocular chemical injury. Br J Ophthalmol 2017; 101 (2): 103-7.

24. Konomi K, Satake Y, Shimmura S, et al. Long-term results of amniotic membrane transplantation for partial limbal deficiency. Cornea 2013; 32 (8): 1110-5.

25. Kenyon KR, Tseng SC. Limbal autograft transplantation for ocular surface disorders. Ophthalmology 1989; 96 (5): 709-23.

26. Basti S, Mathur U. Unusual intermediate-term outcome in three cases of limbal autograft transplantation. Ophthalmology 1999; 106 (5): 958-63.

27. Dua HS, Azuara-Blanco A. Autologous limbal transplantation in patients with unilateral corneal stem cell deficiency. Br J Ophthalmol 2000; 84 (3): 273-8.

28. Morgan S, Murray A. Limbal autotransplantation in the acute and chronic phases of severe chemical injuries. Eye (Lond) 1996; 10 (Pt 3): 349-54.

29. Kheirkhah A, Raju VK, Tseng SC. Minimal conjunctival limbal autograft for total limbal stem cell deficiency. Cornea 2008; 27 (6): 730-3.

30. Rao SK, Rajagopal R, Sitalakshmi G, Pad-manabhan P. Limbal autografting: comparison of results in the acute and chronic phases ocular surface burns. Cornea 1999; 18 (2): 164-71.

31. Burcu A, Yalniz-Akkaya Z, Ozdemir MF, et al. Surgical rehabilitation following ocular chemical injury. Cutan Ocul Toxicol 2014; 33 (1): 42-8.

32. Baradaran-Rafii A, Eslani M, Jamali H, et al. Postoperative complications of conjunctival limbal autograft surgery. Cornea 2012; 31 (8): 893-9.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

33. Sangwan VS, Basu S, MacNeil S, et al. Simple limbal epithelial transplantation (SLET): A novel surgical technique for the treatment of unilateral limbal stem cell deficiency. Br J Ophthalmol 2012; 96 (7): 931-4.

34. Vazirani J, Ali MH, Sharma N, et al. Autologous simple limbal epithelial transplantation for unilateral limbal stem cell deficiency: Multicentre results. Br J Ophthalmol 2016; 100 (10): 1416-20.

35. Basu S, Sureka SP, Shanbhag SS, et al. Simple limbal epithelial transplantation: Long-term clinical outcomes in 125 cases of unilateral chronic ocular surface burns. Ophthalmology 2016; 123 (5): 1000-10.

36. QueirozAG, Barbosa MM, Santos MS, etal. Assessment of surgical outcomes of limbal transplantation using simple limbal epithelial transplantation technique in patients with total unilateral limbal deficiency. Arq Bras Oftalmol 2016; 79 (2): 116-8.

37. Wylegala E, Dobrowolski D, Tarnawska D, et al. Limbal stem cells transplantation in the reconstruction of the ocular surface: 6 years experience. Eur J Ophthalmol 2008; 18 (6): 886-90.

38. DeSousa JL, Daya S, Malhotra R. Adnexal surgery in patients undergoing ocular surface stem cell transplantation. Ophthalmology 2009; 116 (2): 235-42.

39. Cheung AY, Eslani M, Kurji KH, et al. Long-term outcomes of living-related conjunctival limbal allograft compared

with keratoiimbal allograft in patients with limbal stem cell deficiency. Cornea 2020; 39 (8): 980-5.

40. de la Paz MF, Alvarez de Toledo J, Barraquer RI, et al. Long-term visual prognosis of corneal and ocular surface surgery in patients with congenital aniridia. Acta Ophthalmol 2008; 86 (7): 735-40.

41. Pellegrini G, Traverso CE, Franzi AT, et al. Long-term restoration of damaged corneal surfaces with autologous cultivated corneal epithelium. Lancet 1997; 349 (9057): 990-3.

42. Murauer EM, Koller U, Pellegrini G, et al. Advances in gene/cell therapy in epidermolysis bullosa. Keio J Med 2015; 64 (2): 21-5.

43. Cabrai JV, Jackson CJ, Utheim TP, et al. cultivated oral mucosal epithelial cell transplantation for limbal stem cell deficiency: A review. Stem Cell Res Ther 2020; 11 (1 ): 301.

44. Nguyen KN, Bobba S, Richardson A, et al. Native and synthetic scaffolds for limbal epithelial stem cell transplantation. Acta Biomater2018; (65): 21-35.

45. Kulikov AN, Churashov SV, Chernysh VF, et al. Current approaches to the problem of carrier selection for limbal stem cells

cultivation in the treatment of limbal stem cell deficiency. Ophthalmology Journal 2018; 11 (2); 48-56. Russian (Куликов A. H., Мурашов С. В., Черныш В.Ф. и др. Современные подходы к проблеме выбора носителя для культивирования стволовых клеток роговицы в лечении лимбальной недостаточности. Офтальмологические ведомости 2018; 11 (2): 48-56).

46. Haagdorens М, Van Acker SI, Van Gerwen V, et al. Limbal stem cell deficiency: current treatment options and emerging therapies. Stem Cells Int 2016; (2016): 9798374.

47. Yin J, Jurkunas U. Limbal stem cell transplantation and complications. Semin Ophthalmol 2018; 33 (1): 134-41.

48. ShorttAJ, Tuft SJ, Daniels JT. Ex vivo cultured limbal epithelial transplantation: A clinical perspective. Ocul Surf 2010; 8 (2): 80-90.

49. Rama P, Matuska S, Paganoni G, et al. Limbal stem-cell therapy and long-term corneal regeneration. N Engl J Med 2010; 363 (2): 147-55.

50. Oliva J, Bardag-Gorce F, Niihara Y. Clinical trials of limbal stem cell deficiency treated with oral mucosal epithelial cells. Int J Mol Sci 2020; 21 (2): 411.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.