CC BY
95
© Н.Я.Губарь, А.В.Смирнов, Е.Д.Суглобова, 2005 УДК 616.61-008.64-036.12-08
Н.Я. Губаръ, А.В. Смирное, Е.Д. Суглобова
СОВРЕМЕННЫЕ КОНВЕКЦИОННЫЕ МЕТОДЫ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ. СООБЩЕНИЕ I
N.Ya. Gubar, A.V. Smirnov, E.D. Suglobova
MODERN CONVECTION METHODS OF THERAPY OF CHRONIC RENAL FAILURE PATIENTS. COMMUNICATION I
Кафедра пропедевтики внутренних болезней Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова, Россия
Ключевые слова: гемодиафильтрация, конвекция, диффузия, гемодиализ. Key words: hemodiafiltration, convection, diffusion, hemodialysis.
ВВЕДЕНИЕ
Современный подход к методикам экстракорпоральной детоксикации основан на разработке технологий, направленных на уменьшение осложнений, у больных, страдающих терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН), получающих терапию гемодиализом (ГД). Общее увеличение продолжительности жизни пациентов на хроническом гемодиализе приводит к тому, что показатели выживаемости, смертности, кардио-васкулярных осложнений, нарушений Са-Р обмена выходят на первый план [1]. Однако, сам по себе гемодиализ не способен адекватно корригировать весь спектр осложнений, возникающий при длительной уремии с одной стороны, и с другой, при коррекции этой патологии данным вариантом заместительной почечной терапии. В качестве альтернативного метода заместительной терапии может быть рассмотрена гемодиафильтрация (ГДФ).
Следует обратить внимание на то, что ГДФ объединяет и конвекционный и диффузионный механизмы массопереноса, формируя мощный процесс, максимизирующий удаление широкого спектра веществ: то есть помимо перехода низкомолекулярных веществ по градиенту концентрации, происходящего во время рутинного диализа, в ходе конвекции возникает сопряженный транспорт больших объемов жидкости и растворенных в ней сред-немолекулярных веществ. Такой значительной ультрафильтрации с одновременным массоперено-сом удается достичь благодаря увеличению скорости потока крови и диализирующего раствора, а также использованию высокопроницаемых мембран [2]. Массивная ультрафильтрация, сопровождающаяся удалением больших объемов жидкости,
происходит одновременно с инфузией адекватных объемов замещающего раствора. Таким образом, из крови больного, страдающего терминальной стадией ХПН, элиминируется широкий спектр низко- и среднемолекулярных веществ [3].
Диффузионный процесс, являющийся основным физическим принципом гемодиализа, как известно, определяется градиентом концентрации компонентов между плазмой крови пациентов и диализирующим раствором. В общем случае интенсивность перемещения конкретного вещества (1-ого компонента) из одного указанного жидкостного пространства (кровь) в другое ( диализирующий раствор) будет являться функцией градиента химического потенциала, если вещество - неэлектролит [4]:
ц = вгаа а. (1)
ятыа ятыу
так как ц = ц ° + -—-+-——
р р
где ц. - химический потенциал 1-ого компонента ц° - стандартный химический потенциал
а - активность 1-ого компонента
1
С1 - концентрация 1- его компонента у. - коэффициент активности 1-ого компонента (то есть коэффициент, характеризующий взаимодействие 1-ого компонента с остальными компонентами)
Я - газовая постоянная Т - абсолютная температура Б - число Фарадея;
и функцией градиента электрохимического потенциала, если вещества - электролиты:
grad ц. = grad а.+2Б grad ф (2)
_ 'я,
Так как ц. =ц.° +-1пуу+2Р ф
' 1 Г*
где Z - заряд иона
ф - электрический потенциал в данной точке.
Эффективность удаления компонентов из пространства крови пациента также непосредственно определяется характеристиками диализной мембраны, то есть параметрами, влияющими на скорость трансмембранной диффузии: размерами, формой и локальным зарядом пор, их плотностью и общей площадью поверхности мембраны. Но в любом случае, как это следует из уравнений (1) и (2), сила, действующая на заряженные частицы, в большей степени влияет на диффузионно-обуслов-леный массоперенос. Что же касается молекул неэлектролитов, то для радикального удаления их из плазмы крови пациента диффузионно-обуслов-ленного массопереноса недостаточно, так как интенсивность их перемещения не зависит от градиента электрического потенциала, но зависит, и в очень большой степени, от размера и формы частиц. Чем они больше и более сложной конфор-мации, тем сильнее взаимодействие с окружающими их в данный конкретный момент времени молекулами компонентов жидкой среды (своеобразное «внутреннее трение»), а в момент прохождения мембраны - со стенками поры.
Для повышения степени удаления из крови пациента и низкомолекулярных, и более крупных молекул неэлектролитов применяется конвективный транспорт - перенос веществ под действием градиента давления. Одновременно при массивной ультрафильтрации осуществляется и сопряженный транспорт, который обусловлен взаимодействием растворенных компонентов с растворителем - водой [4]. Результатом такого «прессорного» воздействия на компоненты жидкой фазы является их «продавливание» через полупроницаемую мембрану, основной характеристикой которой в данном случае будет коэффициент просеивания (sieving coefficient):
С,
K =
ш/
с„
ipl
где С. иг - концентрация вещества в ультрафильтрате
С. р1 - концентрация вещества в плазме Рост скорости ультрафильтрации приводит к увеличению вклада конвективного транспорта в общий клиренс процесса гемофильтрации и тем в большей степени, чем больше молекулярная масса компонента (и, следовательно, его стерический размер) [5]. Однако при оценке общего гемофиль-трационного клиренса нельзя просто суммировать клиренс ультрафильтрации и диффузии - эти величины неаддиктивны, поскольку сами различные
типы транспорта взаимодействуют между собой. Так конвективный перенос ионов и неэлекролитов приводит, соответственно, к уменьшению градиентов электрохимического и химического потенциалов этих компонентов и тем самым уменьшает их диффузионный поток. Наоборот, диффузия изменяет внутреннее гидростатическое и осмотическое давление жидкостных пространств, разделенных гемодиафильтрационной мембраной. Но независимо от сложности технической интерпретации следует подчеркнуть наибольшую физи-ологичность гемодиафильтрации при моделировании функции почек. Основой выполнения почкой таких многочисленных функций, как осморегуляция, волюморегуляция, ионорегуляция, дезинтоксикация и т.д. являются три основных физиологических процесса:
- фильтрация
- секреция
- реабсорбция.
Фактически при проведении гемодиализа моделируется только две первых - фильтрация и секреция. Применение гемодиафильтрации дает возможность смоделировать функцию реабсорб-ции, роль которой выполняет реинфузия замещающего раствора. Таким образом, процесс ГДФ является более физиологичным.
Исторические аспекты
Физиологические основы гемодиализа, заложенные в конце XIX - начале XX века получили широкое распространение в середине 50-х годов прошлого столетия. Переход с пластинчатых на капиллярные диализаторы позволил существенно сократить кровопотерю [6]. Прогрессивное усовершенствование аппаратов «искусственная почка» привело к возрастанию сроков пребывания пациентов на данном варианте заместительной терапии. С увеличением длительности жизни больного на диализе на первый план стали выходить проблемы, обусловленные невозможностью адекватной коррекции всех вариантов осложнений гемодиализом, как было отмечено выше. Это послужило причиной развития нового направления в экстракорпоральной детоксикации, основанной на внедрении конвекционных технологий.
В 1978г, L.W. Henderson [7] при поддержке основателя корпорации «Амикон» Алана Микаеля была обоснована концепция ГФ и создан первый аппарат. Заинтересованность новой методикой была чрезвычайно велика. В литературе активно обсуждалось наличие «универсального уремического токсина», и применение конвекционных технологий позволило бы существенно снизить его концентрацию. Первоначально стерильный и апи-
900s
МО МЛ A D Ш
Н ^ir^bTF П
Показатели: QKP
Q3. р-ра -
Qy4>
рдиал
рогенныи замещающии раствор изготавливался отдельно и поставлялся в пластиковых мешках. Введение субституата проводилось в ходе всеИ процедуры ГФ/ГДФ и осуществлялось одновременно с динамическим контролем массы пациента. Та-коИ вариант получил название offline ГДФ. Необходимость инфузии значительных объемов оффицинально приготовленного замещающего раствора требовала существенных экономических затрат.
В дальнейшем, в связи с высокой себестоимостью процедуры, техническими сложностями, связанными с одновременным контролем массы ультрафильтрата и замещающего раствора, отсутствием фактов, подтверждающих существование «универсального уремического токсина», ГДФ как вариант коррекции течения ХПН отошла на второИ план.
В середине 90-годов ГДФ получила свое «второе рождение» в связи с внедрением аппаратного изготовления замещающего раствора. Так называемая on-line ГДФ заключалась в приготовлении суб-ституата из ультрачистоИ воды и диализирующего раствора, которые благодаря второму (инфузионно-му) насосу и дополнительному абактериальному фильтру, вводились непосредственно в кровеносное русло пациента. Оснащение искусственной почки дифференциальным потокомером позволило с точностью до миллилитра рассчитывать объем ультрафильтрации и количество замещающеИ жидкости. Подобные модификации процедуры привели к значительному снижению себестоимости. В настоящее время (рис. 1) существует 2 варианта инфузии замещающего раствора [8]. Предилюция - способ, ха-рактеризующиИся введением субституата до диализатора. При таком варианте замещения ультрафильтрата снижается риск тромбоза диализатора, однако при этом значительно возрастает объем замещающеИ жидкости [9]. Постдилюция - методика с введением субституата после диализатора. Сравнение двух методик проводилось группоИ итальянских авторов [10] в ходе двухлетнего наблюдения за 12 пациентами, получавшими в течение первого года предилюционную ГДФ, а в течение второго - постдилюционную ГДФ. Проводилась оценка основных биохимических параметров и по-казателеИ качества диализа. Было показано лучшее воздеИствие предилюционноИ ГДФ на элиминацию среднемолекулярных веществ, в частности, 12-мик-
1109 МП '-.ГТК
2S0 мп Nil.::
ncctanmoLpi«
0
130 irLT ЛПШ
Дифф. пчтокомчр
предзьттоцпч
300 мл/мин 100 мл/мин 20 мл'мин 900 мл/мин
100 А
ЗСНЪ
Рис. 1. On-line гемодиафильтрация
роглобулина. Одновременно с этим отмечался по-вышенныИ клиренс низкомолекулярных веществ на постдилюционноИ ГДФ.
Современные варианты конвекционных технологий
High-flux ГД - способ, внедрявшиИся для укорочения процедуры экстракорпоральноИ детокси-кации. Технически при ее проведении на сверхвысоких скоростях тока крови (500мл/мин) и диализирующего раствора (1000мл/мин) используются 2 последовательно подключенных гемофиль-тра Первоначально описываемыИ метод предлагался итальянскими авторами [11,12] как вариант снижения длительности гемодиафильтра-ции при сохранноИ эффективности и толерантности. Однако сложность обеспечения столь высокоИ скорости кровотока при стандартном сосудистом доступе, а также переоценка дозы диализа не позволили широко применять описанную методику. В дальнеИшем большее распространение получил метод High-flux ГД, включающиИ в себя использование стандартного диализатора при повышении скорости тока крови и диализирующего раствора на фоне неизменного времени процедуры [13]. Ряд исследованиИ, направленных на изучение и сравнение этоИ методики со стандартным low-flux гемодиализом, показали лучшую элиминацию низкомолекулярных веществ, хорошую гемодина-мическую переносимость [14]. В работах итальянских авторов доказана лучшая коррекция анемии при применении высокопоточного гемодиализа у больных с терминальноИ стадиеИ ХПН [15].
ГДФ с on-line реинфузией регенерированного ультрафильтрата. Проблемы подготовки стерильного замещающего раствора при варианте online ГДФ в настоящее время имеет первостепенное значение. Введение в кровеносное русло пациента
Рис. 2. Схема обратной диффузии и обратной фильтрации.
больших объемов субституата связано с высоким риском инфекционных осложнений при недостаточной очистке раствора. При использовании высокопроницаемых мембран возможен механизм «обратной фильтрации» (рис. 2).
Обратный транспорт частиц из диализата в кровь осуществляется путем диффузионного и конвекционного транспорта. Обратная диффузия, которая зависит от градиента концентрации, - преимущественный способ обратного транспорта низкомолекулярных частиц (масса до 1000Да), а обратная фильтрация - преимущественный механизм транспорта крупномолекулярных частиц. Интенсивность обратной фильтрации зависит от проницаемости мембраны для воды. Обратная фильтрация незначительна или вовсе отсутствует при применении низкопоточных диализных мембран. Трансмембранное прохождение пирогенных субстанций, которые могут образоваться при недостаточной очистке в диализате, в кровь зависит от:
- размера пор в мембране
- способности мембраны к адсорбции пирогенов
- толщины мембраны.
Кроме того, необходимо отметить, что на внутренней поверхности синтетической мембраны во время диализа формируется белковый слой (адсорбция белков плазмы), которые затрудняют обратную диффузию веществ из диализата в кровь. Тонкие, низкопоточные мембраны (купрофан) не способны адсорбировать протеины плазмы крови, они более проницаемы для пирогенов, чем толстые, синтетические, высокопоточные мембраны (полисульфон, ПММК). В случае недостаточной стерильности ди-ализирующего раствора возможен трансмембранный переход бактерий в кровеносное русло с последующей моноцитарной активацией и выбросом цитоки-нов. Такой механизм является триггером в запуске системных провоспалительных реакций. Это послужило причиной для разработки вариантов технической адаптации метода, предотвращающей «обратную фильтрацию», а также использования ультрачистого диализирующего раствора.
Рис. 3 Схема гемодиафильтрации с on-line регенерацией ультрафильтрата. Quf - объем ультрафильтрации; QR -объем реинфузии; Qdo - объем диализата; Qdi - объем ди-ализирующего раствора; AWL - потеря массы тела.
В конце 90-х годов стал разрабатываться метод эндогенной регенерации ультрафильтрата [16]. При этом (рис. 3) используется двойной фильтр, состоящий из 2 частей - высокопроницаемого ге-мофильтра и стандартного диализатора. Образующийся после прохождения гемофильтра ультрафильтрат проходит постфильтрационную очистку при помощи картриджа, состоящего из угля и ионообменных смол, с последующим введением в систему перед стандартным диализатором. Данная методика исключает попадание бактериальных компонентов в кровеносное русло пациента. Проводящиеся в настоящее время экспериментальные работы направлены на усовершенствование адсорбционных сред и адаптацию ионообменных смол. В ходе экспериментов [17] in vitro итальянскими авторами было показано хорошее очищение ультрафильтрата от фосфат-иона, калия, мочевины. Существенно снизилась концентрация ИЛ-1р, ИЛ-6, ФНО-а. Дальнейшие разработки этой методики могут получить широкое применение в гемодиафильтрационной практике.
Парная ГДФ (рис. 4) - один из альтернативных вариантов гемодиафильтрации. В первом отсеке фильтра происходит дополнительная очистка замещающего раствора и его равномерное распределение по капиллярам диализатора благодаря процессам обратной фильтрации. Реверсивная работа инфузионного насоса проводит тест на целостность капилляров фильтра в процессе подготовки аппарата к процедуре ГДФ. Во второй части диа-
Q
Bijn
300 мл/мин
"DIAPE 0,7 ь
"DIAPE 1.9 м
О
jbl
LJ
QB
500 мл/мин 625 мл/мин
QBinj - объем входящей кро-
Рис. 4. Схема парной гемодиафильтрации. ви, QBout - объем вытекающей крови, Qinf - объем инфузии.
лизатора идет массивная ультрафильтрация с мас-сопереносом больших объемов жидкости и растворенных в ней веществ, благодаря одновременным конвекционному транспорту и диффузии [18]. При этом инфузия замещающего раствора возможна в варианте как пре-, так и постдилюции. Имеются данные, указывающие на снижение оксидативно-го стресса и хронического воспаления при использовании описанных методик [19].
Mid-dilution ГДФ с применением диализато-
Рис. 5 Схема, иллюстрирующая методику мид-дилюшн ге-модиафильтрацию OLpur™ http:// www.nepros.com
ров ОЬриг™ (рис. 5). Сравнительно недавно внедренная методика, разработанная американской корпорацией №ркго8. Отличается особым строением диализатора, позволяющим производить инфузию замещающего раствора в середине фильтра. Таким образом, по мнению американских авторов, удается суммировать преимущества пре- и пост- дилюционных вариантов гемодиафильтрации.
Эта методика исследовалась французскими авторами [20] на небольшой выборке пациентов (6 человек). Были показаны хорошие результаты по элиминации как низкомолекулярных, так и среднемолекулярных веществ, однако нерепрезентативность выборки и коммерческий характер самого исследования не позволяют окончательно судить об эффективности методики.
Многообразие методов ГДФ свидетельствует о чрезвычайной заинтересованности конвекционными технологиями в настоящее время. Техническое упрощение процедуры и снижение себестоимости за счет аппаратного приготовления замещающего раствора позволило внедрить ГДФ во многих гемодиализных центрах Европы. Благодаря работам бельгийских авторов [21, 22, 23] структурирована система средне- и низкомолекулярных веществ и выделен пул так называемых «потенциальных уремических токсинов», элиминирующихся в ходе процедуры ГДФ (таблица) Следует обратить внимание на то, что помимо веществ, относящихся по своей массе к средним молекулам (1000-12000 Б), широко представлена группа низкомолекулярных токсинов, общий пул которых в плазме крови больного находится в свя-
Классификация известных уремических токсинов, по R.C. Vanholder и соавт. [21]
Водорастворимые вещества малой молекулярной массы Вещества связанные с белками Средние молекулы
Асимметричный диметиларгинин 3-Дезоксиглюкозон Р2- микроглобулин
Бензиловый спирт КМПФПК* р - эндорфин
Креатинин Фруктолизин Clara клеточный белок
Гуанидин Глиоксаль Фактор комлемента D
Гуанидинуксусная кислота Гиппуровая кислота Цистатин С
Гуанидинянтарная кислота Гомоцистеин Ингибирующий дегрануляцию белок I
Гипоксантин Индол-3-уксусная кислота Эндотелин
Метилгуанидин Индоксилсульфат Гилауроновая кислота
Миоинозитол Метилглиоксаль Интерлейкин 1 р
Оротовая кислота ^карбоксиметиллизин Интерлейкин 6
Оротидин р-крезол Легкая цепь к - Ig
Оксалат Пентозидин Легкая цепь Ыд
Псевдоуридин Фенол Лептин
Симметричный диметиларгинин Парагидроксигиппуровая кислота Метионин-энкефалин
Мочевина Хинолиновая кислота Паратиреоидный гормон
Мочевая кислота Спермидин Ретинол-связывающий белок
Ксантин Спермин ФНО-а
* - КМПФПК - карбоксиметилпропилфуранопропионовая кислота.
занном состоянии (гомоцистеин, индоксил сульфат, р-крезол, гиппуровая кислота). Элиминация подобных протеин-связанных токсинов low-flux диффузионными методами малоэффективна [24]. ВозможноИ альтернативоИ следует рассматривать различные варианты конвекционных high-flux технологиИ.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Gejyo F, Odani S, Yamada T et al. Beta 2-microglobulin: a new form of amyloid protein associated with chronic hemodialysis. Kidney Int 1986 30(3): 385-90
2. Locatelli F, Manzoni C, di Filippo S. The importance of convective transport. Kidney Int 2002; 61 [Suppl 80]:115-120
3. Wizemann V, Lotz C, Techert F, Utho S. On-line haemodiafiltration versus low-flux haemodialysis. A prospective randomized study. Nephrol Dial Transplant 2000; 15 [Suppl 1]: 43-48
4. Панов МЮ, Никольский БП. Физическая химия. Термодинамика необратимых процессов. Химия, Л, 1987, 128153
5. Canaud B, Bosc JY, Leray H et al.On-line haemodiafiltration: state of the art. Nephrol Dial Transplant 1998; 13 [Suppl 5]: 3-11
6. Ямпольский А, Хрвачевич Р. Современные методы диализа. Белград-Москва 2003, 5-16
7. Henderson LW. The beginning of hemofiltration. Contrib to Nephrol Hemofiltration 1982; 32: 1-20
8. Pedrini LA, De Cristofano V, Pagliari B, Filippini M. Dialysate/infusate composition and infusion mode in on-line hemodiafiltration. Contrib Nephrol 2002, 137: 344-349
9. Altieri P, Sorba G, Bolasco P, Asproni E et al. Pre-dilution haemofiltration—the Sardinian multicentre studies: present and future. Nephrol Dial Transplant 2000; 15 [Suppl 2]: 55-59
10. Duranti E, Panza F, Brardi S. HDF on-line: post-dilution vs pre-dilution. Nephrol Dial Transplant 2000; 15(9): A218
11. Geronemus R, von Albertini B, Glabman S, Bosch JP. High flux hemofiltration: further reduction in treatment time. Proc Clin Dial Transplant Forum 1979; 9:125-7
12. von Albertini B, Miller JH, Gardner PW, Shinaberger JH. High-flux hemodiafiltration: under six hours/week treatment. Trans Am Soc Artif Intern Organs 1984; 30: 227-31
13. von Albertini B, Miller JH, Gardner PW, Shinaberger JH. Technical aspects of high-flux hemodiafiltration for adequate short (under 2 hours) treatment. Trans Am Soc Artif Intern Organs 1984; 30: 377-81
14. Maggiore Q, Pizzarelli F, Dattolo P, Maggiore U. Cardiovascular stability during haemodialysis, haemofiltration and haemodiafiltration Nephrol Dial Transplant 2000; 15 [Suppl 1]: 68-73
15. Locatelli F, Andrulli S, Pecchini F et al. Effect of high-flux dialysis on the anaemia of haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 1399-1409
16. European Collaborative Study. The effect of hemodiafiltration with on-line endogenous reinfusion (on-line HFR) on anemia: design of a European, open, randomised, multicentre trial. European Collaborative Study. J Nephrol 2000;13(1): 34-42
17. de Francisco AL, Pinera C, Heras M, Rodrigo E et al. Hemodiafiltration with on-line endogenous reinfusion. Blood Purif 2000;18(3): 231-236
18. Tetta C, Ghezzi P M, De Nitti C et al. New option for online hemodiafiltration. Contrib Nephrol 2002; 137: 212-220
19. Pizzarelli F, Cerrai T, Tetta C. Paired hemofiltration: technical assessment and preliminary clinical results. Contrib Nephrol 2002; 137: 99-105
20. Krieter DH, CollinsG, Summerton J et al. Mid-dilution on-line haemodiafiltration in a standard dialyser configuration. Nephrol Dial Transplant 2004; 20: 155-160
21. Vanholder RC, Glorieux GL. An overview of uremic toxicity. Hemodial Int 2003; 7(2):156-161
22. Vanholder RC, Glorieux GL, De Smet RV. Uremic Toxins: removal with different therapies. Hemodial Int 2003; 7(2):162-167
23. Vanholder RC, Glorieux GL, De Smet RV. Back to the future: middle molecules, high flux membranes, and pptimal dialysis. Hemodial Int 2003; 7(1):52-57
24. Bolasco P, Altieri P, Andrulli S et al. Convection versus diffusion in dialysis: an Italian prospective multicentre study. Nephrol Dial Transplant 2003; 18 [Suppl 7]: 50-54
Поступила в редакцию 07.04.2005 г.
