CC BY
99
1, Ольга Николаевна Матчук2, Ирина Александровна Замулаева3
СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ И ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗРАБОТКИ НОВЫХ ПОДХОДОВ К ЛЕЧЕНИЮ МЕЛАНОМЫ
1 Д. б. н., заведующий, лаборатория радиационной фармакологии ФГБУ МРНЦМинздравсоцразвития России (249036, РФ, г. Обнинск, ул. Королева, д. 4)
2 Научный сотрудник, лаборатория радиационной биохимии ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России (249036, РФ, г. Обнинск, ул. Королева, д. 4)
3 Профессор, д. б. н., заведующая, лаборатория пострадиационного восстановления ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России (249036, РФ, г. Обнинск, ул. Королева, д. 4)
Сергей Яковлевич Проскуряков
Адрес для переписки: 249036, РФ, г. Обнинск, ул. Королева, д. 4,
ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России, лаборатория пострадиационного восстановления, Замулаева Ирина Александровна; e-mail: zamulaeva@mail.ru
В обзоре представлены данные о вошедших в клиническую практику антимеланомных средствах и перспективных разработках, в которых использованы как биохимические особенности данной опухоли, так и ее иммуногенные свойства. Обсуждается значение «опухолевых стволовых клеток» и «клеток, инициирующих опухоль в иммуннодефицитных мышах», биохимической и функциональной гетерогенности меланомы и ее роль в системной антимеланомной терапии.
Ключевые слова: химиотерапевтические препараты, специфические сигнальные пути, активация антимеланомного иммунитета, опухолевые стволовые клетки.
Из трех основных форм злокачественных опухолей кожи злокачественная меланома представляет собой особо опасное заболевание вследствие высокого риска смертельного исхода. Хотя хирургическое лечение больных на ранней стадии позволяет достичь более 90% 5-летней выживаемости, результаты лечения метастатической меланомы остаются неудовлетворительными. К настоящему времени проведено почти 1000 клинических испытаний [http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/melanoma. Мт1], направленных на улучшение диагностики и эффективности терапии этого заболевания. Несмотря на это, при вовлечении в процесс регионарных лимфатических узлов около 60% пациентов со злокачественной меланомой умирают от прогрессирования заболевания, а при наличии отдаленных метастазов 5-летняяя выживаемость составляет не более 5% [1]. Высокая резистентность опухолевых клеток к препаратам системного действия, применяющимся в настоящее время для адъювантной терапии у больных с высоким риском рецидива заболевания и при лечении диссеминированных стадий, обусловливает необходимость поиска новых антимела-номных препаратов. Поэтому в настоящее время широко развернуты исследования, нацеленные на модификацию специфических молекулярных, биохимических и иммунологических характеристик меланомы. При этом отме-
© | Проскуряков С. Я., Матчук О. Н., Замулаева И. А., 2011 УДК 616-006.81-08
чается необходимость поиска эффективных воздействий на популяцию опухолевых стволовых клеток.
О гипотезе СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК МЕЛАНОМЫ
И ЕЕ РОЛИ В ВЫБОРЕ МИшЕНЕй ДЛЯ ТЕРАПИИ
Меланомы, как и другие злокачественные новообразования, характеризующиеся значительной морфофункциональной гетерогенностью, состоят из субпопуляций клеток, которые могут по-разному отвечать на противоопухолевые воздействия [2—6]. Указанная гетерогенность регистрируется в условиях не только in vivo (что является, например, результатом различного уровня оксигенации в разных участках опухоли), но и in vitro (как следствие внутренней гетерогенности опухолевых клеток). Для объяснения внутренней гетерогенности предложены конкурирующие модели опухолевых стволовых клеток (ОСК) и клональной эволюции. Недавно были предприняты попытки объединения этих моделей [7; 8]. Несмотря на общепринятое представление о том, что гетерогенность опухолевых клеток является важным фактором, способным существенно влиять на эффективность лечения, при разработке новых противоопухолевых препаратов /воздействий внутренняя гетерогенность практически не учитывается, за редким исключением [9].
В соответствии с определением Американской ассоциации раковых исследований [10], ОСК — это клетка внутри опухоли, которая обладает способностью к само-
обновлению и производит фенотипически гетерогенные линии опухолевых клеток, которые и составляют опухоль. В последние годы активно развивается представление о том, что ОСК представлены в опухоли с очень низкой частотой и являются единственными клетками, способными поддерживать рост опухоли. Гипотеза ОСК, сохраняющая свою жизнеспособность в течение последних 15 лет, аргументируется в основном тем, что опухолевые клетки не одинаковы по способности восстанавливать рост исходной опухоли при трансплантации иммунодефицитным мышам [11]. В первоначальном виде в этом предположении утверждалось, что ОСК представляют собой мутировавший вариант нормальных стволовых клеток соответствующей ткани. Такие клетки живут в течение длительного времени и поэтому, весьма вероятно, могут накапливать достаточное для злокачественной трансформации число генетических изменений. Впоследствии появились данные в поддержку другого предположения о том, что ОСК не обязательно происходят из клеток стволового типа.
Если гипотеза ОСК справедлива в отношении меланомы, то выяснение биологических особенностей этих клеток может иметь ключевое значение для разработки новых, более эффективных методов лечения данного заболевания. Однако до сих пор не существует согласованного протокола для выявления стволовых клеток меланомы (ОСК-м), как, впрочем, и ОСК других злокачественных новообразований. При этом признается, что «золотым стандартом» для ретроспективного определения количества ОСК человека (в том числе ОСК-м) является серийная ксенотрансплантация в организм мышей с тяжелым иммунодефицитом, а для ОСК лабораторных животных — сингенная трансплантация [10]. Именно такой подход позволяет доказать наличие всех указанных выше признаков ОСК. Опыты по трансплантации разного количества опухолевых клеток позволяют определить частоту так называемых клеток, инициирующих опухоль (tumor-initiating cells), обладающих свойствами ОСК. Ряд авторов подвергают критике этот термин из-за его двусмысленности и предпочитают называть клетки, способные формировать опухоль при трансплантации, туморогенными (tumorogenic cells) или распространяющими опухоль (tumor-propagating cells) [10; 12—16].
Попытки определить частоту появления клеток, инициирующих меланому, привели к противоречивым результатам, которые, в частности, зависели от генотипа использованных иммуннодефицитных животных-ре-ципиентов. Так, недавно было показано, что эта частота может быть повышена на несколько порядков при использовании особой линии мышей, а также при введении опухолевых клеток вместе с внеклеточным матриксом (матригелем) и при увеличении продолжительности наблюдения за животными-реципиентами [17]. В цитируемой работе для ксенотрансплантации клеток меланомы от 12 пациентов использовали две линии мышей: NOD/ SCID и NOD/SCID IL2Rt“u11. Последняя линия характеризуется более глубокой иммунодепрессией, обусловленной отсутствием активности NK-клеток. Было установлено, что при культивировании в мышах NOD/SCID частота клеток, инициирующих опухоль, составляла при-
мерно 10-6 при наблюдении за реципиентами в течение 8 нед и 9 х 10-6 при наблюдении в течение 32 нед.
Однако еще более важно, что при трансплантации мышам NOD/SCID IL2RYnul1 частота образования клеток, инициирующих опухоль, повышалась в 5000 раз, составляя в среднем 1 из 9 (11%) опухолевых клеток, а при трансплантации вместе с матригелем увеличивалась до 25%. При пересадке одиночных клеток меланомы, выделенных из ксенотрансплантатов от 4 пациентов, под кожу мышей NOD/SCID IL2RTnun от 12 до 65% клеток формировали опухоль. В общей сложности из 254 трансплантированных одиночных клеток было зарегистрировано развитие 69 (27%) опухолей. Полученные данные свидетельствуют о том, что, весьма вероятно, дополнительная модификация метода ксенотрансплантации может еще больше увеличить частоту образования клеток, инициирующих опухоль. Вместе с тем трудно исключить результаты экспериментов, в которых клетки, инициирующие опухоль, на той же модели мышей-реципиентов (NOD/ SCID IL2RTnul1), по-прежнему регистрировались с низкой частотой [18].
Опыты по сингенной трансплантации клеток также подтверждают, что клетки, инициирующие меланому, не являются редкими. В этой связи следует упомянуть опубликованные в прошлом году работы двух групп исследователей [13; 19]. Авторы первой работы доказали возможность формирования опухоли у 80% реципиентов (мышей линии C57BL/6) при пересадке всего 10 клеток меланомы B16-F10 внутрибрюшинно (при внутривенном или подкожном введении требуется на порядок больше клеток) [19]. В работе [13] были использованы три новые модели мышиной меланомы, полученные с помощью ме-ланоцитспецифической рекомбинации генов, которые, как полагают, играют важную роль в формировании и прогрессировании меланомы ^dkn2a, PTEN, Р-катенин, BRAF). Одиночные клетки из возникших новообразований были способны воспроизводить опухоль у соответствующих животных с высокой вероятностью в зависимости от иммунофенотипа. Так, клетки CD34+ в ряде экспериментов формировали опухоль у всех реципиентов. Подобные результаты были получены также для других солидных опухолей и лейкоза мышей [12; 20—22].
В связи с этим по-прежнему остается нерешенным вопрос о том, являются ли ОСК единственным источником прогрессирования опухоли и ее метастазирования или вместе с ними в этом процессе участвуют и более коммитированные опухолевые клетки, способные к репрограммированию (дедифференцировке), по крайней мере, в экспериментальных исследованиях. Возможно, особенности, характерные для стволовых плюрипотент-ных клеток [23], не являются необходимым условием для клеток, инициирующих опухоль.
Установлено, что ряд субпопуляций меланомных клеток экспрессируют такие маркерные белки нормальных стволовых и прогениторных клеток, как CTA [24], BMP [25; 26], Notch-рецепторы [27], Wnt [28], нестин, CD133, CD166, CD34, c-kit, ABCB5 [29—44]. В последнее время активно изучается возможность использования ряда перечисленных и некоторых других белков (CD44, CD24, p75 и др.) для идентификации ОСК-м для проспективного исследования этих клеток. В табл. 1 кратко рас-
Таблица 1
Краткая характеристика трех наиболее исследованных белков как возможных маркеров ОСК-м
Маркер Источник опухолевых клеток Доля опухолевых клеток, экспрессирующих маркер Туморогенный потенциал и другие характеристики Результаты экспериментов по снижению экспрессии маркера или его связыванию с соответствующими антителами
С0133 (проми-нин-1) — трансмембранный гликопротеин, экспрессируется недифференцированными клетками, включая эндотелиальные предшественники, гемопоэтические стволовые клетки, фетальные стволовые клетки и т. д. Первичный очаг и метастазы меланомы человека и мыши, стабильные линии меланомы человека и мыши Около 100% в клеточной линии \А/М115 [81]. От доли процента до нескольких процентов в клинических образцах и культурах опухолевых клеток человека и мыши [13, 17, 29, 37—39]. Экспрессия обнаружена только у пациентов с метастазами [40] Клетки, инициирующие опухоль (КИО), обнаружены: • исключительно в популяции С0133+ [38]; • не только среди клеток С0133+, но и среди клеток С 0133 [41 ]; • частота КИО выше в популяции клеток С0133+, чем среди клеток С0133; • в популяции С0133+частота КИО может быть выше, быть равной или ниже, чем в популяции клеток С0133 в разных мышиных моделях меланомы [13]; • туморогенный потенциал клеток С0133+ и С0133 не отличается [17] Снижение скорости роста опухоли, уменьшение миграционной активности опухолевых клеток, снижение метастазирования, снижение способности формировать меланосферы в специальных условиях in vitro [42]
АВСВ5 (Р-гликопротеин, относящийся к суперсемейству АТФ-связывающих транспортеров) Первичный очаг и метастазы меланомы человека, а также стабильные линии меланомы человека ОтЗдо 13% клеток в 2 стабильных линиях меланомы человека [29, 37]. От 2 до 20% клеток во всех исследованных клинических образцах независимо от метастазирования [16] Частота КИО была в несколько десятков раз выше в популяции клеток АВСВ5+, чем среди клетокАВСВ5 [16]. Клетки АВСВ5+ были способны восстанавливать гетерогенность опухоли в отличие от АВСВ5-кпеток [16]. Доказана коэкспрессия с С0133, не-стином и другими маркерами [3, 14]. Клетки АВСВ5+ ингибируют И-2-за-висимую активацию Т-лимфоцитов и поддерживают индукцию регуляторных Т-кпетокС04+С025+РохРЗ + [43] Ингибирование формирования и роста опухоли [16], значительное увеличение цитотоксического эффекта доксоруби-цина [29]
С020 (маркер В-кпеточной линии дифференцировки) Первичный очаг и метастазы меланомы человека и мыши, стабильные линии меланомы человека и мыши Экспрессия не обнаружена в меланомах 7 пациентов [17] и 3 в моделях меланомы мышей [13]. В среднем 0,4% в операционном материале примерно половины больных меланомой [16]. Маркер экспрессируется в опухолях примерно 20% пациентов с метастазами [44]. Маркер экспрессируется частью (10—42%) клеток меланосфер, происходящих лишь из первичных или стабильных линий меланом, и только крайне малая часть (0,06—0,92%) прикрепленных клеток тех же линий экспрессирует этот маркер [44] Клетки меланосфер, в которых была обнаружена экспрессия С020, были способны дифференцироваться в ади-погенном, хондрогенном, остеогенном направлениях и обладали более высоким туморогенным потенциалом, чем прикрепленные клетки тех же линий или клетки меланосфер, не экспрессирующие этот маркер [44] Эксперименты не проводились, но предполагается, что использование антител к CD20 может быть эффективным методом воздействия на меланому [81 ]
00
00
Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, т. 22, №2, 2011
смотрены результаты исследования возможных маркеров ОСК-м, наиболее часто встречающихся в литературе. Практически по каждому из приведенных в таблице маркеров получены плохо согласующиеся данные [34].
Такие результаты, естественно, стимулируют появление новых терминов, например «предполагаемые или возможные (putative) клетки, индуцирующие опухоль», для обозначения клеточных субпопуляций, выделенных по экспрессии некоторых маркеров и/или способности ретранспортировать флуоресцентную метку. В целом следует отметить, что подобная ситуация с неизбежностью приводит к необходимости дальнейшего поиска оптимальных сочетаний известных и новых маркеров ОСК-м [14; 35; 36]. Можно полагать, что методы, позволяющие изолировать опухолевые клетки, потенциально способные инициировать меланому, предоставят возможность выявить в таких клетках молекулярные мишени для более эффективной терапии столь злокачественной опухоли.
ингибиторы сигнальных путей
В 40—60% меланом зарегистрированы мутации генов NRAS и BRAF, вызывающие активацию соответствующих сигнальных путей, которые представляются перспективными в качестве мишеней для фармакологического воздействия [45; 46]. К препаратам, ингибирующим сигнальный путь RAS/RAF/MEK, можно отнести сорафениб (sorafenib), танеспимицин (tanespimycin), RAF265 и др.
Второе рождение (II фаза клинических испытаний у пациентов с метастатической меланомой) переживает препарат талидомид. Он вызывает целый ряд биохимических эффектов, опосредующих подавление роста опухоли: ингибирование экспрессии TNF-a, подавление ангиогенеза, увеличение уровня IFN-y, ингибирование функций IL-6 и IL-12 и т. д. [47].
Исследуется возможность применения ингибиторов протонных насосов, вызывающих закисление клеток, для хемосенсибилизации меланом [48]. В связи с этим предпринимаются попытки использования в качестве противоопухолевого препарата (при меланоме, раке шейки матки, фибросаркоме) цис-уроканиевой кислоты (cis-Urocanic acid, cis-UCA) — эндогенного соединения, содержащегося в коже человека и способного закислять цитозоль путем транспорта протонов. Ее применение вызывало некроз и подавление пролиферативной активности клеток меланомы человека, привитой иммуннодефицитным мышам [49].
Не остаются забытыми исследования, направленные на ре- и/или дедифференцировку злокачественных новообразований и меланомы в частности. Значительную активность в отношении этих эффектов проявили пента-циклические тритерпены — вторичные метаболиты ряда растений (например, бетулиновая кислота) [50].
Длительное время продолжаются исследования известного фармакологического препарата — пентокси-филлина, являющегося ингибитором фосфодиэстераз и модификатором продукции цитокинов. Свое антиме-тастатическое действие этот препарат проявлял через влияние на экспрессию специфических интегриновых рецепторов в меланомных клетках линии В16^10 и агрегацию микрофиламентов [51—54].
В некоторых типах меланомы была показана активация рецепторной тирозинкиназы (KIT), вызываемая мутациями, как и в других формах злокачественных новообразований, поэтому ингибиторы KIT представляют в последнее время большой интерес для разработки методов направленной на определенный вид клеток («тар-гетной») терапии меланомы [55]. Новым направлением такой терапии меланомы является модификация эпигенетических процессов в малигнизированных клетках, которая приводит к экспрессии танатогенных механизмов, определяющих их деструкцию или дифференциров-ку [56].
иммуномодулирующие средства и вакцины
Особый интерес в последнее время проявляется к иммуномодулирующим средствам, противоопухолевым вакцинам и полихимиотерапии с их использованием. Одним из испытываемых способов продления жизни пациентов с высоким риском рецидивирования заболевания является адъювантная терапия с применением интерферона-альфа (IFN-a2a). Исследованный ранее дакарбазин (химиопрепарат для лечения метастатической меланомы) оказался неэффективным в адъювантном лечении ни в виде монотерапии, ни в комбинации с другими неспецифическими иммунотерапевтическими препаратами, например с бациллой Кальметта—Герена (BCG) [57]. Однако метаанализ показал, что IFN-a2a в низких дозах может быть эффективным антимеланом-ным препаратом в адъювантном режиме [58; 59].
Расширяется другая, огромная область создания методов, основанных на стимуляции противоопухолевой активности Т-лимфоцитов CD8 + . В их числе ДНК-вакцины, которые позволяют стимулировать экспрессию характерного опухолевого антигена, в частности тирозиназы меланомных клеток [60]. Перспективным методом может быть регуляция протеосомного процессинга тирозиназы, результатом которого является усиление ограниченных эпитопов генерации I класса главного комплекса гистосовместимости, продуцируемых из этого белка [61]. В последнее время изучается новый класс иммуномодуляторов, подавляющих действие опухоли на антиопухолевую реакцию микроокружения [62; 63], в частности на цитотоксические Т-лимфоциты, экспрессирующие антиген CTLA-4. Гуманизированные антитела к этому антигену проявили антимеланомную активность, и один из их видов, ипилимумаб, статистически значимо увеличивающий общую выживаемость пациентов с метастатической меланомой [64], проходит регистрацию в Агентстве по контролю за продуктами питания и лекарственными препаратами США (FDA).
В полном смысле иммунотерапией метастатической меланомы является T-клеточная терапия (adoptive T-cell therapy, ACT), при которой в Т-клетки могут быть генетически интегрированы специфические рецепторы. В этом направлении перспективным представляется использование Т-клеток с интегрированными в них опухолеспецифическими рецепторами Т-клеток, хотя и здесь еще достаточно нерешенных проблем [65]. Следует отметить, что подобное иммуномодулирующее действие помимо прямого цитотоксического проявляет препарат 5-фторурацил, усиливающий противоопухолевую актив-
ность Т-клеток [66]. Механизм иммуномодулирующего действия 5-фторурацила связан с избирательной гибелью супрессорных клеток миелоидного происхождения, накапливающихся в опухоли и подавляющих противоопухолевую активность CD8+ Т-клеток. Элиминация супрессорных клеток миелоидного происхождения приводила к увеличению количества IFN-y (продуцируемого клетками CD8 + , которые инфильтрировали опухоль) и повышению Т-зависимого противоопухолевого ответа in vivo [66].
Значение исследования противоопухолевых свойств CD8+ Т-лимфоцитов усиливается накоплением данных о том, что в противовес устоявшейся догме диссемина-ция опухоли начинается на самых ранних стадиях ее прогрессирования. При этом в ряде случаев образовавшиеся микрометастазы могут сохраняться на протяжении многих лет под цитостатическим давлением Т-лимфоцитов CD8+ [67—69].
В этом же направлении разрабатываются способы более эффективного представления Т-лимфоцитам антигенов меланомы с помощью технологии дендритных клеток (DC-cell based technology), нагруженных определенными опухолевыми антигенами. Применение технологии дендритных клеток представляется перспективным с учетом центральной роли этих клеток в активации специфических Т-лимфоцитов [70]. В экспериментах на животных такие технологии инициировали специфический иммунный ответ, однако в ряде клинических испытаний показано отсутствие эффекта их применения у больных метастатической меланомой [70—73]. Такие технологии комбинируют с использованием цитокинов, антител и «таргетных» препаратов (IL-2, IL-21, anti-VEGF, anti-CTLA4 и др.) для подавления иммуносупрессивного влияния опухоли [74; 75].
Определенные надежды связаны с применением ДНК-вакцин, кодирующих опухолеассоциированные антигены (gp100, тирозиназа, IL-13Ra2 и др.). В доклинических и клинических испытаниях показана индукция антигенспецифического клеточного и гуморального иммунного ответа после ДНК-вакцинации животных-опухоленосителей или больных меланомой [60; 76; 77]. В целях повышения эффективности ДНК-вакцин применяется множество подходов, среди которых следует отметить одновременное введение ДНК, кодирующей ци-токины (IL-15, GM-CSF и др.), трансфекцию дендритных клеток in vitro, ксеногенную иммунизацию и т. д. [76].
Вместе с тем подобные исследования, направленные на создание биопрепаратов или вакцин на основе какого-либо одного высоко представленного опухолевого антигена, кажутся недостаточными для существенного улучшения противоопухолевой терапии. По-видимому, более перспективным является другое направление в создании противоопухолевых биопрепаратов (или вакцин), в частности антимеланомных. Это направление заключается в использовании следующих веществ:
1) полиантигенных лизатов меланомы (той или иной степени очистки);
2) стресс-индуцируемых полипептидов (шаперонов) в качестве процессирующих и антигенпредставляющих комплексов [78; 79].
Очевидно, что опухолевые лизаты содержат не только специфические антигены, но и пептиды, экпрессиру-
ющиеся в нормальных клетках, а это может ослаблять и разобщать противоопухолевую иммунную реакцию. Поэтому представляется обоснованным предположение о том, что соотношение опухолевых и нормальных антигенов можно увеличить при использовании лизатов клоногенных (in vitro) клеток меланомы [80; 81]. При реализации данного предложения предстоит решить задачу увеличения клоногенной активности клеток из образцов опухолей человека.
Основанием для использования шаперонов при создании противоопухолевых вакцин служат наблюдения
о существенной дисрегуляции функций эндоплазма-тической сети в трансформированных и малигнизиро-ванных клетках (ER-стресс), которые связаны с изменениями в трансляции ключевых белков, регулирующих пролиферацию и адгезию, а также с генетической нестабильностью опухолей и нарушениями редокс-гоме-остаза [82—84]. Следствиями ER-стресса является образование агрегатов несложенных или неправильно сложенных белков [85], что инициирует синтез и активацию шаперонов [85; 86] и других регуляторов адаптации к стрессу [87]. Как свидетельствуют экспериментальные данные, многие злокачественные опухоли экспериментальных животных и человека содержат в 100—1000 раз больше шаперонов, чем нормальные ткани. Несмотря на двойственную природу шаперонов (среди них GRP78, GRP94, GRP170, HSP70, HSP27, HSP90 и др.) — и как регуляторов правильной топологии белков, и как участников анти- и проапоптотических процессов, их способность играть эффективную антигенпредставляющую роль в противоопухолевой вакцинотерапии не вызывает сомнений [88—90].
Все большее внимание привлекает технология получения и применения лизатов меланомы, обогащенных шаперонами (chaperone-rich cell lysate, CRCL), которые при этом могут использоваться в терапии как самостоятельно, так и при нагрузке экзогенными опухолеспецифическими пептидами, например полученными из белка BCR/ABL хронического миелоидного лейкоза [91—93]. Клинические испытания подтверждают перспективность этого метода [94—95]. CRCL используют также в противомеланомной терапии на основе дендритных клеток. Оригинальный подход был продемонстрирован при сочетании внутриопухолевого введения незрелых дендритных клеток и локальной гипертермии меланомы [96].
В течение многих лет предлагаемые противоопухолевые вакцины либо не давали соответствующий эффект, либо он был слишком незначителен. Перспективным шагом в данном направлении может быть применение новых адъювантов, которые будут способствовать генерации более мощного противоопухолевого иммунного ответа организма, в том числе тех адъювантов, которые были проверены в сочетании с антипатогенными вакцинами для человека [97]. В табл. 2 кратко суммированы основные подходы к химио- и иммунотерапии меланомы.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проведенный анализ ряда характеристик меланомы свидетельствует о том, что в этой опухоли наблюдается существенная гетерогенность по биохимическим и функциональным признакам клеточных субпопуляций,
Таблица 2
Основные подходы к химио- и иммунотерапии меланомы
Класс препаратов Примеры Основные мишени (механизмы действия препаратов) Ссылка
Химиопрепара- Дакарбазин, цисплатин, винбластин,паклитаксел и др. Клеточные структуры, определяющие пролиферацию (повреждение ДНК, веретена деления и др.) [1; 47; 74]
ты и цитокины ^-2, ^-а Стимуляция цитотоксического и цитостатического действия иммуноцитов
Облимерсен Bcl-2 (подавление синтеза указанного антиапоптотического белка,апоптоз)
Госсипол Bcl-2 (апоптоз)
YM155 Сурвивин (апоптоз)
Иматиниб, сунитиниб, дазатиниб Тирозинкиназные рецепторы ^ТК) (ингибирование проангио-генных рецепторов, пролиферации и выживаемости опухолевых клеток)
Рапамицин mTOR (подавление пролиферации, ингибирование АЮ-сигнального пути, метаболический стресс)
Изучаемые модификаторы Сорафениб Киназы (ингибирование МАРК, VEGFR-1,-2,-3, аутофосфори-лирования PDGFR-P, приводящее к подавлению пролиферации опухолевых клеток и ангиогенеза) [47; 70; 74;
сигнальных путей PLX 4032 RAF265 Мутантный В-RAF (ингибирование сигнального пути RAF/RAS/ MEK, подавление пролиферации, индукция апоптоза) 98—100]
AZD6244 MEK1,2 (ингибирование сигнального пути RAF/RAS/MEK)
Танеспимицин HSP90 (эндоплазматический шок)
Типифарниб Фарнезилтрансфераза (подавление RAS-зависимой выживаемости опухолевых клеток)
Бевацизумаб VEGF (подавление ангиогенеза и VEGF-индуцированного ингибирования Т- и DC-клеточных функций)
Анти-CTLA4 (ипилиму-маб, тремелимумаб) Ингибиторный корецептор цитотоксических лимфоцитов СТ1_А4 /CD152 (повышение Т-клеточной активации антиген-презентирующими клетками, повышение количества мелано-маспецифических цитотоксических Т-клеток)
Перспективные иммуномодулирующие средства и вакцины Т-клетки после генно-инженерной интродукции опухолеспецифических Т-клеточных рецепторов Прямое цитотоксическое действие на опухолевые клетки [65]
Дендритные клетки, обработанные опухолеспецифическими антигенами, ДНК, лизатами опухолевых клеток, в том числе обогащенными шаперонами, и др. Более эффективное представление опухолеспецифических ангигенов Т- клеткам, стимуляция цитотоксического и цитостатического действия Т-клеток [72; 73; 92]
способных инициировать новообразования в организме иммуннодефицитных животных. Это дает основания сделать вывод, что монотерапия, использующая традиционные и новейшие химиопрепараты, а тем более иммуномодулирующие средства, в том числе вакцины, основанные на применении какого-либо одного антигена, не может существенно повысить эффективность терапии меланомы. Успех в разработке антимеланомных химиотерапевтических веществ, по-видимому, может быть достигнут в результате поиска соединений, либо оказывающих цитостатический эффект на ОСК, либо инициирующих их (и их ранних потомков) к дифференциров-ке. В той же, если не в большей, степени это касается и иммуномодулирующих средств, создаваемых для подавления антииммунной защиты меланомы и повышения противоопухолевой полиантигенной активности имму-ноцитов, что в итоге может привести к излечению этого в высшей степени резистентного к терапии заболевания.
Авторы приносят, благодарность за полезное обсуждение и замечания проф. А. С. Саенко, а также сайту http://molbiol.ru за информационную поддержку.
Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства образования и науки РФ (государственный контракт № 14.740.11.0180).
ЛИТЕРАТУРА
1. Malignant melanoma in the 21st century, part 2: staging, prognosis, and treatment / Markovic S. N., Erickson L. A., Rao R. D., Weenig R. H., Pockaj B. A., Bardia A., Vachon C. M., Schild S. E., McWilliams R. R., Hand J. L., Laman S. D., Kottschade L. A., Maples W. J., Pit-telkow M. R., Pulido J. S., Cameron J. D., Creagan E. T., Melanoma Study Group of the Mayo Clinic Cancer Center // Mayo Clin. Proc. — 2007. — Vol. 82, N 4. — P. 490—513.
2. Heterogeneous phenotype of human melanoma cells with in vitro and in vivo features of tumor-initiating cells / Perego M., Tortoreto M., Tragni G., Mariani L., Deho P., Carbone A., Santinami M., Patuzzo R., Mina P. D., Villa A., Pratesi G., Cossa G., Perego P., Daidone M. G., Alison M. R., Parmiani G., Rivoltini L., Castelli C. // J. Invest. Dermatol. — 2010. — Vol. 130, N 7. — P. 1877—1886.
3. Schatton T., Frank M. Cancer stem cells and human malignant melanoma // Pigment Cell Melanoma Res. — 2008. — Vol. 21, N 1. — P. 39—55.
4. Melanoma, a tumor based on a mutant stem cell? / Grichnik J. M., Burch J. A., Schulties R. D., Shan S., Liu J., Darrow T. L., Vervaert C. E., Seigler H. F. // J. Invest. Dermatol. — 2006. — Vol. 126. — P. 142—153.
5. Grichnik J. M. Melanoma, nevogenesis, and stem cell biology // J. Invest. Dermatol. — 2008. — Vol. 128, N 10. — P. 2365—2380.
6. Melanoma-initiating cells: a compass needed / Rafaeli Y., Bhou-mik A., Roop D. R., Ronai Z. A. // EMBO Rep. — 2009. — Vol. 10, N 9. — P. 965—972.
7. Campbell L. L., Polyak K. Breast tumor heterogeneity: cancer stem cells or clonal evolution? // Cell Cycle. — 2007. — Vol. 6, N 19. — P. 2332—2338.
8. Adams J. M., Strasser A. Is tumor growth sustained by rare cancer stem cells or dominant clones? // Cancer Res. — 2008. — Vol. 68, N 11. — P. 4018—4021.
9. Identification of selective inhibitors of cancer stem cells by high-throughput screening / Gupta P. B., Onder T. T., Jiang G., Tao K., Ku-perwasser C., Weinberg R. A., Lander E. S. // Cell. — 2009. — Vol. 138, N 4. — P. 645—659.
10. Cancer stem cells — perspectives on current status and future directions: AACR Workshop on cancer stem cells / Clarke M. F., Dick J. E., Dirks J.E., Eaves C. J., Jamieson C. H., Jones D. L., Visvader J., Weissman I. L., Wahl G. M. // Cancer Res. — 2006. — Vol. 66, N 19. — P. 9339—9344.
11. Die hard: are cancer stem cells the Bruce Willises of tumor biology? / Fabian A., Barok M., Vereb G., Szollosi J. // Cytometry A. — 2009. —
Vol. 75A, N 1. — P. 67—74.
12. Tumor growth need not be driven by rare cancer stem cells / Kelly P. N., Dakic A., Adams J. M., Nutt S. L., Strasser A. // Science. — 2007. — Vol. 317, N 5836. — P. 337.
13. Characterization of melanoma cells capable of propagating tumors from a single cell / Held M. A., Curley D. P., Dankort D., McMahon M., Muthusamy V., Bosenberg M. W. // Cancer Res. — 2010. — Vol. 70, N 1. — P. 388—397.
14. La Porta C. Cancer stem cells: lessons from melanoma // Stem Cell Rev. — 2009. — Vol. 5, N 1. — P. 61—65.
15. Vezzoni L., Parmiani G. Limitations of the cancer stem cell theory // Cytotechnology. — 2008. — Vol. 58, N 1. — P. 3—9.
16. Identification of cells initiating human melanomas / Schatton T., Murphy G. F., Frank N. Y., Yamaura K., Waaga-Gasser A. M., Gasser M., Zhan Q., Jordan S., Duncan L. M., Weishaupt C., Fuhlbrigge R. C., Kup-per T. S., Sayegh M. H., Frank M. H. // Nature. — 2008. — Vol. 451, N 7176. — P. 345—349.
17. Efficient tumour formation by single human melanoma cells / Quintana E., Shackleton M., Sabel M. S., Fullen D. R., Johnson T. M., Morrison S. J. // Nature. — 2008. — Vol. 456, N 7222. — P. 593—598.
18. Chemotherapy-resistant human AML stem cells home to and engraft within the bone-marrow endosteal region / Ishikawa F., Yoshida S., Saito Y., Hijikata A., Kitamura H., Tanaka S., Nakamura R., Tanaka T., Tomiyama H., Saito N., Fukata M., Miyamoto T., Lyons B., Ohshima K., Uchida N., Taniguchi S., Ohara O., Akashi K., Harada M., Shultz L. D. // Nat. Biotechnol. — 2007. — Vol. 25, N 11. — P. 1315—1321.
19. Cancer stem cells sustaining the growth of mouse melanoma are not rare / Zhong Y., Guan K., Zhou C., Ma W., Wang D., Zhang Y., Zhang S. // Cancer Lett. — 2010. — Vol. 292, N 1. — P. 17—23.
20. The mammary progenitor marker CD61/beta3 integrin identifies cancer stem cells in mouse models of mammary tumorigenesis / Vail-lant F., Asselin-Labat M., Shackleton M., Forrest N. C., Lindeman G. J., Visvader J. E. // Cancer Res. — 2008. — Vol. 68, N 19. — P. 7711—7717.
21. Identification of tumor-initiating cells in a highly aggressive brain tumor using promoter activity of nucleostemin / Tamase A., Mira-guchi T., Naka K., Tanaka S., Kinoshita M., Hoshii T., Ohmura M., Shu-go H., Ooshio T., Nakada M., Sawamoto K., Onodera M., Matsumoto K., Oshima M., Asano M., Saya H., Okano H., Suda T., Hamada J., Hirao A. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. — 2009. — Vol. 106, N 40. — P. 17 163— 17 168.
22. Development of a novel mouse glioma model using lentiviral vectors / Marumoto T., Tashiro A., Friedmann-Morvinski D., Scadeng M., Soda Y., Gage F. H., Verma I. M. // Nat. Med. — 2009. — Vol. 15, N 1. — P. 110—116.
23. Molecular classification of cutaneous malignant melanoma by gene expression profiling / Bittner M., Meltzer P., Chen Y., Jiang Y., Seftor E., Hendrix M., Radmacher M., Simon R., Yakhini Z., Ben-Dor A., Sampas N., Dougherty E., Wang E., Marincola F., Gooden C., Lueders J., Glatfelter A., Pollock P., Carpten J., Gillanders E., Leja D., Dietrich K., Beaudry C., Berens M., Alberts D., Sondak V. // Nature. — 2000. — Vol. 406, N 6795. — P. 536—540.
24. Cancer/testis antigens, gametogenesis and cancer / Simpson A. J., Caballero O. L., Jungbluth A., Chen Y. T., Old L. J. // Nat. Rev. Cancer. — 2005. — Vol. 8, N 8. — P. 615—625.
25. Bone morphogenic proteins are overexpressed in malignant melanoma and promote cell invasion and migration / Rothhammer T., Poser I., Soncin F., Bataille F., Moser M., Bosserhoff A. K. // Cancer Res. —
2005. — Vol. 65, N 2. — P. 448—456.
26. Functional implication of BMP4 expression on angiogenesis in malignant melanoma / Rothhammer T., Bataille F., Spruss T., Eissner G., Bosserhoff A. K. // Oncogene. — 2007. — Vol. 26, N 28. — P. 4158—4170.
27. Activation of Notch1 signaling is required for beta-catenin-me-diated human primary melanoma progression / Balint K., Xiao M., Pin-nix C. C., Soma A., Veres I., Juhasz I., Brown E. J., Capobianco A. J., Herlyn M., Liu Z. J. // J. Clin. Invest. — 2005. — Vol. 115, N 11. — P. 3166—3176.
28. Wnt5a signaling directly affects cell motility and invasion of metastatic melanoma / Weeraratna A. T., Jiang Y., Hostetter G., Rosenblatt K., Duray P., Bittner M., Trent J. M. // Cancer Cell. — 2002. — Vol. 1, N 3. — P. 279—288.
29. ABCB5-mediated doxorubicin transport and chemoresistance in human malignant melanoma / Frank N. Y., Margaryan A., Huang Y., Schatton T., Waaga-Gasser A. M., Gasser M., Sayegh M. H., Sadee W.,
Frank M. H. // Cancer Res. — 2005. — Vol. 65, N 10. — P. 4320—4333.
30. Vasculogenic mimicry and tumour-cell plasticity: lessons from melanoma / Hendrix M. J., Seftor E. A., Hess A. R., Seftor R. E. // Nat. Rev. Cancer. — 2003. — Vol. 3, N 6. — P. 411—421.
31. Increased expression of stem cell markers in malignant melanoma / Klein W. M., Wu B. P., Zhao S., Wu H., Klein-Szanto A. J., Tah-an S. R. // Mod. Pathol. — 2007. — Vol. 20, N 1. — P. 102—107.
32. Activated leukocyte cell adhesion molecule/CD166, a marker of tumor progression in primary malignant melanoma of the skin / Van Kempen L. C., van den Oord J. J., van Muijen G. N., Weidle U. H., Bloemers H. P., Swart G. W. // Am. J. Pathol. — 2000. — Vol. 156, N 3. — P. 769—774.
33. The stem cell marker nestin predicts poor prognosis in human melanoma / Piras F., Perra M. T., Murtas D., Minerba L., Floris C., Maxia C., Demurtas P., Ugalde J., Ribatti D., Sirigu P. // Oncol. Rep. — 2010. — Vol. 1, N 1. — P. 17—24.
34. Identifying tumor stem-like cells in mouse melanoma cell lines by analyzing the characteristics of side population cells / Dou J., Wen P., Hu W., Li Y., Wu Y., Liu C., Zhao F., Hu K., Wang J., Jiang C., He X., Gu N. // Cell Biol. Int. — 2009. — Vol. 33, N 8. — P. 807—815.
35. Rambow F., Larue L. The quest for the melanoma stem cell: still more questions than answers. // Pigment Cell Melanoma Res. — 2010. — Vol. 23, N 3. — P. 307—309.
36. Cancer stem cells in solid tumors: elusive or illusive? / Welte Y., Adjaye J., Lehrach H. R., Regenbrecht C. R. // Cell Commun. Signal. — 2010. — Vol. 8, N 1. — P. 6.
37. Regulation of progenitor cell fusion by ABCB5 P-glycoprotein, a novel human ATP-binding cassette transporter / Frank N. Y., Pendse S. S., Lapchak P. H., Margaryan A., Shlain D., Doeing C., Sayegh M. H., Frank M. H. // J. Biol. Chem. — 2003. — Vol. 278, N 47. — P. 47 156— 47 165.
38. Melanoma contains CD133 and ABCG2 positive cells with enhanced tumourigenic potential / Monzani E., Facchetti F., Galmozzi E., Corsini E., Benetti A., Cavazzin C., Gritti A., Piccinini A., Porro D., Santin-ami M., Invernici G., Parati E., Alessandri G., La Porta C. A. // Eur. J. Cancer. — 2007. — Vol. 43, N 5. — P. 935—946.
39. Isolation and identification of cancer stem-like cells from murine melanoma cell lines / Dou J., Pan M., Wen P., Li Y., Tang Q., Chu L., Zhao F., Jiang C., Hu W., Hu K., Gu N. // Cell. Mol. Immunol. — 2007. — Vol. 4, N 6. — P. 467—472.
40. Expression of CD133+ cancer stem cells in childhood malignant melanoma and its correlation with metastasis / Al Dhaybi R., Sartelet H., Powell J., Kokta V. // Mod. Pathol. — 2010. — Vol. 23, N 3. — P. 376— 380.
41. Wu Y., Wu P. Y. CD133 as a marker for cancer stem cells: progresses and concerns // Stem Cells Dev. — 2009. — Vol. 18, N 8. — P. 1127— 1134.
42. Rappa G., Fodstad O., Lorico A. The stem cell-associated antigen CD133 (Prominin-1) is a molecular therapeutic target for metastatic melanoma // Stem Cells. — 2008. — Vol. 6, N 12. — P. 3008—3017.
43. Modulation of T-cell activation by malignant melanoma initiating cells / Schatton T., Sch tte U., Frank N. Y., Zhan Q., Hoerning A., Robles S. C., Zhou J., Hodi F. S., Spagnoli G. C., Murphy G. F., Frank M. H. // Cancer Res. — 2010. — Vol. 70, N 2. — P. 697—708.
44. A tumorigenic subpopulation with stem cell properties in melanomas / Fang D., Nguen T. K., Leishear K., Finko R., Kulp A. N., Hotz S., Van Belle P. A., Xu X., Elder D. E., Herlyn M. // Cancer Res. — 2005. — Vol. 65, N 20. — P. 9328—9337.
45. Flaherty K. T., Hodi F. S., Bastian B. C. Mutation-driven drug development in melanoma // Curr. Opin. Oncol. — 2010. — Vol. 22, N 3. — P. 178—183.
46. Sosman J. A., Margolin K. A. Inside life of melanoma cell signaling, molecular insights, and therapeutic targets // Curr. Oncol. Rep. —
2009. — Vol. 11, N 5. — P. 405—411.
47. Tawbi H., Nimmagadda N. Targeted therapy in melanoma // Biologics. — 2009. — Vol. 3. — P. 475—484.
48. Fais S. Proton pump inhibitor-induced tumour cell death by inhibition of a detoxification mechanism // J. Intern. Med. — 2010. — Vol. 267, N 5. — P. 515—525.
49. Protodynamic Intracellular Acidification by cis-Urocanic Acid Promotes Apoptosis of Melanoma Cells In Vitro and In Vivo / Laihia J. K., Kallio J. P., Taimen P., Kujari H., Kahari V. M., Leino L. // J. Invest. Dermatol. — 2010. — Vol. 130, N 10. — P. 2431—2439.
50. Laszczyk M. N. Pentacyclic triterpenes of the lupane, oleanane and ursane group as tools in cancer therapy // Planta Med. — 2009. — Vol. 75, N 15. — P. 1549—1560.
51. Dua P., Ingle A., Gude R. P. Suramin augments the antitumor and antimetastatic activity of pentoxifylline in B16F10 melanoma // Int. J. Cancer. — 2007. — Vol. 121, N 7. — P. 1600—1608.
52. Gude R. P., Ingle A. D., Rao S. G. Inhibition of lung homing of B16F10 by pentoxifylline, a microfilament depolymerizing agent // Cancer Lett. — 1996. — Vol. 106, N 2. — P. 171 — 176.
53. Jain M., Ratheesh A., Gude R. P. Pentoxifylline inhibits integrin-mediated adherence of 12(S)-HETE and TNFalpha-activated B16F10 cells to fibronectin and endothelial cells // Chemotherapy. — 2010. — Vol. 56, N 1. — P. 82—88.
54. Ratheesh A., Ingle A., Gude R. P. Pentoxifylline modulates cell surface integrin expression and integrin mediated adhesion of B16F10 cells to extracellular matrix components // Cancer Biol. Ther. — 2007. — Vol. 6, N 11. — P. 1743—1752.
55. Garrido M. C., Bastian B. C. KIT as a therapeutic target in melanoma // J. Invest. Dermatol. — 2010. — Vol. 130, N 1. — P. 20—27.
56. Induction of hepatic differentiation of mouse bone marrow stromal stem cells by the histone deacetylase inhibitor VPA / Chen Y., Pan R. L., Zhang X. L., Shao J. Z., Xiang L. X., Dong X. J., Zhang G. R. // J. Cell. Mol. Med. — 2008. — Vol. 13, N 8. — P. 2582—2592.
57. Mature results of a phase III randomized trial of bacillus Calmette-Guerin (BCG) versus observation and BCG plus dacarbazine versus BCG in the adjuvant therapy of American Joint Committee on Cancer Stage I—III melanoma (E1673): a trial of the Eastern Oncology Group / Agar-wala S. S., Neuberg D., Park Y., Kirkwood J. M. // Cancer. — 2004. — Vol. 100, N 8. — P. 1692—1698.
58. Adjuvant low-dose interferon a2a with or without dacarba-zine compared with surgery alone: a prospective-randomized phase III DeCOG trial in melanoma patients with regional lymph node metastasis / Garbe C., Radny P., Linse R., Dummer R., Gutzmer R., Ulrich J., Stadler R., Weichenthal M., Eigentler T., Ellwanger U., Hauschild A. // Ann. Oncol. — 2008. — Vol. 19, N 6. — P. 1195—1201.
59. Interferon alpha adjuvant therapy in patients with high-risk melanoma: a systematic review and meta-analysis / Mocellin S., Pasquali S., Rossi C. R., Nitti D. // J. Natl. Cancer Inst. — 2010. — Vol. 102, N 7. — P. 493—501.
60. Comparison of two cancer vaccines targeting tyrosinase: plasmid DNA and recombinant alphavirus replicon particles / Goldberg S. M., Bartido S. M., Gardner J. P., Guevara-Patico J. A., Montgomery S. C., Perales M. A., Maughan M. F., Dempsey J., Donovan G. P., Olson W. C., Houghton A. N., Wolchok J. D. // Clin. Cancer Res. — 2005. — Vol. 11, N 22. — P. 8114—8121.
61. N-glycosylation enhances presentation of a MHC class I-re-stricted epitope from tyrosinase / Ostankovitch M., Altrich-Vanlith M., Robila V., Engelhard V. H. // J. Immunol. — 2009. — Vol. 182, N 8. — P. 4830—4835.
62. Human melanoma cell secreting human leukocyte antigen-G5 inhibit natural killer cell cytotoxicity by impairing lytic granules polarization toward target cell / Lesport E., Baudhuin J., Lemaoult J., Sousa S., Doliger C., Carosella E. D., Favier B. // Hum. Immunol. — 2009. — Vol. 70, N 12. — P. 1000—1005.
63. DC-HIL/Glycoprotein Nmb Promotes Growth of Melanoma in Mice by Inhibiting the Activation of Tumor-Reactive T Cells / Tomi-hari M., Chung J. S., Akiyoshi H., Cruz P. D. Jr., Ariizumi K. (Kiyoshi Ari-izumi) // Cancer Res. — 2010. — Vol. 70, N 14. — P. 5778—5787.
64. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma / Hodi F. S., O'Day S. J., McDermott D. F., Weber R. W., Sosman J. A., Haanen J. B., Gonzalez R., Robert C., Schadendorf D., Hassel J. C., Akerley W., van den Eertwegh A. J., Lutzky J., Lorigan P., Vaubel J. M., Linette G. P., Hogg D., Ottensmeier C. H., Lebbe C., Pe-schel C., Quirt I., Clark J. I., Wolchok J. D., Weber J. S., Tian J., Yel-lin M. J., Nichol G. M., Hoos A., Urba W. J. // N. Engl. J. Med. — 2010. — Vol. 363, N 8. — P. 711—723.
65. T cell receptor (TCR) gene therapy to treat melanoma: lessons from clinical and preclinical studies / Coccoris M., Straetemans T., Gov-ers C., Lamers C., Sleijfer S., Debets R. // Expert. Opin. Biol. Ther. — 2010. — Vol. 10, N 4. — P. 547—562.
66. 5-Fluorouracil selectively kills tumor-associated myeloid-derived suppressor cells resulting in enhanced T cell-dependent antitumor immunity / Vincent J., Mignot G., Chalmin F., Ladoire S., Bruchard M., Chevri-
aux A., Martin F., Apetoh L., Rebe C., Ghiringhelli F. // Cancer Res. — 2010. — Vol. 70, N 8. — P. 52—61.
67. Tumor cells disseminate early, but immunosurveillance limits metastatic outgrowth, in a mouse model of melanoma / Eyles J., Puaux A. L., Wang X., Toh B., Prakash C., Hong M., Tan T. G., Zheng L., Ong L. C., Jin Y., Kato M., Prevost-Blondel A., Chow P., Yang H., Abastado J. P. // J. Clin. Invest. — 2010. — Vol. 120, N 6. — P. 2030—2039.
68. Rucken M. Early tumor dissemination, but late metastasis: insights into tumor dormancy // J. Clin. Invest. — 2010. — Vol. 120, N 6. — P. 1800—1803.
69. Ossowski L., Aguirre-Ghiso J. A. Dormancy of metastatic melanoma // Pigment. Cell Melanoma Res. — 2010. — Vol. 23, N 1. — P. 41—56.
70. Halama N., Zoernig I., Jaeger D. Advanced malignant melanoma: immunological and multimodal therapeutic strategies // J. Oncol. —
2010. — Vol. 2010. — P. 1—8.
71. Vuckovic S., Clark G. J., Hart D. N. Growth factors, cytokines and dendritic cell development // Curr. Pharm. Des. — 2002. — Vol. 8, N 5. — P. 405—418.
72. Review of clinical studies on dendritic cell-based vaccination of patients with malignant melanoma: assessment of correlation between clinical response and vaccine parameters / Engell-Noerregaard L., Hansen T. H., Andersen M. H., Thor Straten P., Svane I. M. // Cancer Immunol. Immunother. — 2009. — Vol. 58, N 1. — P. 1—14.
73. Dendritic cell vaccines in melanoma: from promise to proof? / Les-terhuis W. J., Aarntzen E. H., De Vries I. J., Schuurhuis D. H., Figdor C. G., Adema G. J., Punt C. J. // Crit. Rev. Oncol. Hematol. — 2008. — Vol. 66, N 2. — P. 118—134.
74. Begley J., Ribas A. Targeted therapies to improve tumor immunotherapy // Clin. Cancer Res. — 2008. — Vol. 14, N 14. — P. 4385—4391.
75. Vaccines as early therapeutic interventions for cancer therapy: neutralising the immunosuppressive tumour environment and increasing T cell avidity may lead to improved responses / Durrant L. G., Pudney V., Spendlove I., Metheringham R. L. // Expert. Opin. Biol. Ther. — 2010. — Vol. 10, N 5. — P. 735—748.
76. Shaw D. R., Strong T. V. DNA vaccines for cancer // Front Bios-ci. — 2006. — Vol. 11. — P. 1189—1198.
77. Safety and immunogenicity of a human and mouse gp100 DNA vaccine in a phase I trial of patients with melanoma / Yuan J., Ku G. Y., Gallardo H. F., Orlandi F., Manukian G., Rasalan T. S., Xu Y., Li H., Vyas S., Mu Z., Chapman P. B., Krown S. E., Panageas K., Terzulli S. L., Old L. J., Houghton A. N., Wolchok J. D. // Cancer Immun. — 2009. — Vol. 9. — P. 5.
78. Heat shock protein peptide complex 96-based vaccines in melanoma: How far we are, how far we can get / di Pietro A., Tosti G., Ferruc-ci P. F., Testori A. // Hum. Vaccin. — 2009. — Vol. 5, N 11. — P. 727—737.
79. Superior antitumor response induced by large stress protein chaperoned protein antigen compared with peptide antigen / Wang X. Y., Sun X., Chen X., Facciponte J., Repasky E. A., Kane J., Subjeck J. R. // J. Immunol. — 2010. — Vol. 184, N 11. — P. 6309—6319.
80. Tubiana M., Koscielny S. On clonogenic tumour cells and metastasis-forming cells // Nat. Rev. Cancer. — 2008. — Vol. 8, N 12. — P. 990.
81. Zabierowski S. E., Herlyn M. Melanoma stem cells: the dark seed of melanoma. // J. Clin. Oncol. — 2008. — Vol. 26, N 17. — P. 2890—2894.
82. Solimini N. L., Luo J., Elledge S. J. Non-oncogene addiction and the stress phenotype of cancer cells // Cell. — 2007. — Vol. 130. — P. 986—988.
83. Feldman D. E., Chauhan V., Koong A. C. The unfolded protein response: a novel component of the hypoxic stress response in tumors // Mol. Cancer Res. — 2005. — Vol. 3. — P. 597—605.
84. Hosoi T., Ozawa K. Endoplasmic reticulum stress in disease: mechanisms and therapeutic opportunities // Clin. Sci. (Lond.). — 2009. — Vol. 118. — P. 19—29.
85. Ligand binding and hydration in protein misfolding: insights from studies of prion and p53 tumor suppressor proteins / Silva J. L., Vieira T. C., Gomes M. P., Bom A. P., Lima L. M., Freitas M. S., Ishimaru D.,
Cordeiro Y., Foguel D. // Acc. Chem. Res. — 2010. — Vol. 43. — P. 271— 279.
86. Kaufman R. J. Orchestrating the unfolded protein response in health and disease // J. Clin. Invest. — 2002. — Vol. 110. — P. 1389— 1398.
87. Kumsta C., Jakob U. Redox-regulated chaperones // Biochemistry. — 2009. — Vol. 48. — P. 4666—4676.
88. Primary tumor tissue lysates are enriched in heat shock proteins and induce the maturation of human dendritic cells / Somersan S., Lars-son M., Fonteneau J. F., Basu S., Srivastava P., Bhardwaj N. // J. Immunol. — 2001. — Vol. 167. — P. 4844—4852.
89. Graner M. W., Bigner D. D. Therapeutic aspects of chaperones/ heat-shock proteins in neuro-oncology // Expert Rev. Anticancer Ther. —
2006. — Vol. 6. — P. 679—695.
90. Whitesell L., Lindquist S. L. HSP90 and the chaperoning of cancer // Nat. Rev. Cancer. — 2005. — Vol. 5. — P. 761—772.
91. Chaperone-rich cell lysate embedded with BCR-ABL peptide demonstrates enhanced anti-tumor activity against a murine BCR-ABL positive leukemia / Kislin K. L., Marron M. T., Li G., Graner M. W., Kat-sanis E. // FASEB J. — 2007. — Vol. 21. — P. 2173—2184.
92. Treatment for metastatic malignant melanoma: old drugs and new strategies / Mouawad R., Sebert M., Michels J., Bloch J., Spano J. P., Khayat D. // Crit. Rev. Oncol. Hematol. — 2010. — Vol. 74. — P. 27—39.
93. Jilaveanu L. B., Aziz S. A., Kluger H. M. Chemotherapy and biologic therapies for melanoma: do they work? // Clin. Dermatol. — 2009. — Vol. 27. — Р. 614—625.
94. Vaccination of metastatic melanoma patients with autologous tumor-derived heat shock protein gp96-peptide complexes: clinical and immunologic findings / Belli F., Testori A., Rivoltini L., Maio M., Andre-ola G., Sertoli M. R., Gallino G., Piris A., Cattelan A., Lazzari I., Carrab-ba M., Scita G., Santantonio C., Pilla L., Tragni G., Lombardo C., Arienti F., Marchiant A., Queirolo P., Bertolini F., Cova A., Lamaj E., Ascani L., Cam-erini R., Corsi M., Cascinelli N., Lewis J. J., Srivastava P., Parmiani G. // J. Clin. Oncol. — 2002. — Vol. 20. — P. 4169—4180.
95. Chapman P. B. Vaccinating patients with autologous tumor // J. Clin. Oncol. — 2002. — Vol. 20. — P. 4139—4140.
96. Intratumoural injection of dendritic cells in combination with local hyperthermia induces systemic antitumour effect in patients with advanced melanoma / Guo J., Zhu J., Sheng X., Wang X., Qu L., Han Y., Liu Y., Zhang H., Huo L., Zhang S., Lin B., Yang Z. // Int. J. Cancer —
2007. — Vol. 120. — P. 2418—2425.
97. Immune mechanisms of protection: can adjuvants rise to the challenge? / McKee A. S., MacLeod M. K., Kappler J. W., Marrack P. // BMC Biol. — 2010. — Vol. 8. — P. 37.
98. Small molecules and targeted therapies in distant metastatic disease / Hersey P., Bastholt L., Chiarion-Sileni V., Cinat G., Dummer R., Eg-germont A. M. M., Espinosa E., Hauschild A., Quirt I., Robert C., Schaden-dorf D. // Ann. Oncol. — 2009. — Vol. 20, Suppl. 6. — P. Vi35—40.
99. Discovery of a selective inhibitor of oncogenic BRaf kinase with potent antimelanoma activity / Tsai J., Lee J. T., Wang W., Zhang J., Cho H., Mamo S., Bremer R., Gillette S., Kong J., Haass N. K., Sproes-ser K., Li L., Smalley K. S., Fong D., Zhu Y. L., Marimuthu A., Nguyen H., Lam B., Liu J., Cheung I., Rice J., Suzuki Y., Luu C., Settachatgul C., Shel-looe R., Cantwell J., Kim S. H., Schlessinger J., Zhang K. Y., West B. L., Powell B., Habets G., Zhang C., Ibrahim P. N., Hirth P., Artis D. R., Her-lyn M., Bollag G. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. — 2008. — Vol. 105. — P. 3041—3046.
100. AZD6244 (ARRY-142886) vs temozolomide (TMZ) in patients (pts) with advanced melanoma: an open-label, randomized, multicenter, phase II study / Dummer R., Robert C., Chapman P. B., Sosman J. A., Middleton M., Bastholt L., Kemsley K., Cantarini M. V., Morris C., Kirkwood J. M. // 2008 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. — J. Clin. Oncol. — 2008. — Vol. 26 (suppl. 15). — Abstr. 9033.
Поступила 09.12.2010
', Olga Nikolayevna Matchuk2, Irina Alexandrovna Zamulayeva3
CONTEMPORARY STATE AND PROSPECTS FOR DEVELOPMENT OF NOVEL APPROACHES TO MELANOMA TREATMENT
1 MD, PhD, DSc, Radiation Pharmacology Laboratory, MRRC RF HSM (4, ul. Koroleva, Obninsk, RF, 249036)
2 Researcher, Radiation Biochemistry Laboratory, MRRC RF HSM (4, ul. Koroleva, Obninsk, RF, 249036)
3 MD, PhD, DSc, Professor, Head, Postradiation Rehabilitation Laboratory, MRRC RF HSM (4, ul. Koroleva, Obninsk, RF, 249036)
Address for correspondence: Zamulayeva Irina Alexandrovna, Postradiation Rehabilitation Laboratory, MRRC RF HSM, 4, ul. Koroleva, Obninsk, RF, 249036; e-mail: zamulaeva@mail.ru
This is an overview of conventional melanoma therapies and approaches under development that are based both on melanoma biochemical features and immunogenic capacity. The paper discusses tumor stem cells and tumor-initiating cells in immunodeficient mice, melanoma biochemical and functional heterogeneity and its role in systemic therapy of melanoma patients.
Key words: chemoterapeuticals, specific signaling pathways, antimelanoma immunity activation, tumor stem cells.
Sergey Yakovlevich Proskuryakov
