CC BY
77
Современное представление об алгоритме лекарственного лечения и оптимальной последовательности использования
таргетных препаратов
Д.А. Носов, Е.А. Ворошилова, М.С. Саяпина
ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва
Контакты: Мария Сергеевна Саяпина m.sayapina@rambler.ru
Использование таргетных и патогенетически обоснованных лекарственных подходов позволило значительно улучшить результаты терапии больных метастатическим почечно-клеточным раком (мПКР). На сегодняшний день ингибиторы VEGF/VEGFR продолжают оставаться основным и наиболее эффективным методом лекарственного лечения больных мПКР, а выбор препарата для терапии первой линии строится с учетом следующих факторов: прогноз заболевания, общесоматическое состояние больного, понимание непосредственных целей терапии, предполагаемой токсичности и переносимости.
У большинства пациентов резистентность к ингибиторам VEGFR развивается в течение 6—11 мес от начала лечения. В основе развития резистентности могут лежать следующие механизмы: активация альтернативных проангиогенных сигнальных путей, активация независимых от ангиогенеза путей прогрессии, изменение фенотипа опухолевых клеток под влиянием микроокружения с формированием их устойчивости к таргетным препаратам, изменение фармакокинетических и фармакодинамических характеристик самого препарата в процессе терапии.
Для преодоления резистентности к VEGFR-ингибиторам существуют 2 возможные опции: a) переход на препарат с другим механизмом действия (ингибитор mTOR, эверолимус), б) переход на более селективный и мощный тирозинкиназный ингибитор (аксити-ниб), избирательно воздействующий и подавляющий активность тех же мишеней — VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor) 1—3. По-прежнему недостаточно убедительных данных, свидетельствующих об однозначном преимуществе той или иной последовательности таргетных препаратов: ингибитор VEGFR — ингибитор VEGFR или ингибитор VEGFR — ингибитор mTOR. При отсутствии надежных биомаркеров для выбора и последовательного использования таргетных препаратов целесообразно учитывать следующие факторы: эффективность и продолжительность терапии ингибиторами VEGFR в первой линии, переносимость и риск развития кумулятивной токсичности, сопутствующие заболевания и общесоматический статус пациента. К сожалению, больные, исходно рефрактерные к ингибиторам VEGFR, остаются резистентными к другим видам доступной терапии. Также необходимо помнить, что у пациентов, получавших 2 и более линий терапии таргетными препаратами в различной последовательности в отдельных случаях возможно повторное успешное использование VEGFR-ингибиторов.
Ключевые слова: почечно-клеточныйрак, таргетная терапия, ингибиторы VEGFR, ингибиторы mTOR, механизмырезистент-ности, последовательность терапии
Current idea of an algorithm for drug treatment and optimal succession of using targeted drugs D.A. Nosov, E.A. Voroshilova, M.S. Sayapina
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
The application of targeted and pathogenetically sound medicational approaches could considerably improve the results of therapy in patients with metastatic renal-cell carcinoma (mRCC). To date, VEGF/VEGFR inhibitors continue to remain a basic and most effective drug treatment in patients with mRCC and the choice of a drug for first-line therapy is based on the following factors: disease prognosis, a patient's general somatic state, and the understanding of immediate therapy goals, anticipated toxicity and tolerability.
Most patients develop resistance to VEGFR inhibitors within 6—11 months after treatment initiation. The basis for resistance development may be the following mechanisms: activation of alternative proangiogenic signaling pathways, that of angiogenesis-independent progression pathways, a microenvironment-induced phenotypic change of tumor cells to form their resistance to targeted drugs, and pharmacokinetic and pharmacodynamic changes in the drug itself during therapy.
To overcome resistance to VEGFR inhibitors, there are 2 possible options: 1) switching to a drug having another mechanism of action (the mTOR inhibitor everolimus); 2) that to a more selective and potent tyrosine kinase inhibitor (axitinib) that selectively affects and suppresses the activity of the same targets — VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor) 1—3. As before, there is scanty convincing evidence for unique benefits in a particular succession of targeted drugs: a VEGFR inhibitor — a VEGFR inhibitor or a VEGFR inhibitor — an mTOR inhibitor. In a number of cases, the succession of prescribing of targeted drugs may be practically determined by clinical criteria, specifically by the possibility of controlling toxic complications that may be typical for VEFGR inhibitors and may accumulate in case of their successive use. It must be also remembered that VEGFR inhibitors may be successfully reused in patients who have received second- or more line therapy with targeted drugs in different succession.
Key words: renal-cell carcinoma, targeted therapy, VEGFR inhibitors, mTOR inhibitors, mechanisms of resistance, succession of therapy
Введение
По темпам прироста онкологической заболеваемости за последние 10 лет в нашей стране почечно-кле-точный рак (ПКР) устойчиво занимает одно из ведущих мест. В России в 2009 г. выявлено 18 328 больных со злокачественными новообразованиями почки. Приблизительно 50 % заболевших погибает от генерализации процесса в различные сроки после диагностирования болезни [1, 2].
ПКР — гетерогенное заболевание, представленное несколькими основными гистологическими вариантами: светлоклеточный (до 80 % всех случаев), папиллярный (I и II типа) (10—15 %), хромофобный рак (4—6 %) и рак из собирательных трубочек (< 1 %), каждому из которых свойственны определенные моле-кулярно-генетические нарушения. Существует также ряд наследственных синдромов, при наличии которых можно говорить о высоком риске развития ПКР: синдром von Hippel — Lindau (VHL), синдром Birt—Hogg— Dube (BHD) и др. [3].
Предполагается, что основным «драйверным» механизмом в развитии светлоклеточных форм ПКР является инактивация гена VHL (делеция, гиперметилирование или миссенс-мутация), которая приводит к потере функции одноименного белка-супрессора (pVHL), что отмечается почти в 100 % случаев наследственного и более чем в 75 % спорадического светло-клеточного рака почки. В нормальных условиях pVHL обеспечивает внутриклеточную регуляцию уровня транскрипционного фактора HIF (фактора, индуцируемого гипоксией), связываясь с ним и вызывая его протеосомную деградацию. Недостаточность VHL-протеина сопровождается внутриклеточной аккумуляцией HIF с последующей активацией ряда генов, вовлеченных в адаптацию к гипоксии и регулирующих процессы ангиогенеза (VEGF, PDGF, TGF-a, EPO). Другим механизмом, ответственным за внутриклеточную регуляцию уровня HIF-1a, а также процессы пролиферации и апоптоза, является PI3K/Akt / mTOR-сигнальный путь, регуляция которого нарушена в большинстве опухолевых клеток.
До 2005 г. единственным стандартом лекарственного лечения больных метастатическим ПКР (мПКР) являлись различные неспецифические методы имму-нотерапевтического воздействия с включением интерферона альфа (ИФН-a) и / или интерлейкина-2 (ИЛ-2), демонстрирующие невысокую общую эффективность [4—6]. По мере развития представления о молекулярных нарушениях при светлоклеточном ПКР в клиническую практику вошли новые таргет-ные препараты, направленные на подавление активности патологически активированных клеточных сигнальных путей [7, 8]. В настоящее время для клинического использования, помимо иммунотерапии (ИНФ-a, ИЛ-2), одобрены 7 таргетных препаратов:
♦ ингибиторы рецепторов к VEGF (VEGFR): су-нитиниб, сорафениб, пазопаниб, акситиниб;
♦ анти-VEGF-моноклональные антитела: бева-цизумаб (в комбинации с ИФН);
♦ ингибиторы mTOR: эверолимус и темсиролимус.
Использование таргетных и патогенетически обоснованных лекарственных подходов позволило значительно улучшить результаты терапии больных мПКР. В среднем время до прогрессирования и медиана общей продолжительности жизни больных мПКР выросли с 7 до 12 мес и с 12 до 24 мес соответственно [9]. В результате таргетная терапия практически вытеснила из клинической практики иммунотерапию, оставив возможность использования ИНФ-а лишь в хорошо отобранной группе больных мПКР с благоприятными прогностическими характеристиками при отсутствии у них симптомов болезни и минимальной распространенностью опухолевого процесса [10, 11].
Как известно, популяция больных мПКР гетеро-генна по своим прогностическим характеристикам. Существует несколько прогностических моделей, которые позволяют стратифицировать больных мПКР в группы благоприятного, промежуточного и плохого прогноза. До внедрения таргетных препаратов в клиническую практику и в период активного использования иммунотерапевтических подходов основной прогностической моделью являлась модель MSKCC [12]. В настоящее время в отношении пациентов, которым проводится анти-VEGF/VEGFR-терапия, все чаще используется модель, предложенная D.Y Heng и соавт. в 2010 г. (Database Consortium Model) [9,13]. В данной модели были выделены 6 независимых неблагоприятных факторов прогноза, которые ассоциировались с низкой продолжительностью жизни больных, получавших таргетную терапию (табл. 1):
♦ уровень гемоглобина ниже нижней границы нормы (НГН);
♦ уровень скорректированного кальция крови выше верхней границы нормы (ВГН);
Таблица 1. Прогностическая модель и показатели выживаемости у пациентов с диссеминированным раком почки, получавших таргетную терапию (D. Y. Heng et al.) [9, 13]
Прогноз и факторы риска Медиана продолжительности жизни, 2-летняя выживаемость, %
мес
Благоприятный (нет факторов риска) 43,3 75
Умеренный (1 или 2 фактора) 22,5 53
Плохой (3 и более факторов) 7,8 7
I
♦ общее состояние больного по шкале Карновско-го < 80 %;
♦ время от постановки диагноза до начала лечения < 1 года;
♦ уровень нейтрофилов выше ВГН;
♦ число тромбоцитов выше ВГН.
В зависимости от сочетания этих факторов медиана продолжительности жизни пациентов, включенных в анализ, варьировала от 7 до 43 мес.
Таким образом, с расширением лекарственных возможностей, связанных с появлением новых лекарственных препаратов, ключевыми вопросами на сегодняшний день остаются выбор наиболее эффективного препарата первой линии, выработка менее токсичных режимов применения препаратов, понимание оптимальной последовательности использования лекарственной терапии, а также поиск новых мишеней для противоопухолевого воздействия.
Таргетная терапия первой линии
В соответствии с рекомендациями ESMO и NCCN (National Comprehensive Cancer Network) стандартными препаратами для проведения терапии первой линии являются сунитиниб, пазопаниб, бевацизумаб + ИФН, а также темсиролимус (в группе пациентов с неблагоприятным прогнозом) [14].
При прямом сравнении таргетных препаратов (сунитиниб, бевацизумаб + ИФН, пазопаниб) с ИФН-а или плацебо в крупных рандомизированных исследованиях было продемонстрировано их явное преимущество перед ИФН, которое проявилось в увеличении
частоты объективных ответов и времени до прогрес-сирования (табл. 2) [15—19]. Отсутствие достоверных различий в показателях общей выживаемости (ОВ) у пациентов с благоприятным и промежуточным прогнозом объясняется дизайном самих исследований, который предусматривал перевод (cross-over) больных с ИФН (или плацебо) на таргетную терапию в случае прогрессирования болезни, что в итоге и привело к выравниванию показателей ОВ.
Сорафениб также может рассматриваться в качестве возможной терапевтической опции у ранее не леченных больных мПКР. Данный препарат доказал свою эффективность у пациентов с прогрессировани-ем болезни после иммунотерапии в одном из первых (2005 г.) рандомизированных исследований III фазы. Но в другом, менее крупном рандомизированном исследовании II фазы, в котором проводилось прямое сравнение между сорафенибом и ИФН у ранее не леченных больных с благоприятным прогнозом, не удалось убедительно продемонстрировать явное преимущество сорафениба над ИФН в первой линии терапии. Тем не менее об эффективности сорафениба у ранее не леченных больных мПКР говорят результаты отдельных наблюдательных исследований [20—22]. Но с появлением более селективных и мощных ингибиторов VEGFR (акситиниб, тивозаниб), доказавших свое преимущество перед сорафенибом, роль этого препарата в лечении мПКР несколько уменьшилась. В настоящее время сорафениб в основном применяется при лечении пожилых больных с выраженной сопутствующей сердечно-сосудистой патологией
Таблица 2. Эффективность таргетных препаратов в первой линии терапии при мПКР по результатам рандомизированных исследований
Клинические исследования по сравнению препаратов Фаза Группа риска, п Линия терапии Общий ответ, % Медиана времени до прогрессиро-вания, мес Медиана ОВ, мес
Сунитиниб /ИФН [18] III Хороший и промежуточный, 750 1-я 47/12 11/5,1; p < 0,00001 26/21; p = 0,051
Бевацизумаб + ИФН / ИФН (AVOREN) [15] III Хороший и промежуточный, 649 1-я 31/12 10,4/5,5; p < 0,00001 23/21; p = 0,12
Бевацизумаб + ИФН / ИФН (CALGB) [16] III Хороший и промежуточный, 732 1-я 25/13 8,4/4,9; p < 0,00001 18/17; p = 0,69
Пазопаниб/ плацебо [19] III Хороший и промежуточный, 435 1 -я или 2-я (после ИФН) 30/3 11,1/2,8; p < 0,00001 22,9/20,5; p = 0,22
Темсиролимус / ИФН [17] III Плохой прогноз, 626 1-я 8/4 5,5/3,1; p < 0,001 10,9/7,3; p = 0,0069
Пазопаниб/сунитиниб (COMPARZ) [24] III Хороший и промежуточный, 1110 1-я 31/25 8,4/9,5 Отношение рисков 1,0466 Нет данных
(ишемическая болезнь сердца — ИБС, артериальная гипертензия — АГ, недостаточность кровообращения и др.) или при неэффективности иммунотерапии, которая по-прежнему может использоваться в отношении отдельных больных с благоприятным прогнозом. Другими лекарственными опциями с доказанной эффективностью при прогрессировании на фоне иммунотерапии являются акситиниб, сунитиниб и пазопа-ниб [14].
Несмотря на относительно широкий спектр противоопухолевых таргетных препаратов, которые сейчас используются для лечения больных мПКР, по-прежнему ощущается недостаток рандомизированных исследований, сравнивающих напрямую их эффективность и переносимость. В одном из немногих клинических исследований (COMPARZ) при прямом сравнении пазопаниба и сунитиниба не выявлено явного преимущества одного препарата перед другим с точки зрения общей эффективности. При этом токсический профиль препаратов, несмотря на схожий механизм их противоопухолевого действия, был различен, что, безусловно, необходимо учитывать при выборе препарата для первой линии терапии [23, 24]. Так, при приеме сунитиниба чаще регистрировалась слабость (63 % против 55 %) и ладонно-подошвенный синдром (50 % против 29 %) (I—IV степени), а на фоне приема пазопаниба достоверно чаще наблюдалось повышение уровня печеночных ферментов — аланин-аминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрасферазы (АСТ) (I-IV степени).
В ходе другого рандомизированного исследования II фазы (RECORD-3) проводилось сравнение между различными вариантами последовательного использования 2 таргетных препаратов с различным механизмом действия — ингибитора mTOR эвероли-муса и VEGFR-ингибитора сунитиниба. В 1-й группе в качестве первой линии терапии назначали эве-ролимус, затем при прогрессировании переходили на сунитиниб, во 2-й группе использовалась обратная последовательность — сунитиниб, далее эверо-лимус. Результат показал, что в первой линии эверо-лимус уступает сунитинибу по эффективности, в том числе в подгруппе больных с неблагоприятным прогнозом. Медиана времени без прогрессирования при использовании препаратов в первой линии составила 7,9 мес для эверолимуса и 10,7 мес для сунитиниба. Общее время до прогрессирования также было существенно ниже, если терапию начинали с эверолимуса (последовательность эверолимус — су-нитиниб). Медиана продолжительности жизни составила 22,4 мес при последовательности эверолимус — сунитиниб и 32,0 мес при последовательности сунитиниб — эверолимус [25, 26]. Непосредственные и отдаленные результаты данного исследования еще раз подтвердили обоснованность назначения
ингибиторов VEGFR, в частности сунитиниба, в первой линии терапии.
Таким образом, ингибиторы VEGF/VEGFR продолжают оставаться основным методом лекарственного лечения больных мПКР, а выбор препарата для терапии первой линии должен строиться на основе следующих факторов: прогноз и общесоматическое состояние пациента, непосредственные цели терапии (целесообразность максимального уменьшения размеров метастатических очагов, увеличение времени до прогрессирования и продолжительности жизни), предполагаемая токсичность и переносимость с учетом сопутствующих заболеваний (ИБС, АГ, диабет, гепатиты, угроза кровотечений, протеинурия, нефро-тический синдром и др.), сохранение качества жизни пациента и удобство назначения препаратов.
Механизмы резистентности к ингибиторам VEGFR
У большинства пациентов резистентность к ингибиторам VEGFR развивается в течение 6—11 мес от начала лечения [27]. При этом у 30 % больных наблюдается исходная резистентность (прогрессирование через 3—6 мес после начала лечения) и у 70 % резистентность развивается в более поздние сроки (приобретенная резистентность). В основе развития резистентности могут лежать следующие механизмы:
♦ активация альтернативных проангиогенных сигнальных путей;
♦ активация путей прогрессии, которые в меньшей степени зависят от неоангиогенеза;
♦ влияние микроокружения опухоли на фенотип опухолевых клеток с формированием их устойчивости к таргетным препаратам;
♦ изменение фармакокинетических/фармакоди-намических свойств препарата в процессе терапии и снижение его блокирующей способности по отношению к мишени.
Известно, что существуют альтернативные пути опухолевого неоангиогенеза, которые в меньшей степени зависят от VEGF /VEGFR-сигнального пути, рассматриваемого на данном этапе в качестве основной мишени для таргетной терапии. В экспериментах in vivo было показано, что аминопептидаза (N/pAPN), продуцируемая перицитами, также может быть мощным стимулятором неоангиогенеза. Другими регуляторами неоангиогенеза являются фактор роста фибро-бластов (FGF), плацентарный фактор роста (PIGF) и эндогенные цитокины (ИЛ-6, ИЛ-8), которые могут активировать опухолевый ангиогенез по альтернативному сигнальному пути и, соответственно, служить причиной развития резистентности к ингибиторам VEGFR-1-3 [28-32].
Другое наблюдение свидетельствует о важной роли микроокружения опухоли в формировании резистентности к таргетным препаратам. В одном из исследований
было продемонстрировано, что трансплантированные иммунодефицитным мышам ксенографты кожного метастаза светлоклеточного рака почки после развития резистентности к сунитинибу неожиданно восстанавливают свою чувствительность к препарату. При гистологическом сравнении кожного метастаза до трансплантации с ксенографтами опухоли после трансплантации был отмечен обратимый эпителиально-мезенхимальный переход, что, возможно, явилось причиной формирования резистентности [33, 34]. Подобный феномен обратимой резистентности к \EGFR также описан при ре-имплантации иммунодефицитным (бестимусным) мышам опухолей, резистентных к сорафенибу.
Еще один возможный механизм развития резистентности к ингибиторам VEGFR в процессе терапии — изменение фармакокинетических и фармако-динамических характеристик самих препаратов. Как правило, это происходит в результате снижения дозы таргетных препаратов ниже оптимальной вследствие нарастания отдельных токсических проявлений либо использования исходно неадекватной с точки зрения противоопухолевого эффекта дозировки без учета индивидуальных особенностей метаболизма (полиморфизма отдельных генов). Данную гипотезу подтверждают результаты клинического исследования, в котором была выявлена прямая зависимость между концентрацией сунитиниба в крови в процессе терапии и его эффективностью [35]. К сожалению, в клинической практике мы пока не можем использовать биомаркеры, которые указывали бы на механизмы исходной или приобретенной резистентности к ингибиторам VEGFR или другим таргетным агентам.
Вторая линия таргетной терапии и оптимальная последовательность назначения таргетных препаратов: ингибиторы VEGFR - ингибиторы VEGFR или ингибиторы VEGFR - ингибиторы тШ?
Одним из важнейших условий повышения эффективности терапии является назначение таргетных препаратов в оптимальной последовательности с учетом предполагаемых механизмов резистентности и общей переносимости. В случае развития резистентности к VEGFR-ингибиторам существуют 2 возможные опции: 1) переход на препарат с другим механизмом действия (ингибитор mTOR), который воздействует на альтернативные мишени, играющие важную роль в патогенезе опухоли; 2) переход на более селективный и мощный тирозинкиназный ингибитор, избирательно воздействующий и подавляющий активность тех же мишеней, — VEGFR-1—3.
В качестве 2-й линии таргетной терапии после прогрессирования на фоне VEGFR-ингибиторов к использованию рекомендованы эверолимус (ингибитор mTOR) или акситиниб (селективный ингибитор
VEGFR). Также в клинической практике в данной ситуации часто применяются и другие ингибиторы VEGFR — сунитиниб, пазопаниб, сорафениб, которые не были задействованы в 1-й линии.
Возможность реализации первой опции подтверждается результатами рандомизированного клинического исследования RECORD-1. В ходе исследования проводили сравнение между эверолимусом и плацебо у пациентов, ранее получивших не более 2 линий терапии ингибиторами VEGFR. Медиана времени без прогрессирования составила 4 мес в группе эве-ролимуса и 1,9 мес в группе плацебо (р < 0,001). Причем терапия эверолимусом оказалась эффективной у больных, получавших ранее как одну, так и 2 линии терапии ингибиторами VEGFR, что подтверждается достоверным увеличением медианы времени до про-грессирования в сравнении с плацебо — с 1,9 до 5,4 мес и с 1,8 до 4,0 мес в обеих группах соответственно [36, 37]. Основными видами токсических осложнений 1—!У степени являлись инфекции (17 %), слабость (7 %), стоматиты (4 %). Таким образом, ингибиторы mTOR сохраняют свою эффективность после двух линий терапии ингибиторами VEGFR и могут успешно использоваться в случае приобретения полной резистентности к препаратам, блокирующим VEGFR-зависимый сигнальный путь.
Еще одним возможным вариантом в случае про-грессирования болезни на фоне одного из тирозин-киназных ингибиторов VEGFR является переход на другой VEGFR-ингибитор. Отсутствие полной перекрестной резистентности между ингибиторами VEGFR может объясняться более высокими блокирующими способностями одного из препаратов по отношению к основным мишеням (VEGFR), а также наличием дополнительных мишеней (PDGFR, FGFR, Raf, с-MET) и/или лучшей переносимостью препаратов, позволяющей использовать их в оптимальных дозах [38].
С учетом данных фактов отдельными авторами была даже выдвинута гипотеза о целесообразности начала терапии с менее активного («слабого») ингибитора VEGFR с последующим переходом в случае прогрессирования на более мощный VEGFR-ингибитор, который еще может сохранить клиническую эффективность за счет подавления активности того же сигнального пути. Известно, что сорафениб, который является VEGFR-ингибитором первого поколения, обладает меньшей селективностью и требует больших концентраций для подавления активности VEGFR-1—3 в сравнении с сунитинибом [39]. Соответственно предполагалось, что целесообразнее начинать лечение именно с сорафениба, а при про-грессировании переходить на сунитиниб как на резервную опцию. Первоначально данная гипотеза находила свое подтверждение в отдельных работах.
Так, в исследовании F. Porta и соавт. ретроспективно были проанализированы результаты лечения 90 пациентов, перешедших после прогрессирования с со-рафениба на сунитиниб, и 99 пациентов, перешедших с сунитиниба на сорафениб. У отдельных больных были отмечены объективные эффекты при смене препаратов, но суммарная выживаемость без про-грессирования на двух линиях терапии оказалась более высокой при использовании последовательности сорафениб — сунитиниб. Авторами был сделан вывод: сунитиниб сохраняет клиническую эффективность после сорафениба, а последовательность сорафе-ниб — сунитиниб предпочтительнее, чем последовательность сунитиниб — сорафениб. Аналогичные результаты были продемонстрированы в другом ретроспективном анализе [40]. Все эти данные потребовали проведения более серьезного с точки зрения доказательности проспективного рандомизированного исследования SWITCH, результаты которого были представлены на ASCO-GU в 2014 г. В данном исследовании проводилось сравнение между двумя последовательностями: сорафениб — сунитиниб и сунитиниб — сорафениб. При оценке общего времени до прогрессирования в отличие от ретроспективных исследований отмечена тенденция в пользу последовательности сунитиниб — сорафениб (14,9 мес против 12,5 мес). В целом результаты данного исследования оказались негативными, поскольку так и не смогли подтвердить предполагаемое преимущество последовательности сорафениб — сунитиниб перед последовательностью сунитиниб — сорафениб [41].
В другом рандомизированном исследования III фазы AXIS еще раз было показано отсутствие полной перекрестной резистентности при переходе в случае прогрессирования болезни с одного ингибитора VEGFR на другой более мощный и селективный препарат из той же группы. В данном исследовании проводилось прямое сравнение между акситинибом (10 мг/сут) и сорафенибом (800 мг/сут) у 723 пациентов, получавших ранее не более одной линии терапии, в том числе с включением других таргетных препаратов [42]. Большинство больных в качестве первой линии терапии получали сунитиниб. Стратификация пациентов в лечебные группы при рандомизации (ак-ситиниб против сорафениба) проводилась в соответствии с предшествующим лечением. Медиана времени без прогрессирования была существенно выше в группе пациентов, получавших в качестве 2-й линии терапии акситиниб (8,3 мес против 5,7 мес; p < 0,0001). Причем улучшение данного показателя наблюдалось как у больных с прогрессированием болезни после терапии сунитинибом, так и после иммунотерапии цитокинами. Основными клинически значимыми видами токсичности (I—IV степени) в группе получавших акситиниб являлись гипертензия (17 %), диарея (11 %)
и слабость (10 %). При приеме сорафениба чаще наблюдались ладонно-подошвенный синдром (17 %), гипертензия (12 %) и диарея (8 %). Особенностью данного исследования был его дизайн, который предусматривал последовательную эскалацию дозы аксити-ниба с 5 мг 2 раза в день до 7 мг 2 раза в день в течение первых 2 нед терапии и далее до 10 мг 2 раза в день в течение последующих 2 нед при отсутствии токсических осложнений I—IV степени. При анализе факторов, ассоциированных с улучшением показателей ОВ, отмечено, что в случае регистрации эпизодов повышенного диастолического артериального давления — АД (> 90 мм рт. ст.) в течение первых 8 нед после начала терапии медиана продолжительности жизни больных была значительно выше по сравнению с таковой у пациентов, у которых диастолическое АД оставалось в пределах нормы: 20,7 мес против 12,9 мес в группе акситиниба и 20,2 мес против 14,8 мес в группе сорафениба. Данное наблюдение согласуется с результатами предыдущих исследований с другими препаратами (сунитиниб, бевазизумаб + ИФН и ти-возаниб), в ходе которых было отмечено, что развитие АГ в течение первых недель терапии отдельными VEGFR/VEGFR-ингибиторами коррелирует с более высокими показателями выживаемости и может являться суррогатным фармакодинамическим маркером эффективности проводимого лечения. При этом коррекция АГ с помощью гипотензивных препаратов не влияла на эффективность акситиниба [43]. Безусловно, необходимо стандартизировать методы и время контроля АД в клинических исследованиях для более четкого понимания его связи с результатами терапии.
Особый интерес представляют результаты рандомизированного исследования III фазы INTORSECT, в котором проводилось прямое сравнение между ингибитором mTOR (темсиролимус) и ингибитором VEGFR (сорафениб) во 2-й линии терапии у больных мПКР с резистентностью к сунитинибу. Время до прогрессирования в обеих группах оказалось сопоставимым (4,2 мес против 3,9 мес в группах темсиролимуса и сорафениба соответственно, p = 0,19). При этом ОВ в группе сорафениба оказалась достоверно выше (12,2 против 16,6 мес, p = 0,014). Не совсем понятны причины существенного (более 4 мес) преимущества в ОВ при использовании сорафениба во 2-й линии при отсутствии различий во времени до прогрессирования. Существуют предположения, которые пока не имеют научного обоснования, о том, что назначение ингибиторов mTOR может изменять биологические свойства опухоли в сторону ее меньшей чувствительности к последующей терапии ингибиторами VEGFR и приобретения опухолью более агрессивных свойств. Данная гипотеза, безусловно, требует более глубокого изучения в рандомизированных исследованиях. Вероятнее всего, свой
вклад в увеличение продолжительности жизни больных, получавших сорафениб во 2-й линии, внесла последующая терапия. К сожалению, дизайн не предусматривал детального анализа последующих линий лечения, который был возможен лишь у менее 10 % включенных больных [44]. Другим существенным недостатком дизайна данного исследования, которое было инициировано до появления результатов исследования AXIS, являлся выбор сорафениба для проведения терапии в контрольной группе. Как оказалось позднее, сорафениб не самый «сильный» ингибитор VEGFR и уступает по своей эффективности другим препаратам из этой же группы — акситинибу и тивозанибу [42]. Если бы вместо сорафениба использовали другой ингибитор, более селективный и более аффинный к рецепторам VEGF (например, акситиниб), то, возможно, результаты этого исследования были бы несколько иными, а различия в показателях беспрогрессивной выживаемости и ОВ еще более значимыми.
Таким образом, исследование INTORSECT так и не смогло дать ответа на очень важный вопрос: можно ли отсутствие различий во времени до прогресси-рования между темсиролимусом и сорафенибом у больных с резистентностью к сунитинибу интерпретировать как равную эффективность ингибиторов mTOR и ингибиторов VEGFR во 2-й линии?
В табл. 3 представлены результаты основных рандомизированных клинических исследований III фазы (RECORD-1, AXIS и INTORSECT), в которых таргетные препараты изучались во 2-й линии.
С точки зрения практического использования в ряде случаев последовательность назначения таргетных препаратов может определяться клиническими критериями. При исходной рефрактерности к ингибиторам VEGFR в 1-й линии (прогрессирование в сроки менее
3 мес) опухоль остается рефрактерной независимо от того, какой вариант лечения предлагается во 2-й линии — ингибиторы mTOR или ингибиторы VEGFR [45]. Для этой популяции больных необходим поиск новых противоопухолевых мишеней и разработка новых тар-гетных подходов (анти-PDl, анти-VEGFR-1—3, идентификация новых мишеней и др.). При приобретенной резистентности определяющим фактором в выборе последующей терапии является возможность контроля токсических осложнений, которые могут быть типичными для ингибиторов VEGFR (гипертензия, слабость, гипотиреоз, ладонно-подошвенный синдром и др.) и могут носить кумулятивный характер в случае их последовательного назначения [46]. При невозможности контроля кумулятивной токсичности I—IV степени во 2-й линии предпочтительным остается назначение ингибиторов mTOR. В какой-то степени выбор ингибитора VEGFR во 2-й линии может быть основан на результате предшествующей терапии ингибиторами VEGFR. Исследование AXIS показало, что наибольший выигрыш как от акситиниба, так и от сорафениба во 2-й линии наблюдался у пациентов, которые получали су-нитиниб в 1-й линии относительно продолжительное время (> 9 мес) [42]. Но данный параметр не является достаточно надежным, так как в других работах не было выявлено прямой ассоциации между частотой объективного ответа и временем до прогрессирования на фоне 1-й и 2-й линий при последовательном использовании ингибиторов VEGF/VEGFR [47].
Рассуждая о лекарственных возможностях в отношении больных, получивших две линии терапии ингибиторами VEGFR (последовательность ингибитор VEGFR — ингибитор VEGFR), можно предполагать, что назначение ингибиторов mTOR в 3-й линии окажется эффективным. Результаты ранее упомянутого
Таблица 3. Эффективность таргетных препаратов во 2-й линии терапии при мПКР
Клинические исследования по сравнению препаратов Фаза Число больных, n ( %) Линия терапии ОЭ, % Медиана времени до прогрессиро-вания, мес Медиана ОВ, мес
Эверолимус/ плацебо (RECORD-1) [36] III 512 2-я (после VEGFR) 1,8/0 4,9/1,9; p < 0,001 14,8/14,4; p = 0,17
Акситиниб/сорафениб (AXIS) [42] III 723 2-я (после иммунной или таргетной терапии: сунитиниб, темсиролимус, бевацизумаб + ИФН) 19/9 6,7/4,7; p < 0,001 20,1/19,2; p = 0,37
AXIS: подгрупповой 389(54) после сунитиниба - 4,8/3,4; p = 0,002 15,2/16,5; p = 0,49
анализ 251 (35) после цитокинов - 12,1/6,5; p < 0,0001 29,4/27,8; p = 0,14
Темсиролимус/сорафениб (INTORSECT) [44] III 512 2-я (после сунитиниба) 8/8 4,3/3,9; p = 0,19 12,3/16,6; p = 0,01
исследования RECORD-1 свидетельствуют, что в данной подгруппе больных эверолимус достоверно увеличивал медиану времени до прогрессирования с 1,8 до 4,0 мес в сравнении с плацебо.
В другом ретроспективном анализе было продемонстрировано, что последовательность ингибитор \EGFR — ингибитор \EGFR — ингибитор mTOR является более предпочтительной с точки зрения достижения более высоких показателей ОВ в сравнении с последовательностью ингибитор \EGFR — ингибитор mTOR — ингибитор \EGFR [48]. Из 2065 больных мПКР, получавших таргетную терапию и включенных в общий регистр 23 итальянских онкологических центров, лишь 281 (13 %) пациенту удалось провести 3 линии терапии таргетными препаратами в различной последовательности. Остальные больные (87 %) последующую терапию не получали по различным причинам (низкая доступность препаратов, токсичность, быстрое ухудшение состояния в связи с прогрессированием и др.). Медиана продолжительности жизни пациентов, которые получили 3 линии тар-гетной терапии в последовательности ингибитор VEGFR— ингибитор \EGFR — ингибитор mTOR, достигла 50 мес в сравнении с 37 мес в группе получивших лечение в другой последовательности: ингибитор \EGFR — ингибитор mTOR — ингибитор \EGFR. В какой-то степени данные результаты согласуются с результатами исследования INTORSECT и гипотезой об изменении биологических свойств опухоли после терапии ингибиторами тТОК В то же время к этому ретроспективному анализу необходимо относиться с известной долей осторожности, поскольку он основывается на результатах лечения хорошо отобранной группы больных с относительно индолентным течением заболевания, которые в том числе в силу своих относительно благоприятных прогностических характеристик сумели получить 3 линии терапии. Также в работе отсутствуют данные по выживаемости пациентов, получивших всего 1 или 2 линии терапии.
В клинической практике необходимо помнить, что у пациентов, получивших несколько линий терапии таргетными препаратами, возможно повторное назначение VEGFR-ингибиторов как после прогрессирования на фоне ингибиторов mTOR, так и после перерыва в лечении VEGFR-ингибиторами. Данная тактика в 20 % случаев может привести к клиническому эффекту. Предполагается, что в промежуток времени после отмены терапии ингибиторами VEGFR возможна реактивация VEGFR-зависимого сигнального
пути в качестве «драйверного» механизма опухолевой прогрессии, что вновь может сделать опухоль восприимчивой к ингибиторам VEGFR. Хотя данное предположение требует более серьезного экспериментального и клинического подтверждения, предварительные результаты отдельных ретроспективных исследований демонстрируют относительно высокую эффективность сорафениба (до 23 %) в 3-й линии терапии после ингибиторов mTOR, а также возможность достижения объективного эффекта (до 22 %) при повторном назначении сунитиниба после перерыва (> 6 мес) в приеме препарата, связанного либо с токсичностью, либо с прогрессированием болезни [49, 50].
Заключение
Таким образом, на сегодняшний день ингибиторы VEGFR являются основным методом лекарственного воздействия при выборе терапии 1-й линии в отношении больных мПКР. Более высокая селективность и ингиби-рующая способность акситиниба трансформируется в более высокую клиническую эффективность при его назначении во 2-й линии после цитокинов или других VEGFR-ингибиторов первого поколения. По-прежнему недостаточно убедительных данных, свидетельствующих об однозначном преимуществе какой-либо из рассматриваемых последовательностей таргетных препаратов: ингибитор VEGFR — ингибитор VEGFR или ингибитор VEGFR — ингибитор тТОК Неоднозначные результаты исследования INTORSECT (сорафениб против темси-ролимуса) указывают на необходимость проведения дополнительных проспективных клинических исследований, напрямую сравнивающих новые более селективные VEGFR-ингибиторы и ингибиторы mTOR между собой во 2-й и последующих линиях таргетной терапии. При отсутствии надежных биомаркеров для выбора и последовательного использования таргетных препаратов целесообразно учитывать следующие факторы: эффективность и продолжительность терапии ингибиторами VEGFR в 1-й линии, переносимость и риск развития кумулятивной токсичности, сопутствующие заболевания и общесоматический статус пациента.
К сожалению, больные, исходно рефрактерные к ингибиторам VEGFR, остаются резистентными к другим видам доступной терапии. В связи с этим необходимы проведение дальнейших исследований и разработка новых методов и клинических подходов для решения данной проблемы (анти-PD1, анти-VEGFR-1—3, идентификация новых мишеней и др.).
ЛИТЕРАТУРА
1. Злокачественные новообразования и смертность). Под ред. В.И. Чиссова, 2. Jemal A., Bray F., Center M.M. et al.
в России в 2009 году (заболеваемость В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2011. Global cancer statistics. CA Cancer
J Clin 2011;61(2):
69-90.
3. Schwarzberg A.B., Michaelson M.D. Renal Cell Carcinoma. In: Harrison's Manual
of Oncology. Bruce A. Chabner, Thomas J. Lynch, Jr., Dan L. Longo. 2007.
4. Motzer R.J., Bacik J., Murphy B.A. et al. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2002;20(1):289-96.
5. Coppin C., Porzsolt F., Awa A. et al. Immunotherapy for advanced renal cell cancer. Cochrane Database Syst Rev 2005;1:CD001425.
6. Rosenberg S.A., Lotze M.T., Yang J.C.
et al. Prospective randomized trial of high-dose interleukin-2 alone or in conjunction with lymphokine-activated killer cells for the treatment of patients with advanced cancer. J Natl Cancer Inst 1993;21(85):622-32.
7. Patel P.H., Chadalavada R.S., Chaganti R.S. et al. Targeting von Hippel-Lindau pathway
in renal cell carcinoma. Clin Cancer Res 2006;12(24):7215-20.
8. Yang J.C., Haworth L., Sherry R.M. et al. A randomized trial of bevacizumab, an antivascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med 2003;349(5):427-34.
9. Heng D.Y., Xie W., Regan M.M. et al. External validation and comparison with other models of the International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium prognostic model: a populationbased study. Lancet Oncol 2013;14(2):141-8.
10. Носов Д.А., Ворошилова Е.А., Саяпина М.С. Иммунотерапия при метастатическом раке почки: ее роль на современном этапе и перспективы клинического использования. Онкоурология 2013;3: 37-42.
11. Coppin C., Porzsolt F., Awa A. et al. Immunotherapy for advanced renal cell cancer. Cochrane Database Syst Rev 2005;1:CD001425.
12. Interferon-alpha and survival
in metastatic renal carcinoma: early results of a randomised controlled trial. Medical Research Council Renal Cancer Collaborators. Lancet 1999;353(9146):14-7.
13. Heng D.Y., Xie W., Regan M.M. et al. Prognostic factors for overall survival
in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted agents: results from alarge, multicenter study. J Clin Oncol 2009;27(34):5794-9.
14. National Comprehensive Cancer Network, Inc. The NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology for Kidney Cancer, V.2. 2012. http://www.nccn.org. Accessed March 5, 2012.
15. Escudier B., Pluzanska A., Koralewski P. et al. AVOREN Trial investigators. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial.
Lancet 2007;370(9605):2103-11.
16. Rini B., Halabi S., Rosenberg J. et al. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa versus interferon alfa monotherapy
in patients with metastatic renal rell carcinoma: final results of CALGB 90206. J Clin Oncol 2010;28:2137-43.
17. Hudes G., Carducci M., Tomczak P. et al. Global ARCC Trial. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356(22):2271-81.
18. Motzer R.J., Hutson T., Tomczak P. et al. Overall survival and updated results
for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma J Clin Oncol 2009;27(22):3584-90.
19. Sternberg C.N., Davis I.D., Mardiak J. et al. Pazopanib in locally advanced
or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010;28(6):1061-8.
20. Escudier B., Szczylik C., Hutson T.E. et al. Randomized phase II trial of first-line treatment with sorafenib versus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009;27:1280-9.
21. Escudier B., Eisen T., Stadler W.M. et al. TARGET Study Group. Sorafenib in advanced clear-cell renal cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356(2):125-34.
22. Bellmunt J., Negrier S., Escudier B. et al. The medical treatment of metastatic renal cell cancer in the elderly: position paper of a SIOG Taskforce. Crit Rev Oncol Hematol 2009;69(1):64-72.
23. Sternberg C.N., Davis I.D., Mardiak J. et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results
of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010;28(6):1061-8.
24. Motzer R.J., Hutson T.E., Reeves J. et al. Randomized open-label phase III trial
of pazopanib versus sunitinib in first-line treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma (MRCC): Results of the COMPARZ trial. 2012 ESMO Congress. Abstract LBA8. Presented October 1, 2012.
25. Knox J.J., Kay A.C., Schiff E. et al. First-line everolimus followed by second-line sunitinib versus the opposite treatment sequence in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) (abstract). J Clin Oncol 2010(29):15. Abstr TPS232.
26. www.ClinicalTrials.gov. A phase III randomized sequential open-label study to evaluate the efficacy and safety of sorafenib followed by sunitinib versus sunitinib followed by sorafenib in the treatment of first-line advanced/metastatic renal cell carcinoma. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT00732914. Identifier:NCT00732914
27. Oudard S., Ravaud A., Escudier B. Sequencing of therapeutic agents in the treatment of advanced renal cell carcinoma: focus on mechanism of action. Ann Urol 2010;1:19-27.
28. Huang D., Ding Y., Zhou M. et al. Interleukin-8 mediates resistance to antiangiogenic agent sunitinib in renal cell carcinoma. Cancer Res 2010;70:1063-71.
29. Liu Y., Tran H.T., Lin Y. et al. Plasma cytokine and angiogenic factors predictive of clinical benefit and prognosis in patients with advanced or metastatic renal cell cancer treated in phase III trials of pazopanib. J Clin Oncol (ASCO Annual Meeting Abstracts) 2011;29:Abstr 334.
30. Finke J., Ko J., Rini B. et al. MDSC
as a mechanism of tumor escape from sunitinib mediated anti-angiogenic therapy. Int Immunopharmacol 2011;11:856-61.
31. Korc M., Friesel R.E. The role of fibroblast growth factors in tumor growth. Curr Cancer Drug Targets 2009;9:639-51.
32. Rini B.I., Atkins M.B. Resistance
to targeted therapy in renal-cell carcinoma. Lancet Oncol 2009;10:992-1000.
33. Hammers H.J., Verheul H.M., Salumbides B. et al. Reversible epithelial to mesenchymal transition and acquired resistance to sunitinib in patients with renal cell carcinoma: evidence from a xenograft study. Mol Cancer Ther 2010;9:1525-35.
34. Zhang L., Bhasin M., Schor-Bardach R. et al. Resistance of renal cell carcinoma
to sorafenib is mediated by potentially reversible gene expression. PLoS One 2011; 6:e19144.
35. Houk B.E., Bello C.L., Poland B. et al. Relationship between exposure to sunitinib and efficacy and tolerability endpoints in patients with cancer: results of a pharmacokinetic/ pharmacodynamic meta-analysis. Cancer Chemother Pharmacol 2010;66(2):357-71.
36. Motzer R.J., Escudier B., Oudard S. et al. RECORD-1 Study Group. Phase 3 trial
of everolimus for metastatic renal cell carcinoma: final results and analysis of prognostic factors. Cancer 2010;116(18): 4256-65.
37. www.ClinicalTrials.gov. An open-label, multicenter phase II study to examine the efficacy and safety of everolimus as second-line therapy in the treatment of patients with metastatic renal cell carcinoma - RECORD-4. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01491672. Identifier: NCT01491672.
38. Karaman M.W., Herrgard S., Treiber D.K. et al. A quantitative analysis of kinase inhibitor selectivity. Nat Biotechnol 2008;26(1):127-32.
39. Hutson T.E., Figlin R.A. Novel therapeutics for metastatic renal cell carcinoma. Cancer 2009;115(10 suppl): 2361-7.
40. Stenner F., Chastonay R., Liewen H. et al. A pooled analysis of sequential therapies with sorafenib and sunitinib in metastatic renal cell carcinoma. Oncology 2012;82(6):333-40.
41. Michel S.M., Vervenne W., de Santis M. et al. SWITCH: A randomized sequential open-label study to evaluate efficacy and safety of sorafenib (SO)/sunitinib (SU) versus SU/SO
Mm™ OHKOyPOAOTMfl 32014
in the treatment of metastatic renal cell cancer (mRCC). J Clin Oncol 2014;32(suppl 4):abstr 393.
42. Rini B.I., Escudier B., Tomczak P. et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet 2011;378(9807):1931-9.
43. Rini B.I., Cohen D.P., Lu D.R. et al. Hypertension as a biomarker of efficacy
in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib. J Natl Cancer Inst 2011;103:763-73.
44. Hutson T.E., Escudier B., Esteban E. et al. Temsirolimus vs sorafenib as second line therapy in metastatic renal cell carcinoma: results from the INTORSECT trial. Ann Oncol
Suppl (Proc. ESMO) 2012, abstr LBA 22.
45. Zama I.N., Hutson T.E., Elson P. et al. Sunitinib rechallenge in metastatic renal cell carcinoma patients. Cancer 2010;116 (23): 5400-6.
46. Di Lorenzo G., Autorino R., Bruni G. et al. Cardiovascular toxicity following sunitinib therapy in metastatic renal cell carcinoma: a multicenter analysis. Ann Oncol 2009;20(9):1535-42.
47. Al-Marrawi M.Y., Rini B.I., Harshman L.C. et al. The association of clinical outcome to first-line VEGF-targeted therapy with clinical outcome to second-line VEGF-targeted therapy in metastatic renal cell carcinoma patients. Target Oncol 2013;Jan 9. [Epub ahead of print].
48. Iacovelli R., Carten G., Sternberg C. et al. Clinical outcomes in patients receiving three lines of targeted therapy for metastatic renal cell carcinoma: Results from a large patient cohort. Eur J Cancer 2013;49: 2134-42.
49. Di Lorenzo G., Buonerba C., Federico P. et al. Third-line sorafenib after sequential therapy with sunitinib and mTOR inhibitors in metastatic renal cell carcinoma. Eur Urol 2010;58(6):906-11.
50. Rini B.I., Wood L.S., Elson P. et al.
A phase II study of intermittent sunitinib (S) in previously untreated patients (pts) with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). ASCO Meeting Abstracts 2013;31: 4515.
