CC BY
28
®
ребенка
На допомогу пед1атру / To Help the Pediatrician
k vJ
УДК 616.24-002.16-053.2-07-08(048.8) DOI: 10.22141/2224-0551.13.5.2018.141568
Логвинова О.Л.1,2, Гончарь М.А.1
1Харьковский национальный медицинский университет, г. Харьков, Украина
2КУЗ «Областная детская клиническая больница», Областной центр диагностики и лечения
бронхолегочной дисплазии у детей, г. Харьков, Украина
Современное представление о синдроме «мозг — легкие — щитовидная железа» и его легочные проявления
For cite: Zdorov'e rebenka. 2018;13(5):502-505. doi: 10.22141/2224-0551.13.5.2018.141568
Резюме. Статья представляет собой обзор современной мировой литературы, посвященной синдрому «мозг — легкие — щитовидная железа» у детей. Авторы акцентировали внимание на вопросах этиологии и особенностях онтогенеза заинтересованных органов при наличии мутации в гене NKX2-1. Особое внимание уделено клиническим проявлениям и ранней диагностике синдрома у новорожденных и детей раннего возраста. Представлены современные возможности терапии синдрома «мозг — легкие — щитовидная железа» и его легочных проявлений.
Ключевые слова: дети; новорожденные; NKX2-1; TTF-1; интерстициальные заболевания легких; респираторный дистресс-синдром; синдром «мозг — легкие — щитовидная железа»; обзор
Введение
Синдром «мозг — легкие — щитовидная железа» — наследственное, аутосомно-доминантное заболевание, которое обычно манифестирует в детском возрасте с клинических проявлений изолированной доброкачественной наследственной хореи, врожденного гипотиреоза и респираторного дистресс-синдрома новорожденных.
Этиология
Причиной развития синдрома «мозг — легкие — щитовидная железа» являются мутации в гене NKX2-1 (семейство гомеодоменовых), кодирующем белок TTF-1 (thyroid transcription factor 1 — фактор транскрипции щитовидной железы 1) и локализованном на 14q13 хромосоме [1, 2].
Фактор транскрипции щитовидной железы 1 обеспечивает нормальное развитие щитовидной железы, головного мозга и легких.
Начиная с 7-й недели гестации NKX2-1 обнаруживается в предшественниках тироцитов, где активирует промоторы тиреоглобулина и тиреоперокси-
дазы, стимулирует процесс транскрипции генами пендрина [1—4]. На трансгенных моделях мышей показана способность стимуляции экспрессии рецепторов для тиреоидстимулирующего гормона на поверхности клеток щитовидной железы геном NKX2-1. Кроме того, ген NKX2-1 играет огромную роль в поддержании упорядоченной архитектуры и функции щитовидной железы у взрослых [1—4].
При проведении экспериментальных исследований у животных с мутацией гена NKX2-1 обнаруживалась аномальная траектория аксонов дофа-минергических нейронов среднего мозга на пути к полосатому телу. Данные нейроны были не в состоянии передать сигнал от медиального возвышения к полосатому телу и коре [1—4], что обусловливало клиническую картину заболевания. В головном мозге NKX2-1 представлен также в нейронах гипоталамуса и участвует в активации интернейронов и миграции клеток, формирующих передний мозг [4-6].
Ген NKX2-1 играет важную роль и в процессе раннего морфогенеза легких. Уже с 11-й недели ге-
© «Здоров'я дитини» / «Здоровье ребенка» / «Child's Health» (<idorov'e rebenka»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для корреспонденции: Логвинова Ольга Леонидовна, доктор медицинских наук, доцент кафедры педиатрии № 1 и неонатологии, Харьковский национальный медицинский университет, пр. Науки, 4, г. Харьков, 61022, Украина; e-mail: [email protected]; конт. тел.: +38 (097) 378-33-44
For correspondence: Olga Logvinova, MD, PhD, Associate Professor at the Department of Pediatrics 1 and neonatology, Kharkiv National Medical University, Nauky аve., 4, Kharkiv, 61022, Ukraine; e-mail: [email protected]; phone: +38 (097) 378-33-44
стации NKX2-1 способствует продукции сурфактан-та пневмоцитами II порядка, активируя экспрессию мРНК. NKX2-1 ответственен за продукцию белков сурфактанта (SFTPA, SFTPB, SFTPC, SFTPD) [1]. В исследованиях последних лет показано, что провос-палительный цитокин TNF-a ингибирует уровни белка TTF-1 в клетках H441 и первичных альвеолярных типах II и активацию промотора TTF-1 экзогенными Sp1 и TTF-1 без изменения их уровней, что указывает на ингибирование транскрипционной активности этих белков, а также повышает треонин в пневмоцитах II порядка. Таким образом, активация TNF-a при воспалительной реакции в легких снижает продукцию сурфактанта через TTF-1, что особенно ярко клинически выражается при респираторном дистресс-синдроме новорожденных, обусловленном мутацией NKX2-1 [1].
Эпидемиология
Синдром «мозг — легкие — щитовидная железа» в 38 % случаев имеет доминантный тип наследования, ассоциированный с мутацией гена NKX2-1 [8]. Мутации de novo возникают в 62 % случаев. Для данного синдрома характерны делеции всего гена NKX2-1, мутации сдвига рамки считывания (ин-серции, внутригенные делеции), нонсенс-мутации и миссенс-мутации. Тяжесть клинических проявлений при данной патологии связана с типом мутации гена NKX2-1, размером делеции или же наличием мутации в функциональном домене. Наиболее часто встречаются делеции, приводящие к укорочению длины белка. Миссенс-мутации ассоциированы с более легким течением заболевания [1—6].
Хотя название синдрома обозначает комбинацию поражения головного мозга, щитовидной железы и легких, только 50 % больных имеют поражение всех трех органов. У 30 % заинтересованы головной мозг и щитовидная железа, а у 10 % поражаются мозг и легкие. У 10—20 % больных клиника заболевания реализуется только в поражении мозга, такие случаи называют изолированной доброкачественной наследственной хореей.
Клинические проявления
Характерные клинические проявления синдрома «мозг — легкие — щитовидная железа» представлены в табл. 1.
Установлено, что ген NKX2-1 играет важную роль в процессе раннего морфогенеза легких. В экспериментах на мышах с нулевой мутацией гена NKX2-1 были зарегистрированы легочные дефекты, включающие в себя аномальную альвеоляризацию, локальное утолщение альвеолярных перегородок, гипертрофию альвеолоцитов II типа и снижение синтеза сурфактанта [8]. У 10 % детей дебют синдрома «мозг — легкие — щитовидная железа» проявляется респираторным дистресс-синдромом новорожденных [9, 10]. Редким проявлением синдрома было интерстициальное заболевание легких. Наиболее легкая манифестация заболевания прояв-
лялась рецидивирующими инфекциями. Выявлена ассоциация синдрома «мозг — легкие — щитовидная железа» с развитием рака легких [1, 16].
Доброкачественная наследственная хорея является наиболее распространенной манифестацией синдрома «мозг — легкие — щитовидная железа» с частотой встречаемости 0,2 : 1 000 000 человек. Клиника хореи обычно появляется в возрасте одного года, однако дебют может варьировать от раннего возраста до периода пубертата [11]. Мышечная гипотония, хореические гиперкинезы и атаксия считаются наиболее частыми симптомами заболевания. Хореические гиперкинезы обычно генерализованные и характеризуются беспорядочными, отрывистыми, нерегулярными движениями лица, туловища и конечностей, более высокими по амплитуде и интенсивности, чем нормальные мимические движения и жесты. Иногда возникают атетозы — непроизвольные медленные стереотипные, вычурные движения небольшого размаха в дистальных отделах конечностей, которые могут распространяться и на проксимальные отделы конечностей, а также мышцы головы, языка и лица (вытягивание губ, перекашивание рта, гримасничанье).
Могут наблюдаться нарушение координации движения (атаксия), внезапное короткое, толчкообразное вздрагивание отдельных мышц или групп мышц туловища и конечностей (миоклонус), которые приводят к дистонии. Нарушения движения обычно начинаются с одного года (возможны в грудном возрасте) с обязательно предшествующей мышечной гипотонией. Характерна задержка ста-токинетического развития, а нарушения движения сохраняются длительно. У пациентов обнаруживаются трудности с обучением или умственная отсталость. По данным серии наблюдений D. Gras и соавт. [17], в связи с затруднением в обучении, наличием дефицита внимания и гиперактивности зачастую у пациентов с мутациями NKX2-1 диагностируется аутизм.
Поражение щитовидной железы — второе по распространенности проявление синдрома «мозг — легкие — щитовидная железа» (~ 90 %), манифестирует врожденным гипотиреозом. У большинства людей с синдромом «мозг — легкие — щитовидная железа» щитовидная железа нормального размера (~ 55 %). Вместе с тем возможна ее гипоплазия (~ 35 %) или аплазия (~ 10 %). У части пациентов заболевание начинается компенсированным или субклиническим гипотиреозом [6, 9, 10].
Для детей с мутацией гена NKX2-1 характерны дизморфические черты лица и черепа, такие как ги-пертелоризм, микрогнатия, высокое дугообразное небо, выдающийся лоб [8].
Диагностика
Заподозрить диагноз синдрома «мозг — легкие — щитовидная железа» у новорожденного можно при наличии таких симптомов, как неудовлетворительный сосательный рефлекс, увеличенные роднич-
ки и затяжная желтуха. Дополнительным методом диагностики является неонатальный скрининг, который обычно подтверждает диагноз гипотиреоза. При сочетании характерных особенностей, а именно гипотиреоза, гипотонии и респираторного дистресс-синдрома у новорожденного, диагноз вероятен [9].
Магнитно-резонансная томография у 20 % пациентов уточняет пороки развития головного мозга (например, дисгенетические базальные ганглии или церебральная атрофия).
Отметим, что всем новорожденным, у которых развивается респираторный дистресс-синдром, отмечаются признаки врожденного гипотиреоза или гипотонии, рекомендовано проводить генетическое тестирование на NKX2-1 (исследование мутации или делеции TTF) (сильная рекомендация, высокий уровень доказательности) [12].
Бронхоскопия с бронхоальвеолярным лаважем иногда используется для дифференциальной диагностики интерстицильного заболевания легких у детей с дебютом в более старшем возрасте (слабая рекомендация, низкий уровень доказательности) [12]. Биопсия с иммуногистохимическим и ультраструктурным исследованием (электронная микроскопия) легочной ткани — золотой стандарт диагностики патофизиологии респираторного нарушения, однако не подтверждает этиологии заболевания.
Дифференциальная диагностика синдрома «мозг — легкие — щитовидная железа» проводится с врожденным гипотиреозом, заболеваниями, манифестирующими с хореей, а также с другими причинами респираторного дистресс-синдрома, особенно ассоциированными с недостаточностью протеинов сурфактанта.
Лечение
Данные о лечении синдрома «мозг — легкие — щитовидная железа» крайне ограниченны. Терапия симптоматическая и пока не имеет удовлетворительной доказательной базы.
При благоприятном исходе респираторного дистресс-синдрома в периоде новорожденности программа наблюдения за ребенком включает активную иммунопрофилактику, оптимальную ну-
тритивную поддержку, мониторинг состояния центральной нервной системы и щитовидной железы, агрессивное лечение интеркуррентной инфекции, исключение пассивного курения и воздействия других поллютантов [12].
Перспективным направлением у новорожденных является ингибирование TNF-a при респираторном дистресс-синдроме новорожденных, что способствует активации экспрессии TTF-1 и синтеза сурфактанта [1].
В связи с обнаружением взаимосвязи между нарушением онтогенеза легких, фактором транскрипции щитовидной железы 1 (TTF-1, также известным как NKX2-1) и метаболизмом холестерина через позитивную регуляцию miR-33a, который, как известно, подавляет ATP-связывающий кассетный транспортер 1 (ABCA1), открываются перспективы лечения рака легких статинами [15].
Сообщалось, что при синдроме «мозг — легкие — щитовидная железа» могут быть эффективны дофа-минергические препараты. F. Asmus и соавт. обнаружили, что при применении леводопы у пациентов улучшилась походка и наблюдалась положительная динамика в течении хореи, однако терапия осложнилась развитием дозозависимой дискинезии [17]. В другом исследовании у 2 пациентов симптомы ухудшились на фоне применения нейролептиков, что дает основания предположить, что при хорее, ассоциированной с синдромом «мозг — легкие — щитовидная железа», отмечается парадоксальный ответ на антидопаминергические препараты. У 2 пациентов с доброкачественной наследственной хореей при применении метилфенидата уменьшились двигательные симптомы [8]. В одном исследовании диазепам при введении в высоких дозах вызывал выраженный и стойкий положительный эффект в отношении хореи и атаксии [8]. Вместе с тем в части исследований ни один из перечисленных выше препаратов не был эффективным.
При выявлении гипотиреоза необходимо своевременное назначение пожизненной заместительной гормональной терапии L-тироксином (начальная доза — 10—15 мкг/кг/день). Лечение компенсированного и субкомпенсированного гипотиреоза следует рассматривать как можно раньше [12].
Таблица 1. Характерные клинические проявления синдрома «мозг — легкие — щитовидная железа»
Топика поражения и нозологические формы
Головной мозг Щитовидная железа Легкие
Доброкачественная наследственная хорея Гипотиреоз Респираторный дистресс-синдром новорожденных
Задержка психофизического развития Карцинома щитовидной железы Карцинома легких
Атаксия Интерстициальное заболевание легких
Интенционный тремор, миоклонус Рецидивирующие респираторные инфекции
Дизартрия
Пирамидные знаки
Аутизм
Прогноз
Прогноз вариабелен и зависит от степени выраженности респираторного дистресс-синдрома в периоде новорожденности. Отсроченный прогноз изучен мало, что обусловлено редкостью патологии.
Важна просветительная работа среди медицинских работников, направленная на своевременные выявления характерных проявлений синдрома «мозг — легкие — щитовидная железа» и на генетическое тестирование пациентов и членов их семей.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.
References
1. Das A, Acharya S, Gottipati KR, et al. Thyroid transcription factor-1 (TTF-1) gene: identification of ZBP-89, Sp1, and TTF-1 sites in the promoter and regulation by TNF-a in lung epithelial cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2011 Oct;301(4):L427-40. doi: 10.1152/ ajplung.00090.20n.
2. Carré A, Szinnai G, Castanet M, et al. Five new TTF1/NKX2.1 mutations in brain-lung-thyroid syndrome: rescue by PAX8 synergism in one case. Hum Mol Genet. 2009 Jun 15;18(12):2266-76. doi: 10.1093/ hmg/ddp162.
3. Boggaram V. Thyroid transcription factor-1 (TTF-1/Nkx2.1/ TITF1) gene regulation in the lung. Clin Sci (Lond). 2009 Jan;116(1):27-35. doi: 10.1042/CS20080068.
4. Teissier R, Guillot L, Carre A, et al. Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification improves the detection rate ofNKX2.1 mutations in patients affected by brain-lung-thyroid syndrome. Horm Res Paediatr. 2012;77(3):146-51. doi: 10.1159/000337214.
5. Ferrara JM, Adam OR, Kirwin SM, et al. Brain-lung-thyroid disease: clinical features of a kindred with a novel thyroid transcription factor 1 mutation. J Child Neurol. 2012 Jan;27(1):68-73. doi: 10.1177/0883073811413584.
6. Barnett CP, Mencel JJ, Gecz J, et al. Choreoathetosis, congenital hypothyroidism and neonatal respiratory distress syndrome with intact NKX2-1. Am J Med Genet A. 2012 Dec;158A(12):3168-73. doi: 10.1002/ajmg.a.35456.
7. Shetty VB, Kiraly-Borri C, Lamont P, Bikker H, Choong CS. NKX2-1 mutations in brain-lung-thyroid syndrome: a case series of four patients. J Pediatr Endocrinol Metab. 2014 Mar;27(3-4):373-8. doi: 10.1515/jpem-2013-0109.
8. Belyashova MA, Ovsyannikov DYu, Kazyukova TV, Samsonovich IR, Koltunov IE, Petryaykina EE. The brain-lung-thyroid syndrome. Pediatria. 2015;94(1):86-92.
9. PeallKJ, Lumsden D, Kneen R, et al. Benign hereditary chorea related to NKX2.1: expansion of the genotypic and phenotypic .spectrum. Dev Med Child Neurol. 2014 Jul;56(7):642-8. doi: 10.1111/dmcn.12323.
10. Williamson S, Kirkpatrick M, Greene S, Goudie D. Novel Mutation of NKX2-1 Affecting 2 Generations With Hypothyroidism and Choreoathetosis: Part of the Spectrum of Brain-Thyroid-Lung Syndrome. J Child Neurol. 2014May;29(5):666-9. doi: 10.1177/0883073813518243.
11. Inzelberg R, Weinberger M, Gak E. Benign hereditary chorea: an update. Parkinsonism Relat Disord. 2011 Jun;17(5):301-7. doi: 10.1016/j.parkreldis.2011.01.002.
12. Kurland G, Deterding RR, Hagood JS, et al. An Official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline: Classification, Evaluation, and Management of Childhood Interstitial Lung Disease in Infancy. Am J Respir Crit Care Med. 2013 Aug 1;188(3):376-94. doi: 10.1164/rccm.201305-0923ST.
13. Hamvas A, Deterding RR, Wert SE, et al. Heterogeneous pulmonary phenotypes associated with mutations in the thyroid transcription factor gene NKX2-1. Chest. 2013 Sep;144(3):794-804. doi: 10.1378/chest.12-2502.
14. Coon EA, Ahlskog JE, Patterson MC, Niu Z, Milone M. Expanding Phenotypic Spectrum of NKX2-1—Related Disorders— Mitochondrial and Immunologic Dysfunction. JAMA Neurol. 2016 Feb;73(2):237-8. doi: 10.1001/jamaneurol.2015.2976.
15. Lai SC, Phelps CA, Short AM, Dutta SM, Mu D. Thyroid transcription factor 1 enhances cellular statin sensitivity via perturbing cholesterol metabolism. Oncogene. 2018 Jun;37(24):3290-3300. doi: 10.1038/s41388-018-0174-7.
16. Yamaguchi T, Hosono Y, Yanagisawa K, Takahashi T. NKX2-1/TTF-1: An Enigmatic Oncogene that Functions as a Double-Edged Sword for Cancer Cell Survival and Progression. Cancer Cell. 2013 Jun 10;23(6):718-23. doi: 10.1016/j.ccr.2013.04.002.
17. Gras D, Jonard L, Roze E, et al. Benign hereditary chorea: phenotype, prognosis, therapeutic outcome and long term follow-up in a large series with new mutations in the TITF1/NKX2-1 gene. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012 0ct;83(10):956-62. doi: 10.1136/jnnp-2012-302505.
Получено 19.05.2018 ■
Логвинова О.Л.1 2, Гончарь М.0.1
Харювський нацональний медичний у^верситет, м. Харюв, Укра'на
2КЗОЗ «Обласна дитяча клЫчна лкарня», Обласний центр Дагностики та лкування бронхолегеневоÏдисплазй удтей, м. Харюв, Укра'на
Сучасне уявлення про синдром «мозок — леген
Резюме. Стаття становить собою огляд cy4acHoï cbîtoboï лггератури, присвяченоï синдрому «мозок — легеш — щи-топодiбна залоза» у дней. Автори акцентували увагу на питаннях етюлогП й особливост онтогенезу защкавле-них оргашв за наявност мутацП в геш NKX2-1. Особливу увагу придшено клшчним проявам та раннш дiагностицi
— щитопод1бна залоза» та його легенев1 прояви
синдрому в новонароджених та дней раннього вшу. Наведет сучасш можливост терапи синдрому «мозок — леге-ш — щитоподiбна залоза» та його легеневих проявiв. Km40BÎ слова: дти; новонароджет; NKX2-1; TTF-1; штер-стищальш захворювання легень; ресшраторний дистрес-син-дром; синдром «мозок — легеш — щитоподабна залоза»; огляд
O.L. Logvinova12, M.A. Gonchar1
1Kharkiv National Medical University, Kharkiv, Ukraine
2Regional Children's Clinical Hospital, Regional Center for the Diagnosis and Treatment of Bronchopulmonary Dysplasia in Children, Kharkiv, Ukraine
Modern concept of the brain-lung-thyroid syndrome and its pulmonary manifestations
Abstract. This article is a review of the modem world literature on the brain-lung-thyroid syndrome in children. The authors focused on the etiology and features of ontogenesis of the involved organs in the presence of NKX2-1 gene mutation. Particular attention is paid to the clinical manifestations and early diagnosis of this syn-
drome in newborns and young children. Current options for the treatment of the brain-lung-thyroid syndrome are presented. Keywords: children; newborns; NKX2-1; TTF-1; interstitial lung diseases; respiratory distress syndrome; brain-lung-thyroid syndrome; review
