Научная статья на тему 'Современное представление о синдроме "мозг - легкие - щитовидная железа" и его легочные проявления'

Современное представление о синдроме "мозг - легкие - щитовидная железа" и его легочные проявления Текст научной статьи по специальности «Медицина и здравоохранение»

CC BY
30
6
Поделиться
Ключевые слова
ДЕТИ / ДіТИ / CHILDREN / НОВОРОЖДЕННЫЕ / NEWBORNS / NKX2-1 / TTF-1 / ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЛЕГКИХ / INTERSTITIAL LUNG DISEASES / РЕСПИРАТОРНЫЙ ДИСТРЕСС-СИНДРОМ / РЕСПіРАТОРНИЙ ДИСТРЕС-СИНДРОМ / RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME / BRAIN-LUNG-THYROID SYNDROME / ОБЗОР / REVIEW / СИНДРОМ «МОЗГ / ЛЕГКИЕ / ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА» / НОВОНАРОДЖЕНі / іНТЕРСТИЦіАЛЬНі ЗАХВОРЮВАННЯ ЛЕГЕНЬ / СИНДРОМ «МОЗОК / ЛЕГЕНі / ЩИТОПОДіБНА ЗАЛОЗА» / ОГЛЯД

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Логвинова О.Л., Гончарь М.А.

Статья представляет собой обзор современной мировой литературы, посвященной синдрому «мозг легкие щитовидная железа» у детей. Авторы акцентировали внимание на вопросах этиологии и особенностях онтогенеза заинтересованных органов при наличии мутации в гене NKX2-1. Особое внимание уделено клиническим проявлениям и ранней диагностике синдрома у новорожденных и детей раннего возраста. Представлены современные возможности терапии синдрома «мозг легкие щитовидная железа» и его легочных проявлений.

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Логвинова О.Л., Гончарь М.А.,

Текст научной работы на тему «Современное представление о синдроме "мозг - легкие - щитовидная железа" и его легочные проявления»

Неонатолопя / Neonatology

УДК 616.24-002.16-053.2-07-08(048.8) DOI: 10.22141/2224-0551.13.5.2018.141570

Логвинова О.Л.1,2, Гончарь М.А.1

1Харьковский национальный медицинский университет, г. Харьков, Украина

Областная детская клиническая больница, Областной центр диагностики и лечения бронхолегочной дисплазии у детей, г. Харьков, Украина

Современное представление о роли мутаций протеинов сурфактанта в формировании интерстициальных заболеваний легких у новорожденных и младенцев

For cite: Zdorov'e rebenka. 2018;13(5):516-523. doi: 10.22141/2224-0551.13.5.2018.141570

Резюме. В статье изложено современное представление о компонентах сурфактанта, функции несывороточных протеинов SP-A, SP-B, SP-C и SP-D. Описана история открытия наследственных дефицитов протеинов SP-B, SP-С и ABCA3. Авторами проанализированы современная эпидемиология, клинические и гистологические особенности различных вариантов недостаточности белков сурфактанта. Продемонстрированы различные варианты мутаций SFTPQ SFTPb и ABCA3 и их влияние на течение, клинические проявления и исход интерстициального заболевания легких у детей.

Ключевые слова: новорожденные; дети; интерстициальные заболевания легких; сурфактант;респираторный дистресс-синдром; легочный альвеолярный протеиноз

Белки сурфактанта составляют 10,6 % от основной массы и представляют собой смесь сывороточных и несывороточных белков. Несывороточные белки принято называть SP-A, SP-B, SP-C и SP-D [30].

SP-A — гликопротеин, принадлежащий к семейству лектинов С-типа, весит 26—35 кДа и синтезируется на длинном плече 10-й хромосомы из двух генов: SFTPA1 и SFTPA2. Хотя ткань легкого является основным местом синтеза SP-A, белок обнаружен в кишечнике, эндокринной системе и среднем ухе. SP-D (43 кДа) также синтезируется на длинном плече 10-й хромосомы геном SFTPD, а общая структура SP-D аналогична общей структуре SP-A [15]. SP-D сопряжен с фосфатидилинозитолом и глюкозилцерамидом сурфактанта [21], имеет домен распознавания углеводов, способствуя агглютинации бактерий, вирусов и грибов [14].

Гидрофильные белки SP-A и SP-D хорошо экс-прессируются в пре- и постнатальном периодах. SP-A играет важную роль в иммунной защите, фагоцитозе

и киллинге бактериальных, вирусных и грибковых патогенов, практически не влияя на эластические свойства сурфактанта [26].

Другая группа белков, БР-Б и БР-С, обусловливают эластические свойства сурфактанта. БР-Б — гидрофобный полипептид, состоящий из 79 аминокислот, синтезируется геном SFTPB на 2-й хромосоме (2р12-р11.2). БР-Б связывается с фосфолипидными бислоями и обладает как мембранными, так и фузогенными свойствами, что обеспечивает организацию фосфолипид-ных мембран в ламеллярных гранулах [22].

БР-С — самый гидрофобный белок сурфактанта, состоит из 35 аминокислот и синтезируется геном SFTPC на 8-й хромосоме. Высока вероятность связи БР-С с жидким бислоем дипальмитоилфосфатидил-холина. Кроме того, БР-С может вклиниваться в двухслойный фосфолипид, поддерживая монослой поверхностно-активного вещества в альвеоле, усиливать поглощение и катаболизм фосфолипидов альвеоло-цитами II типа [3, 4, 30].

© «Здоров'я дитини» / «Здоровье ребенка» / «Child's Health» (<idorov'e rebenka»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018

Для корреспонденции: Логвинова Ольга Леонидовна, доктор медицинских наук, доцент кафедры педиатрии № 1 и неонатологии, Харьковский национальный медицинский университет, пр. Науки, 4, г. Харьков, 61022, Украина; e-mail: olga.logvinova25@gmail.com; контактный телефон: +38 (097) 378-33-44.

For correspondence: Olga Logvinova, MD, PhD, Associate Professor at the Department of Pediatrics 1 and neonatology, Kharkiv National Medical University, Nauky аve., 4, Kharkiv, 61022, Ukraine; e-mail: olga.logvinova25@gmail.com; phone: +38 (097) 378-33-44.

SP-B и SP-C синтезируются в клетках альвеолярного типа II в виде больших белков-предшественников (ргс^Р-В и proSP-C) в эндоплазматическом рети-кулуме, которые расщепляются протеолитическими ферментами с получением меньших, чрезвычайно гидрофобных пептидов (рис. 1). Затем они транспортируются через аппарат Гольджи в лизосомы, с последующим протеолизом белков-предшественников (proSP-B и proSP-C). Лизосома сливается с ламеллярной гранулой, зрелые белки встраиваются в поверхностно-активные фосфолипидные мембраны, и происходит секреция путем слияния мембраны ламеллярной гранулы с плазматической мембраной эпителиальной клетки, в результате чего содержимое выливается в альвеолярное пространство [26]. Богатое фосфолипидом содержимое собирается в трубчатый миелин, который служит резервуаром поверхностно-активного вещества во время дыхания и усиливает выведение липидов в альвеолярное пространство [30].

Во время дыхания пленка сурфактанта находится под высоким давлением при низком остаточном объеме легких, что способствует десорбции липидов и протеинов ^Р-В, SP-C). Часть белков и жиров рециркулируется клетками II типа, где происходит эндоцитоз через лизосомы и транспортировка в ла-меллярные гранулы, иные внеклеточно собираются в трубчатый миелин [25], в то время как остальные поглощаются макрофагами. Рециркуляция веществ сурфактанта объясняет длительный эффект заместительной терапии сурфактантом у преждевременно рожденных детей.

Еще один интегральный мембранный белок — АВСА3, состоящий из 1704 аминокислот, локализованный на внешней мембране ламеллярной гранулы, является членом большого семейства АТФ-связывающих кассетных белков, которые активно транспортируют различные вещества через биологические мембраны, включая липиды [9, 15]. АВСА3 функционирует для импорта фосфатидилхолина и фосфатидилглицерина из цитозоля в ламеллярное тело.

Таким образом, именно SP-B и SP-C играют наиболее существенную роль в эластической способности и поддержании остаточного объема легких и обусловливают формирование нормальных бислоев сурфак-танта, поддерживая его поверхностно-восстановительные вещества и облегчая адсорбцию сурфактанта. АВСА3 также синтезируется и гликозилируется в эндоплазматическом ретикулуме, а затем транспортируется через аппарат Гольджи в лизосому на наружную мембрану ламеллярной гранулы [30].

Остановимся на генетической и гистологической характеристиках наследственного дефицита протеинов сурфактанта и клинической реализации у детей.

Наследственный дефицит SP-B впервые был описан в 1993 году у доношенного новорожденного с ин-терстициальным заболеванием легких (ИЗЛ) [31]. Ребенок умер в возрасте 5 месяцев от прогрессирующей дыхательной недостаточности, которая развилась вскоре после рождения и не разрешалась, несмотря на проведение механической вентиляции легких, вве-

дение сурфактанта и кортикостероидов, а также экстракорпоральную мембранную оксигенацию. Биопсия легких показала изменения, характерные для врожденного альвеолярного протеиноза. В семейном анамнезе имел место летальный исход у предыдущего ребенка в результате респираторного дистресс-синдрома (РДС) новорожденных. При генетическом анализе доказано, что мутация 121ins2 SFTPB в 4-м экзо-не преждевременно активировала стоп-кодон в 6-м экзоне и препятствовала экспрессии зрелого SFTPB, что приводило к полному отсутствию РНК-носителя и белка SP-B в легком ребенка.

На сегодняшний день выявлено более 40 различных мутаций в гене SP-B [2], из них 2/3 — в 4-м экзо-не. Родители и сиблинги детей с мутацией гена SFTPB клинических проявлений заболевания не имеют, а у ребенка заболевание возникает при мутации обеих аллелей, приводящей к полному отсутствию или потере функции SP-B.

Дефицит SP-B наследуется по аутосомно-рецес-сивному типу. Заболеваемость в Соединенных Штатах Америки составляет 1 : 1 000 000 новорожденных, из них частота мутации 121ins2 в 4-м экзоне — приблизительно 1 : 1000—3000 человек [32]. К сожалению, в мире диагностика наследственного дефицита SP-B проводится редко, а в некоторых странах вовсе нет доступа к анализу мутаций генов сурфактанта, что выражается в недостоверных эпидемиологических показателях.

Заболевание манифестирует с респираторного дистресс-синдрома у доношенных новорожденных. В бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛ) отмечается повышение фосфатидилинозитола и снижение фосфатидилглицерола, что обусловливает неэффективное обеспечение поверхностного натяжения альвеол [32]. Хотя временное улучшение может наблюдаться при введении экзогенного сурфактанта, трансплантация легких в настоящее время является единственным эффективным лечением [32]. Без трансплантации дети погибают в возрасте 3—6 месяцев [21].

Гистологически дефицит SP-B манифестирует с врожденного альвеолярного протеиноза (за счет нарушения передачи сигналов GM-CSF в макрофаге, что препятствует рециркуляции сурфактанта) (рис. 2) и, реже, с инфантильного десквамативного интерстици-ального пневмонита (рис. 3).

Патоморфология сходна с приобретенным легочным альвеолярным протеинозом у взрослых (обусловленным продукцией антител против гранулоци-тарного макрофагального колониестимулирующего фактора (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF)) или легочным альвеолярным протеинозом у детей (инициированным мутацией в общей бета- или альфа-субъединице рецептора GM-CSF). Вместе с тем легочный альвеолярный протеиноз при наследственном дефиците SP-B проявляется накоплением в альвеолах гранулярного, эозинофильного вещества, липо-протеинов, десквамированных альвеолоцитов II типа и пенистых альвеолярных макрофагов с нарушенной

функцией. Однако отличительной особенностью дефицита SP-B является небольшое количество материала в альвеолах, вплоть до его полного отсутствия. При мутации в общей бета- или альфа-субъединице рецептора GM-CSF (легочным альвеолярным проте-инозом у детей) альвеолярная архитектура сохраняется, и напротив, для морфологии мутации в гене SFTPB характерны утолщение альвеолярных перегородок и пролиферация фибробластов с воспалительными клеточными инфильтратами. Кроме того, у детей с наследственным дефицитом SP-В мальформирова-ны ламеллярные гранулы и трубчатый миелин в виде дезорганизованных мультивезикулярных структур в клетках альвеолярного II типа [2, 32].

Удивительно, но у детей с недостаточностью SP-В в альвеолах накапливается частично обработанный proSP-C, что доказывает роль SP-B в обработке и транспорте proSP-C. Вместе с тем как proSP-B, так и зрелые SP-B у пациентов отсутствуют. В альвеолярном просвете также накапливается SP-A, и этому пока нет объяснения [32].

Дети с отсутствием накопления материала в альвеолах гистологически проявляют десквамативный ин-терстициальный пневмонит (рис. 4).

Наследственный дефицит SP-С впервые описан в 2001 году также у доношенного новорожденного с респираторным дистресс-синдромом [33]. У ребенка в возрасте 6 недель развились респираторные расстройства, которые включали тахипноэ и цианоз. По данным рентгенографии органов грудной клетки была выявлена гиперинфляция. Патологоанатомически был установлен диагноз неспецифического интер-стициального пневмонита с хорошо сохранившимися утолщенными альвеолярными перегородками, гиперплазией альвеолярных клеток II типа, инфильтрацией интерстиция, состоящей из зрелых лимфоцитов и миофибробластов. Альвеолы были частично заполнены десквамированными клетками и альвеолярными макрофагами. Мать ребенка с раннего возраста страдала десквамативным интерстициальным пневмони-том, а дедушка по материнской линии умер от хронической болезни легких неизвестной этиологии.

Матери ребенка также проведена биопсия легкого, в ткани выявлены области диффузного фиброза и формирование сотового легкого, с участками лим-фоцитарной и макрофагальной инфильтрации интер-стиция.

Генетическое исследование доказало гетерозиготную мутацию гена SFTPC у ребенка, включающую замещение аденина гуанином в 4-м интроне, что привело к делеции гена, отвечающего за синтез 37 аминокислот. Аналогичная мутация выявлена и у матери [33]. ProSP-C присутствовал в небольших количествах в ткани легкого как у пациента, так и у его матери, а зрелый SP-C отсутствовал. Количество SP-B было нормальным.

В настоящее время идентифицировано более 40 различных мутаций в гене SFTPC [3]. Мутации включают миссенс-мутации в 3, 4 и 5-м экзонах proSP-C, которые приводят к нарушению переработки бел-

ка-предшественника (proSP-C) в зрелый пептид. В отличие от генетического дефицита SP-B интерсти-циальное заболевание легких, вызванное мутациями SFTPC, имеет аутосомно-доминантный тип наследования с переменной пенетрантностью (45 %) или мутацией de novo на одной аллели как спорадическое заболевание (55 %). Мутация треонина в кодоне 73 (I73T) в гене SFTPC составляет значительную часть мутаций SFTPC, ассоциированных с интерстициаль-ной болезнью легких [4].

Частота вариантов мутации SFTPC в популяции в настоящее время неизвестна, что связано с различным возрастом манифестации и клиникой заболевания. Вместе с тем наследственный дефицит Sp-C чаще дебютирует в детском возрасте и крайне редко у взрослых.

Клиническая картина заболевания может быть различной [12]. Приблизительно от 10 до 15 % пациентов с мутацией SFTPC развивают респираторные симптомы в течение 1-го месяца жизни и 40 % — в возрасте от 1 до 6 месяцев жизни, причем средний возраст начала заболевания — от 2 до 3 месяцев. У новорожденных заболевание дебютирует с респираторного дистресс-синдрома [11], у детей до 2 лет — с симптомов диффузного заболевания легких, включая тахипноэ, ретракцию, гипоксемию и стагнацию физического развития [15]. Дети склонны к частым респираторным заболеваниям. У подростков с гетерозиготной мутацией в 5-м экзоне SP-C возможна манифестация ИЗЛ с клиники неспецифической интерстициальной пневмонии или обычного интер-стициального пневмонита [15], а триггером может быть вирусная инфекция (например, респираторно-синцитиальный вирус, грипп A и B).

Вместе с тем прогрессирование заболевания индивидуально. Некоторым пациентам требуется трансплантация легкого в первые 2 года заболевания, в то время как другие имеют хорошую продолжительность жизни на фоне кислородозависимости или вовсе уменьшают потребность в кислороде, что свидетельствует о влиянии дополнительных генетических и экзогенных факторов, влияющих на начало и прогрес-сирование заболевания.

Гистологическая картина наследственного дефицита SP-С проявляется легочным альвеолярным протеинозом (рис. 5), неспецифическим (рис. 4) или десквамативным интерстициальным пневмонитом, хроническим пневмонитом новорожденных [32].

Так же, как и при наследственном дефиците SP-В, легочный альвеолярный протеиноз выражается в диффузном повреждении альвеол различной степени тяжести, в гиперплазии альвеолярного эпителия и ин-терстиция с небольшой инфильтрацией лимфоцитами, пенистыми альвеолярными макрофагами с отложением гранулоцитов, холестерина в альвеолах [32].

У подростков с мутациями SFTPC и ИЗЛ наиболее распространенным гистопатологическим диагнозом является легочный фиброз.

Ламеллярные тела и трубчатый миелин могут быть нормальными (преимущественно у детей с мутаци-

ей в 4-м экзоне) или мальформированными, а SP-A, proSP-B, SP-B и SP-D, proSP-C присутствуют в достаточном количестве. Характерно накопление в клетке токсичного proSP-C, что способствует травматизации, стрессу эндоплазматического ретикулума и апоптозу. Гистологически это проявляется хроническим воспалением интерстиция и пневмофиброзом. У пациентов с мутациями 4-го экзона и 91-93del9 также выявляется снижение или отсутствие SP-C. И наоборот, при мутации E66K и I73T секретируются как зрелые SP-C, так и proSP-C, однако нарушается состав и функция фосфо-липидов [32].

Наследственный дефицит ABCA3 впервые описан в 2004 году также у доношенного ребенка, тяжелый респираторный дистресс-синдром у которого привел

к летальному исходу. Семейный анамнез демонстрировал заболевания легких у родственников. Гистологически выявлялась десквамативная интерстициаль-ная пневмония.

Доказано, что дефицит АВСА3 наследуется ауто-сомно-рецессивно. Выявлено 150 различных мутаций 30 кодирующих экзонов в гене ABCA3, расположенном на 16-й (16р13.3) хромосоме [5]. В 2016 году открыта новая мутация ABCA3, R288K, увеличивающая риск развития ИЗЛ у детей [24]. В зависимости от местоположения мутации в гене патогенез заболевания различен и включает снижение экспрессии, недостаточный транспорт в ламеллярные гранулы, а также аномальное формирование и функцию фос-фолипидной мембраны. В сурфактанте количество

Рисунок 1. Синтез и катаболизм сурфактанта альвеолоцитами II типа [30]: ЭР — эндоплазматический ретикулум; АГ — аппарат Гольджи; ЛГ — ламеллярная гранула

фосфатидилхолина и фосфатидилглицерола уменьшено, что нарушает поверхностное натяжение альвеол.

Недавно открыты миссенс-мутации в гене ABCA3, которые влияют на гомеостаз сурфактанта, нарушая локализацию внутриклеточного белка ABCA3 (c. 643C > A, p. Q215K, c. 2279T > G, p. M760R) и липидного переноса ABCA3 (c. 875A > T, p. E292V, c. 4164G > C, p. K1388N). Кроме этого, определены мутации, предрасполагающие к развитию интерсти-циальных заболеваний легких, несмотря на правильную локализацию и нормальный липидный перенос

Тк 1 Г V

л

^г: 200 um

Рисунок 2. Гистологическая картина наследственного дефицита SP-B; морфология альвеолярного протеиноза с накоплением гранулярного, эозинофильного, кислотно-шиффоположительного липопротеинового материала в альвеолах, в котором содержатся десквамированные альвеолоциты II типа и пенистые альвеолярные макрофаги (А). Утолщенные альвеолярные перегородки (В) [32]

Рисунок 3. Гистологическая картина наследственного дефицита SP-B; морфология гиперплазии альвеолярного эпителия, альвеолоцитов II типа (А), накопление пенистых макрофагов в просвете альвеолы (В). Альвеолярно-капиллярная архитектура нарушена, гиперплазия соединительной ткани [32]

ABCA3 (c. 622C > T, p. R208W; c. 863G > A, p. R288K; c. 2891G > A, p. G964D) [1].

Пока единственная мутация, а именно замещение валина в кодоне 292 (E292V), расположенном в первой цитозольной петле белка ABCA3, идентифицирована у детей подросткового возраста и имеет относительно благоприятный прогноз. У этих пациентов заболевание дебютирует в грудном возрасте с формированием ИЗЛ и гистологией легочного альвеолярного протеи-ноза или десквамативной интерстициальной пневмонии. Дети выживают без трансплантации легких [22, 23]. В последнее время частота мутации E292Vв 3—5 раз выше, чем мутаций в SFTPB (121ins2) или SFTPC (I73T) (< 0,4 %), а мутация E292Vможет быть негативным модифицирующим фактором респираторной патологии у взрослых и РДС у новорожденных.

Рисунок 4. Гистологическая картина наследственного дефицита SP-С; морфология

неспецифического интерстициального пневмонита с утолщением альвеолярной септы (А) и несколькими альвеолярными макрофагами (В) [32]

Рисунок 5. Гистологическая картина наследственного дефицита SP-С; морфология легочного альвеолярного протеиноза с утолщением альвеолярной септы (А) и аккумуляцией больших пенистых макрофагов, гранулоцитов и эозинофилов (В) [32]

Большинство случаев мутации ABCA3 манифестирует с РДС в неонатальном периоде или в грудном возрасте. Средний возраст дебюта заболевания составляет 1,3 ± 0,5 месяца [7, 8], с летальным исходом без трансплантации легких [22].

Гистологическая картина наследственного дефицита ABCA3 отображает наследственный альвеолярный протеиноз, неспецифическую или десква-мативную интерстициальную пневмонию в периоде новорожденности [9]. Отличительной особенностью является то, что в альвеолоцитах II типа ламеллярные гранулы мелкие, с плотно депонированными фосфо-липидами. Белки сурфактанта SP-A, SP-B, proSP-B, proSP-C и SP-D в достаточном количестве. Однако у части пациентов зрелого SP-B недостаточно, что акцентирует роль ABCA3 в трансформации proSP-B в SP-B. В отличие от дефицита SP-B proSP-C присутствует в цитоплазме альвеолоцитов II типа и не встречается в альвеолах.

В заключение описания клинико-морфологи-ческой картины отметим, что мутации в гене ABCA3 вызывают существенную дисфункцию сурфактанта в результате нарушения образования SP-B и SP-C, а также депонирования и секреции фосфолипидов. Наиболее неблагоприятными считаются мутации SP-B и ABCA3 (кроме E292V), что обычно проявляется респираторным дистресс-синдромом в неонаталь-ном периоде. Летальный исход при данной патологии наступает в первые месяцы жизни, а механическая вентиляция легких, введение сурфактанта и даже экстракорпоральная мембранная оксигенация неэффективны. Гистологически данные нозологические формы чаще манифестируют в виде легочного альвеолярного протеиноза, неспецифической или десква-мативной интерстициальной пневмонии. Однако отличительной особенностью наследственного дефицита протеинов SP-B и ABCA3 сурфактанта считается относительно небольшое накопление клеток, белков-предшественников (при дефиците SP-B) и продуктов распада в альвеолах и утолщение межальвеолярной перегородки, а также мальформированные ламелляр-ные гранулы и трубчатый миелин.

Сходная гистологическая картина SFTPB и ABCA3 обусловливает необходимость их дифференциальной диагностики. Недостаточность SP-B нарушает образование хорошо организованных концентрических колец фосфолипидных мембран, которые обычно наблюдаются в небольшой ламеллярной грануле. Вместо этого в цитозоле альвеолоцитов II типа, а также в альвеолярном просвете отмечаются большие неорганизованные мультивезикулярные тела. Напротив, небольшие мальформированные ламеллярные тельца с плотно сформированными мембранами фосфоли-пидов и включениями наблюдаются в альвеолоци-тах II типа у пациентов с мутациями ABCA3. Пока не описаны ультраструктурные аномалии, характерные для мутации SFTPC, хотя сообщалось о неправильных или дезорганизованных ламеллярных гранулах.

Следует помнить, что аномальные пластинчатые тела также обнаруживаются при некоторых заболе-

ваниях, таких как синдромы Чедиака — Хигаси и Германски — Пудлака. Однако для этих заболеваний характерен фенотип гигантских ламеллярных гранул, что отличает их от мутации SFTPB и ABCA3.

Мутации SP-С имеют более благоприятное течение и прогноз. Возможно развитие респираторного дистресс-синдрома в неонатальном периоде, но чаще болезнь дебютирует с интерстициального заболевания легких в раннем и дошкольном возрасте на фоне вирусной инфекции. Описаны случаи манифестации в подростковом возрасте. Отличительной особенностью клиники дефицита является зависимость от возраста дебюта заболевания. Клинически дефицит проявляется ИЗЛ, а гистологическая картина сходна с недостаточностью SP-B и ABCA3, однако с относительно замедленным (месяцы, иногда — годы) поражением межальвеолярных перегородок и накоплением продуктов сурфактанта и клеток. Отличительной ультраструктурной чертой мутации SP-С считаются преимущественно нормальные ламеллярные тела и трубчатый миелин, а также накопление токсичного proSP-C в клетке, что способствует травматизации, стрессу эндоплазмати-ческого ретикулума и апоптозу.

Диагностика мутаций протеинов сурфактанта включает [13, 16]:

1. Анализ анамнеза.

2. Генетическую диагностику.

3. Бронхоскопию с бронхоальвеолярным лаважем.

4. Компьютерную томографию высокого разрешения.

5. Биопсию с иммуногистохимическим и ультраструктурным исследованием (электронная микроскопия) легочной ткани.

Среди особенностей анамнеза дефицита белков сурфактанта имеет место семейная история респираторного дистресс-синдрома, интерстициального и хронического заболевания легких.

Генетическая диагностика (а именно — исследование мутаций в генах SFTPB, ABCA3) проводится всем доношенным новорожденным, которые развили респираторный дистресс-синдром (сильная рекомендация, высокий уровень доказательности). И при условии формирования ИЗЛ у ребенка до 2 лет рекомендовано исследование мутаций генов SFTPC и ABCA3 (сильная рекомендация, высокий уровень доказательности). Для младенцев с альвеолярным протеинозом, имеющих отрицательный результат исследования мутаций SFTPC и ABCA3, рекомендовано дополнительно проводить генетическое тестирование CSF2RA и CSF2RB (слабая рекомендация, низкий уровень доказательности). А при положительных тестах на CSF2RA и CSF2RB возможно определение гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) (слабая рекомендация, низкий уровень доказательности). Все генетические исследования необходимо проводить в сертифицированных лабораториях. К сожалению, в настоящее время исследование дефицита белков сурфактанта доступно в нескольких лабораториях США и Европы, а генетические иссле-

Рисунок 6. Алгоритм лечения наследственного дефицита протеинов сурфактанта Примечание: * — оксигенотерапия, механическая вентиляция легких/высокочастотная вентиляция легких.

дования CSF2RA и CSF2RB проводятся только в контексте исследований [25].

Бронхоскопия с бронхоальвеолярным лаважем не может заменить биопсию легочной ткани. Однако иногда используется для дифференциальной диагностики ИЗЛ (слабая рекомендация, низкий уровень доказательности).

Биопсия с иммуногистохимическим и ультраструктурным исследованием (электронная микроскопия) легочной ткани — золотой стандарт диагностики патофизиологии респираторного нарушения. Использование иммуногистохимического исследования с помощью моноспецифических антител позволяет дифференцировать частично обработанные и/или неправильные формы пропептидов. Иммуногистохи-мический анализ особенно полезен при определении диагноза генетического дефицита БР-Б, поскольку для мутаций БКГРБ описаны отдельные иммуно-гистохимические структуры для зрелой экспрессии БР-Б и ргоБР-С. В настоящее время иммуногистохи-мические исследования пока недоступны в Украине.

К сожалению, до настоящего времени протокол лечения наследственного дефицита протеинов сурфактанта не разработан. Представляем алгоритм менеджмента, основанный на современных литературных источниках (рис. 6) [17—22].

Таким образом, протеины БР-Б, БР-С и ABCA3 способствуют формированию нормальных бисло-ев сурфактанта, поддержанию эластической способности и остаточного объема легких. Наиболее неблагоприятные мутации БР-Б и ABCA3 обычно проявляются респираторным дистресс-синдромом в неонатальном периоде с высокой вероятностью летального исхода. Мутации БР-С имеют торпид-ное течение и прогноз, а заболевание дебютирует с интерстициального заболевания легких в раннем и дошкольном возрасте на фоне вирусной инфекции.

Диагностика наследственного дефицита протеинов сурфактанта ограничена генетическим исследованием, биопсией с иммуногистохимической и ультраструктурной оценкой, что может обеспечить правильную тактику лечения пациентов.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.

References

1. Schindlbeck U, Wittmann T1, Hoppner S, et al. ABCA3 missense mutations causing surfactant dysfunction disorders have distinct cellular phenotypes. Hum Mutat. 2018 Jun;39(6):84I-850. doi: 10.1002/ humu.23416.

2. Lopez-Andreu JA, Hidalgo-Santos AD, Fuentes-Castello MA, et al. Delayed Presentation and Prolonged Survival of a Child with Surfactant Protein B Deficiency. J Pediatr. 2017 Nov;190:268-270.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2017.07.009.

3. Brasch F, Grie.se M, Tredano M, et al. Interstitial lung disease in a baby with a de novo mutation in the SFTPC gene. Eur Respir J. 2004 Jul;24(1):30-9.

4. Hawkins A, Guttentag SH, Deterding R, et al. A non-BRlCHOS SFTPC mutant (SP-C173T) linked to interstitial lung disease promotes a late block in macroautophagy disrupting cellular proteostasis and mitophagy. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2015 Jan 1;308(1):L33-47. doi: 10.1152/ajplung.00217.2014.

5. Kroner C, Wittmann T, Reu S, et al. Lung disease caused by ABCA3 mutations. Thorax. 2017 Mar;72(3):213-220. doi: 10.1136/ thoraxjnl-2016-208649.

6. Wambach JA. Genotype-phenotype correlations for infants and children with ABCA3 deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2014 Jun 15;189(12):1538-43. doi: 10.1164/rccm.201402-03420C.

7. Thavagnanam S, Cutz E, Manson D, Nogee LM, Dell SD. Variable clinical outcome of ABCA3 deficiency in two siblings. Pediatr Pulmonol. 2013 0ct;48(10):1035-8. doi: 10.1002/ppul.22698.

8. Hallik M, Annilo T, Ilmoja ML. Different course of lung disease in two siblings with novel ABCA3 mutations. Eur J Pediatr. 2014 Dec;173(12):1553-6. doi: 10.1007/s00431-013-2087-3.

9. Wambach JA, Wegner DJ, Depass K, et al. Single ABCA3 mutations increase risk for neonatal respiratory distress syndrome. Pediatrics. 2012Dec;130(6):e1575-82. doi: 10.1542/peds.2012-0918.

10. Litao MK, Hayes D Jr, Chiwane S, Nogee LM, Kurland G, Guglani L. A novel surfactant protein C gene mutation associated with

progressive respiratory failure in infancy. Pediatr Pulmonal. 2017 Jan;52(1):57-68. doi: 10.1002/ppul.23493.

11. Avital A, Hevroni A, Godfrey S, et al. Natural history of five children with surfactant protein C mutations and interstitial lung disease. PediatrPulmonol. 2014Nov;49(11):1097-105. doi: 10.1002/ppul.22971.

12. Kröner C, Reu S, Teusch V, et al. Genotype alone does not predict the clinical course of SFTPC deficiency in paediatric patients. Eur Respir J. 2015 Jul;46(1):197-206. doi: 10.1183/09031936.00129414.

13. Kurland G, Deterding RR, Hagood JS, et al. An official American Thoracic Society clinical practice guideline: classification, evaluation, and management of childhood interstitial lung disease in infancy. Am J Respir Crit Care Med. 2013 Aug 1;188(3):376-94. doi: 10.1164/rccm.201305-0923ST.

14. Gower WA, Nogee LM. Candidate gene analysis of the surfactant protein D gene in pediatric diffuse lung disease. J Pediatr. 2013 Dec;163(6):1778-80. doi: 10.1016/j.jpeds.2013.06.063.

15. Henderson LB, Melton K, Wert S, et al. Large ABCA3 and SFTPC deletions resulting in lung disease. Ann Am Thorac Soc. 2013 Dec;10(6):602-7. doi: 10.1513/AnnalsATS.201306-1700C.

16. Hevroni A, Goldman A, Springer C. Infant pulmonary function testing in chronic pneumonitis of infancy due to surfactant protein C mutation. Pediatr Pulmonol. 2015 Jun;50(6):E17-23. doi: 10.1002/ ppul.23166.

17. Hepping N, Griese M, Loh.se P, Garbe W, Lange L. Successful treatment of neonatal respiratory failure caused by a novel surfactant protein C p.Cys121Gly mutation with hydroxychloroquine. J Perinatol. 2013 Jun;33(6):492-4. doi: 10.1038/jp.2012.131.

18. Tan JK, Murray C, Schultz A. ABCA3 lung disease in an ex 27 week preterm infant responsive to systemic glucocorticosteroids. Pediatr Pulmonol. 2016 Jan;51(1):E1-3. doi: 10.1002/ppul.23260.

19. Williamson M, Wallis C. Ten-year follow up of hydroxychloroquine treatment for ABCA3 deficiency. Pediatr Pulmonol. 2014Mar;49(3):299-301. doi: 10.1002/ppul.22811.

20. Thouvenin G, Nathan N, Epaud R, Clement A. Diffuse parenchymal lung disease caused by surfactant deficiency: dramatic improvement by azithromycin. BMJ Case Rep. 2013 Jun 24;2013. pii: bcr2013009988. doi: 10.1136/bcr-2013-009988.

21. Eldridge WB, Zhang Q, Faro A, et al. Outcomes of Lung Transplantation for Infants and Children with Genetic Disorders of Surfactant Metabolism. J Pediatr. 2017 May;184:157-164.e2. doi: 10.1016/j.jpeds.2017.01.017.

22. Liptzin DR, Patel T, Deterding RR. Chronic ventilation in infants with surfactant protein C mutations: an alternative to lung

transplantation. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Jun 1;191(11):1338-40. doi: 10.1164/rccm.201411-1955LE.

23. Naderi HM, Murray JC, Dagle JM. Single mutations in ABCA3 increase the risk for neonatal respiratory distress syndrome in late preterm infants (gestational age 34-36 weeks). Am J Med Genet A. 2014 0ct;164A(10):2676-8. doi: 10.1002/ajmg.a.36660.

24. Wittmann T, Frixel S, Hoppner S. Increased risk of interstitial lung disease in children with a single R288K variant of ABCA3. MolMed. 2016Feb 26;22:183-191. doi: 10.2119/molmed.2015.00244.

25. Tanaka T, Motoi N, Tsuchihashi Y, et al. Adult-onset hereditary pulmonary alveolar proteinosis caused by a single-base deletion in CSF2RB. J Med Genet. 2011 Mar;48(3):205-9. doi: 10.1136/ jmg.2010.082586.

26. van Moorsel CH, Ten Klooster L, van Oosterhout MF, et al. SFTPA2 Mutations in Familial and Sporadic Idiopathic Interstitial Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Nov 15;192(10):1249-52. doi: 10.1164/rccm.201504-0675LE.

27. Nathan N, Giraud V, Picard C, et al. Germline SFTPA1 mutation in familial idiopathic interstitial pneumonia and lung cancer. Hum Mol Genet. 2016Apr 15;25(8):1457-67. doi: 10.1093/hmg/ddw014.

28. Silveyra P, Floros J. Genetic variant associations of human SP-A and SP-D with acute and chronic lung injury. Front Biosci (LandmarkEd). 2012 Jan 1;17:407-29.

29. Somaschini M, Presi S, Ferrari M, Vergani B, Paola Carrera P. Genetic surfactant dysfunction in newborn infants and children with acute and chronic lung disease. Journal of Pediatric and Neonatal Individualized Medicine. 2017;6(1):e060134. doi: 10.7363/060134.

30. Chakraborty M, Kotecha S. Pulmonary surfactant in newborn infants and children. Breathe. 2013;9:476-488. doi: 10.1183/20734735.006513.

31. Nogee LM, de Mello DE, Dehner LP, Colten HR. Brief report: deficiency of pulmonary surfactantprotein B in congenital alveolar proteinosis. N Engl J Med. 1993 Feb 11;328(6):406-10. doi: 10.1056/ NEJM199302113280606.

32. Wert SE, Whitsett JA, Nogee LM. Genetic Disorders of Surfactant Dysfunction. Pediatr Dev Pathol. 2009 Jul-Aug;12(4):253-74. doi: 10.2350/09-01-0586.1.

33. Nogee LM, Dunbar AE 3rd, Wert SE, Askin F, Hamvas A, Whitsett JA. A mutation in the surfactantprotein C gene associated with familial interstitial lung disease. N Engl J Med. 2001 Feb 22;344(8):573-9. doi: 10.1056/NEJM200102223440805.

Получено 16.05.2018 ■

Логвинова О.Л.12, Гончарь М.0.1

Харювський нацональний медичний у^верситет, м. Харюв, Укра'на

2Обласна дитяча клЫчна лкарня, Обласний центр Дагностики та лкування бронхолегеневоi дисплазй удтей, м. Харюв, Укра'на

Сучасне уявлення про роль мутацш протеТыв сурфактанту в формуванН ¡нтерстиц1альних захворювань легень у новонароджених i немовлят

Резюме. У статп наведено сучасне уявлення про компонента сурфактанту, функци несироваткових проте'Мв SP-A, SP-B, SP-C i SP-D. Описана юторш вщкриття спадкових де-фщипв проте'Мв SP-B, SP-С та ABCA3. Авторами проана-лiзовано сучасну епщемюлопю, клшчш та пстолопчш осо-бливосп рiзних варiантiв недостатност бшыв сурфактанту.

Продемонстровано рiзнi варiанти мутацш SFTPC, SFTPB i ABCA3 та ix вплив на перебп", клшчш прояви i наслщок ш-терстищального захворювання легень у дней. K™40BÍ слова: новонароджеш; дни; штерстищальш захворювання легень; сурфактант; рестраторний дистрес-синдром; легеневий альвеолярний протешоз

O.L. Logvinova12, M.A. Gonchar1

1Kharkiv National Medical University, Kharkiv, Ukraine

2Regional Children's Clinical Hospital, Regional Center for the Diagnosis and Treatment of Bronchopulmonary Dysplasia in Children, Kharkiv, Ukraine

A modern understanding of the surfactant protein mutations role in the formation of interstitial lung diseases in newborns and infants

Abstract. The article presents a modem understanding of the components of the surfactant, the functions of non-serum proteins SP-A, SP-B, SP-C and SP-D. The history of the discovery of protein deficiencies SP-B, SP-C and ABCA3 is described. The authors had analyzed modern epidemiology, clinical and histological features of various deficiencies of surfactant proteins. Va-

rious variants of SFTPC, SFTPB and ABCA3 mutations and their influence on the course, clinical manifestations and outcome of interstitial lung disease in children are demonstrated. Keywords: newborns; children; interstitial lung diseases; surfactant; respiratory distress syndrome; pulmonary alveolar pro-teinosis