CC BY
22
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Синдром «мозг - легкие -шитовидная железа»: генетика, патогенез, клиническая картина, терапия
М.А. Беляшова1, 1 ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», Москва
Д. Ю. Овсянников1, 2, 2 ГБУ г. Москвы «Морозовская детская городская клиническая больница»
И. Р. Cамсонович2, Департамента здравоохранения г. Москвы Е. Е. Петряйкина
2
Синдром «мозг - легкие - щитовидная железа» блюдений 50 пациентов с данным заболеванием, пред- Ключевые слова:
(МЛЩЖ) - редкое генетическое заболевание, проявляющееся поражением одноименных органов. В статье приведены данные о генетике, патогенезе, клинической картине, терапии синдрома. На основании анализа на-
ставленных в мировой литературе с 1998 по 2014 г., установлена его фенотипическая вариабельность. Представлено собственное клиническое наблюдение пациента с генетически подтвержденным синдромом МЛЩЖ.
синдром «мозг -легкие - щитовидная железа», генетика, диагностика, фенотип
Brain-Lung-Thyroid syndrome: genetics, pathogenesis, clinical presentation, therapy
M. A. Belyashova1,
D Yu Ovsyannikovi'2 1 Peoples' Friendship University of Russia, Moscow
I R Camsonovich2 2 Morozovskaya Children's Hospital, Moscow
E. E. Petryaykina2
Brain-Lung-Thyroid syndrome is a rare genetic disease characterized by pathology of the same organs. Authors present data about genetics, pathogenesis, clinical presentation, therapy of this syndrome. Analysis of
literature reports about 50 patients with this disease from 1998 to 2014 years, and allowed to reveal its phenotypic variability. Authors represent their own clinical case of patient with genetically confirmed BLT syndrome.
Keywords:
Brain-Lung-Thyroid syndrome, genetics, diagnostics, phenotype
Синдром «мозг - легкие - щитовидная железа» (МЛЩЖ) - это аутосомно-доминантное заболевание, манифестирующее в раннем детстве, причиной которого являются мутации в гене фактора транскрипции щитовидной железы-1 (ТТЕ-1), участвующего в развитии щитовидной железы, легких и головного мозга.
Ген ТТЕ-1 (ИКХ2-1, ранее назывался Т1ТЕ1) - гомео-бокс, член семейства генов МК2, содержит 3 кодирующих экзона ^М_001079668.2) и расположен на длинном плече 14-й хромосомы (сегмент ^13.1^21.1) [1]. В щитовидной железе ИКХ2-1 активирует транскрипцию тиреоглобулина (ТГ), а также антител (АТ) к тиреоидной пероксидазе (ТПО) в синергии с геном РАХ8 [2]. В исследованиях на экспериментальных мышах с нокаутом гена была доказана роль гена МКХ2-1 в эмбриогенезе мозга, щитовидной железы и легких. У мышей с гомозиготной де-лецией МКХ2-1 наблюдалось полное отсутствие как фолликулярных, так и С-клеток щитовидной железы, а также тяжелые дефекты развития головного мозга и гипоплазия
легких [3]. У гетерозиготных мышей с ЫКХ2-1+/- отмечались умеренные неврологические нарушения и дисфункция щитовидной железы [4].
Большинство генов, детерминирующих развитие легких, до сих пор неизвестно, как и генетическая основа множества врожденных и приобретенных заболеваний легких [5]. Вместе с тем было установлено, что ген МКХ2-1 играет важную роль в процессе раннего морфогенеза легких. Кроме того, было показано, что диффе-ренцировка пневмоцитов II типа и синтез белков сур-фактанта даже у взрослых зависят от активности работы гена ИКХ2-1 [5, 6].
При проведении экспериментальных исследований у животных с мутацией гена ИКХ2-1 обнаруживалась аномальная траектория аксонов дофаминергических нейронов среднего мозга на пути к полосатому телу [7]. Данные нейроны были не в состоянии передать сигнал от медиального возвышения (паллидо-предшественника) к полосатому телу и коре [8].
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Термин «синдром «мозг - легкие - щитовидная железа» был предложен в 2005 г. M.A. Willemsen и соавт. [9] В своей работе авторы сообщили о 23-летнем пациенте с легочным альвеолярным протеинозом, первичным гипотиреозом, задержкой моторного развития, выраженной мышечной гипотонией и сформировавшейся еще в детстве хореей. При генетическом обследовании у данного пациента была выявлена инсерционная мутация гена NKX2-1, приводящая к сдвигу рамки считывания белка TTF-1 [9]. Вместе с тем ранее в 2002 г. H. Krude и соавт. [10] была описана ассоциация мутаций NKX2-1 с хореоатетозом, первичным гипотиреозом и заболеваниями легких [39].
Впервые об аутосомно-доминантном типе наследования заболеваний, ассоциированных с мутацией NKX2-1, сообщили D.A. Doyle и соавт. [11]. Однако, по данным D. Gras и соавт. [12], доминантная передача аномалий гена NKX2-1 происходит лишь в 38% случаев, а 62% мутаций возникают de novo [12]. Полагают, что тяжесть клинических проявлений при синдроме МЛЩЖ связана с типом мутации гена NKX2-1, размером делеции или же наличием мутации в функциональном домене. Наиболее частые мутации гена NKX2-1 - мутации сдвига рамки считывания или делеции, приводящие к укорочению длины белка, а описанные в литературе миссенс-мутации были ассоциированы с более легким течением заболевания [13]. Таким образом, преобладающий механизм мутации - га-плонедостаточность.
Неврологические нарушения - наиболее распространенные проявления генных аномалий NKX2-1, они обнаруживаются примерно у 90% пациентов с мутациями гена NKX2-1 [12, 14]. Наиболее распространенная патология со стороны нервной системы при синдроме МЛЩЖ - непрогрессирующая доброкачественная наследственная хорея (ДНХ). Хорея развивается в младенчестве или раннем детстве, средний возраст на момент постановки диагноза составляет 31 мес жизни (от 8 мес до 7 лет). Обычно ее развитию предшествует задержка моторного развития или генерализованная мышечная гипотония. Возраст, в котором дети начинают ходить без посторонней помощи, варьирует от 15 мес до 5,5 лет [12]. В современной литературе также представлены данные о наличии у пациентов с синдромом МЛЩЖ атаксии, особенно у детей дошкольного возраста [14, 15].
Другие ассоциированные с синдромом МЛЩЖ двигательные расстройства - миоклонус, дистония верхних конечностей, а также двигательные и вокальные тики [12]. Кроме того, могут возникать пирамидные нарушения, аномальные саккады (быстрые, строго согласованные движения глаз, происходящие одновременно в одном направлении), дизартрия, интенционный тремор, психоз [14]. По данным серии наблюдений D. Gras и соавт. [12] в связи с затруднением в обучении, наличием дефицита внимания и гиперактивности зачастую у пациентов с мутациями NKX2-1 был диагностирован аутизм. Таким образом, при синдроме МЛЩЖ могут наблюдаться как двигательные, так и недвигательные неврологические нарушения [12].
Заболевания щитовидной железы, возникающие приблизительно у 90% пациентов с данным синдромом, мо-
гут варьировать от бессимптомного увеличения уровня тиреотропного гормона (ТТГ) до полной агенезии щитовидной железы с развитием врожденного гипотиреоза. В систематическом обзоре А. Carre и соавт. [14] из 46 пациентов с мутациями NKX2-1 только у 55%, по данным ультразвукового исследования (УЗИ), отмечалась нормальная морфология щитовидной железы, у 35% была выявлена гипоплазия, а у 10% обнаруживалась агенезия органа. При умеренном гипотиреозе чаще, чем при гипоплазии, наблюдалась нормальная морфология щитовидной железы. На момент постановки диагноза компенсированный гипотиреоз наблюдался в 61% случаев, явный (манифестный) гипотиреоз встречался лишь у 39% пациентов. Возникновение легкой формы дисгенезии щитовидной железы в результате мутации NKX2-1, вероятнее всего, связано с частичной компенсацией гаплонедоста-точности NKX2-1 при синергии с геном PAX8 [14].
Гормоны щитовидной железы играют важную роль в раннем развитии нервной системы. Отсутствие терапии при врожденном гипотиреозе приводит к различным неврологическим нарушениям, в том числе к тяжелой умственной отсталости, мышечной спастичности, нарушению походки и координации. Неонатальный скрининг в значительной степени уменьшает серьезные неврологические последствия врожденного гипотиреоза, позволяя быстро диагностировать данную патологию и своевременно начать заместительную гормональную терапию [16]. Данные, полученные при исследовании экспериментальных животных, свидетельствуют о том, что ген NKX2-1, помимо того, что играет решающую роль в развитии щитовидной железы, необходим для поддержания упорядоченной фолликулярной архитектоники и функционирования щитовидной железы у взрослых животных [17]. Следовательно, патология при мутациях NKX2-1 может развиваться постепенно в течение долгого времени, поэтому не все случаи дисгенезии щитовидной железы будут обнаружены во время скрининга новорожденных.
Мутации NKX2-1 следует заподозрить в случаях компенсированного врожденного гипотиреоза, особенно при его сочетании с дыхательной недостаточностью у доношенных новорожденных в неонатальном периоде, а также у пациентов со стойкими нарушениями неврологического статуса. В нескольких исследованиях, в которых случайным образом были выбраны 85 пациентов с врожденным гипотиреозом, диагностированным посредством неона-тального скрининга, пациентов обследовали на наличие мутантного гена NKX2-1. Мутации NKX2-1 отсутствовали у всех пациентов из данных наблюдений. Авторы пришли к выводу, что мутации NKX2-1 не являются частой причиной врожденного гипотиреоза. Тем не менее частота мутаций NKX2-1 может быть выше у пациентов с врожденным гипотиреозом, ассоциированным с неврологической патологией и заболеваниями дыхательных путей [18-20]. В недавнем Европейском исследовании у двоих из 150 детей с врожденной гипотиреозом были обнаружены мутации гена NKX2-1. Интересно, что у этих пациентов также были выявлены хореоатетоз и респираторный дистресс-синдром новорожденных (РДСН) в анамнезе [10].
В серии наблюдений D.A. Doyle и соавт. [11] у двоих детей c синдромом МЛЩЖ, по данным УЗИ щитовидной железы, не было обнаружено каких-либо отклонений от нормы. Интересно, что при сцинтиграфии у обоих детей наблюдалось асимметричное поглощение изотопа 99mTc тканью щитовидной железы. Асимметрия щитовидной железы характерна для пациентов с эутиреозом и мутацией NKX2-1 [11].
Легочные проявления - наименее специфичные симптомы синдрома МЛЩЖ. Они встречаются у немногих более половины пациентов, однако данные нарушения могут быть фатальными [14]. Спектр легочных расстройств включает РДСН, рецидивирующие инфекции, острый респираторный дистресс-синдром, бронхиальную астму, фиброз легких, а также интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) [21, 22]. Синдром МЛЩЖ относится к ИЗЛ, встречающимся преимущественно у младенцев, согласно классификации, представленной в 2013 г. американским торакальным сообществом в руководстве по детским ИЗЛ у младенцев, к группе ИЗЛ, ассоциированных с нарушением синтеза сурфактанта [23, 24].
Согласно данным A. Hamvas и соавт. [25], поражение легких может быть как частью триады синдрома МЛЩЖ, так и единственным клиническим проявлением мутации NKX2-1. В их серии наблюдений 21 пациента с данным синдромом у 24% на момент манифестации заболевания отмечались только легочные симптомы, а рецидивирующие респираторные инфекции были характерным клиническим проявлением в 43% случаев [25]. У экспериментальных мышей с нулевой мутацией NKX2-1 были зарегистрированы легочные дефекты, включающие аномальную альвеоляризацию, локальное утолщение альвеолярных перегородок, гипертрофию альвеолоцитов II
типа, снижение синтеза сурфактанта [26-28]. По некоторым данным, у пациентов с мутацией N1^2-1 и легочной манифестацией заболевания высока вероятность летального исхода (16-24%) [14, 25]. Стоит отметить, что на сегодняшний день не было зарегистрировано ни одного случая летального исхода у пациентов с мутацией N1^2-1 без легочных проявлений [14].
Известно, что не у всех пациентов наблюдается классическая триада симптомов, также варьирует и тяжесть доброкачественной наследственной хореи, респираторных симптомов и врожденного гипотиреоза (рис. 1). Сочетание неврологических симптомов и гипотиреоза отмечается у 80% пациентов, в то время как только 50% пациентов с данным синдромом развивают полную триаду симптомов [14]. В других сериях наблюдений сообщалось о мутациях N1^2-1 с полной триадой синдрома МЛЩЖ в 36-50% случаев, с поражением головного мозга и щитовидной железы в 30-32% случаев и изолированными неврологическими нарушениями в 10-13% случаев [12, 14].
У пациентов с мутацией гена ИКХ2-1 также обнаруживаются дисморфические черты лица и черепа, такие как гипертелоризм, микрогнатия, высокое дугообразное небо, выдающийся лоб [14, 21]. В таблице обобщены данные о 50 наблюдениях пациентов с генетически подтвержденным синдромом МЛЩЖ, представленные в доступной литературе в период с 1998 по 2014 г.
Данные о лечении синдрома МЛЩЖ крайне ограниченны. Сообщалось, что, в отличие от большинства гиперкинетических двигательных расстройств, при данном синдроме могут быть эффективны дофаминергические препараты. F. Аэшиэ и соавт. [38] обнаружили, что при применении леводопа у пациента с синдромом МЛЩЖ улучшилась походка и наблюдалась положительная динамика в течении
МОЗГ
Хорея Задержка развития Дизартрия Пирамидные симптомы
Атаксия Интенционный тремор Мышечная гипотония
Психоз
х^ .хо^4
(В
ПФ
ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА
Гипотиреоз Карцинома щитовидной железы
%
%
РДСН
Рецидивирующие респираторные инфекции ИЗЛ
Патология системы сурфактанта Легочная карцинома
ЛЕГКИЕ
Рис. 1. Клиническая характеристика синдрома МЛЩЖ
РДСН - респираторный дистресс-синдром новорожденных; ИЗЛ - интерстициальные заболевания легких; ПФ - полный фенотип
Таблица. Наблюдения синдрома МЛЩЖ: мутации гена и характеристика пациентов
Публикации Вид мутации Число Щитовидная железа Легкие Мозг Дисморфические черты лица и черепа
гена NKX2-1 (14qll.2-13) наблюдений Гипотиреоз РДСН Хронические респираторные симптомы Хорея Задержка развития Данные МРТ
Devriendt и соавт. (1998) [15] Делеция 1 1 1 1 1 1
Iwatani и соавт. (2000) [21] Делеция 2 2 - 2 - 2 Кисты прозрачной перегородки, гидроцефалия Круглое лицо, гипертелоризм, микро-гнатия, высокое дугообразное небо
Kamnasaran и соавт. (2001) [30] Делеция 9 1 1 1 - 6 Агенезия мозолистого тела, гипоплазия гипофиза Умеренная дисморфия лицевой области и микроцефалия
В reed veld и соавт. (2002) [31] Делеция 2 - - - 2 -
Krude и соавт. (2002) [9] Промежуточная делеция 1 1 1 1 1 - Кистозная масса в промежуточном мозге
Willemsen и соавт. (2005) [9] Инсерция 1 1 1 1 - 1 Без патологии
Devos и соавт. (2006) [22] Делеция 2 1 1 2 2 - Олигодонтия
Carre и соавт. (2009) [14] Делеция 1 1 1 1 1 1 Агенезия мозолистого тела
Ferrara и соавт. (2012) [32] Миссенс-мутация 10 7 4 4 9 9 Проводилась 4 пациентам -без патологии
Barnett и соавт. (2012) [33] Делеция 1 1 1 1 1 1 Умеренная гипоплазия гипофиза, киста Ратке Луковичный кончик носа, выдающийся лоб, маленький рот
Teissier и соавт. (2012) [34] Делеция - 1; нонсенс-мутация - 1; делеция гена - 2 4 4 1 1 4 4 У одного пациента полидактилия (шестипалость) и высокое дугообразное небо
Shetty и соавт. (2014) [35] Нулевая мутация - 1, делеция в гене - 2 3 3 1 1 1 2
PeaII и соавт. (2014) [36] Нонсенс мутации - 4; миссенс мутации - 3; делеция целого гена - 2; мутация сдвига рамки считывания - 1 10 4 2 2 10 6
Williamson и соавт. (2014) [37] Миссенс-мутации 3 3 - - 3 - Без патологии
Примечание. МРТ - магнитно-резонансная томография; РДСН - респираторный дистресс-синдром новорожденных.
СП <
л го
X
S
го
I4J
о
[я
хореи, однако позже терапия осложнилась развитием до-зозависимой дискинезии [38]. У 2 пациентов с доброкачественной наследственной хореей при применении метил-фенидата уменьшились двигательные симптомы [22, 39], но одному из этих пациентов не проводилось генетическое тестирование [39]. Под воздействием леводопа симптомы хореи уменьшились у 3 из 4 детей одной семьи, однако у двоих из них эффект был невыраженным. У 2 других членов семьи симптомы ухудшились вскоре после начала применения нейролептиков, следовательно, можно предположить, что при хорее, ассоциированной с синдромом МЛЩЖ, отмечается парадоксальный ответ на антидопаминергиче-ские препараты. Диазепам, при введении в высоких дозах, вызывает выраженный и стойкий положительный эффект в отношении хореи и атаксии пробанда, а быстрое титрование препаратов было возможно без седации других побочных эффектов [40]. В исследованиях на экспериментальных животных было показано, что гаплонедостаточность N1^2-1 нарушает миграцию как дофаминергических, так и ГАМК-ергических нейронов [21, 41], но не установлены физиологические последствия такого состояния. Однако следует отметить, что в некоторых исследованиях все перечисленные препараты не вызывали какого-либо улучшения в клинике ДНХ.
При выявлении гипотиреоза необходимо своевременное назначение заместительной гормональной терапии. Лечение патологии легких симптоматическое. При необходимости проводится комплексная медикаментозная терапия.
Клиническое наблюдение. Мальчик Д. поступил в отделение Морозовской детской городской клинической больницы Департамента здравоохранения г. Москвы в возрасте 1 года 4 мес для обследования. Из анамнеза известно, что ребенок от 5-й беременности, протекавшей с угрозой прерывания (стационарное лечение), 2 срочных родов. Масса тела при рождении 3840 г, длина 56 см, оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. В неонатальном периоде респираторных нарушений не отмечалось. С рождения отме-
чалось отставание в моторном развитии (сел в 8 мес, встал в 10 мес, самостоятельно не ходит), наблюдался у невролога с диагнозом «синдром мышечной гипотонии».
У ребенка в анамнезе частые пневмонии (со слов матери, 3 эпизода), обструктивные бронхиты, в течение последних 5 мес беспокоит кашель. Повторно получал длительные курсы антибактериальной терапии.
При осмотре рост ребенка 80 см, масса тела 12,7 кг. Кожные покровы бледные, умеренно влажные, тургор снижен. Отмечались небольшая отечность лица, приоткрытый рот. Область шеи была не изменена. Частота сердечных сокращений 120 уд/мин, ЧД 25 в минуту. Дыхание через нос затруднено, скудное слизистое отделяемое. Зев умеренно гиперемирован, разрыхлен. Кашель влажный, частый. Одышки нет. В легких дыхание жесткое, проводится равномерно, хрипы грубые проводные, влажные средне-пузырчатые в нижних отделах на высоте вдоха.
Ребенок консультирован неврологом: общемозговых, менингеальных симптомов не выявлено. Отмечена мышечная диффузная гипотония D=S. Сухожильные рефлексы с рук живые, коленные - снижены D=S. Ходит за опоры, заваливается без четкой разницы сторон. Статическая атаксия. Садится, ползает на четвереньках. Диагноз: задержка моторного развития. Гиперкинетический, атакси-ческий синдром. Синдром мышечной гипотонии.
По данным КТ головного мозга - КТ-признаки умеренного расширения субарахноидальных конвекситальных пространств, сильвиевых щелей и межполушарной щели. КТ-признаки кисты прозрачной перегородки. По данным электронейромиографии, определяются надсегментар-ные нарушения регуляции мышечного тонуса.
Неонатальный скрининг на врожденный гипотиреоз сомнительный. В возрасте 4 мес ТТГ - 2,84 (норма 0,63-4,18) мЕд/л, тироксин свободный - 28 (норма 9,00-19,05) пмоль/л, консультирован эндокринологом -данных за гипотиреоз не выявлено. В возрасте 1 года 3 мес ТТГ - 35 мЕд/л, тироксин свободный - 11,36 пмоль/л,
Рис. 2. КТ органов грудной клетки пациента Д. (пояснения в тексте)
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
АТ к ТПО, АТ к ТГ - отсутствуют. Повторно через 1,5 мес ТТГ - 39 мЕд/л, тироксин свободный - 9,39 пмоль/л, трий-одтиронин свободный - 4,08 (норма 1,4-4,2) пмоль/л. По данным УЗИ, топография щитовидной железы не изменена, объем 0,8 см3. На основании клинико-лабораторных данных ребенку был выставлен диагноз «первичный гипотиреоз». Начата заместительная терапия эутироксом.
На обзорных рентгенограммах органов грудной клетки диффузно определяется симптом «матового стекла». На КТ органов грудной клетки - признаки двусторонней полисегментарной пневмонии (рис. 2). Для исключения муковисцидоза ребенку проведена потовая проба, результат отрицательный.
В приведенном наблюдении сочетание у пациента патологии со стороны нервной системы (задержка моторного развития, атаксический синдром, синдром мышечной гипотонии), длительно текущих респираторных симптомов и первичного гипотиреоза позволило предположить
диагноз «синдром «мозг - легкие - щитовидная железа». Ребенок был направлен на генетическое обследование. Методом прямого автоматического секвенирования проведено исследование кодирующей последовательности гена ИКХ2-1, мутации в котором приводят к возникновению данного синдрома. В экзоне 2 гена ИКХ2-1 обнаружена мутация с. 344deLG в гетерозиготном состоянии, приводящая к возникновению преждевременного стоп-кодона, подтверждающая данный диагноз.
Таким образом, синдром МЛЩЖ представляет собой редкое генетическое заболевание, характеризующееся вариабельной клинической картиной поражения одноименных органов. Исключение данного синдрома могут потребовать пациенты, получающие лечение в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных, а также наблюдающиеся детскими неврологами, эндокринологами и пульмонологами.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Беляшова Мария Александровна - клинический ординатор, лаборант кафедры педиатрии ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», Москва E-mail: [email protected]
Овсянников Дмитрий Юрьевич - доктор медицинских наук, заведующий кафедрой педиатрии ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», Москва E-mail: [email protected]
Самсонович Инна Романовна - врач-педиатр, заведующая педиатрическим отделением сочетанной патологии ГБУ г. Москвы «Морозовская детская городская клиническая больница» Департамента здравоохранения г. Москвы E-mail: [email protected]
Петряйкина Елена Ефимовна - заместитель главного врача по медицинской части, первый заместитель главного врача ГБУ г. Москвы «Морозовская детская городская клиническая больница» Департамента здравоохранения г. Москвы E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Guazzi S., Price M., De Felice M. et at. Thyroid nuclear factor 1 (TTF-1) contains a homeodomain and displays a novel DNA binding specificity // EMBO J. - 1990. - Vol. 9. -P. 3631-3639.
2. Pan Q., Li C., Xiao J. et at. In vivo characterization of the Nkx2.1 promoter/enhancer elements in transgenic mice // Gene. - 2004. - Vol. 331. - P. 73-82.
3. Kimura S., Hara Y., Pineau T. et at. The T/ebp null mouse: thyroid-specific enhancer-binding protein is essential for the organogenesis of the thyroid, lung, ventral forebrain, and pituitary // Genes Dev. - 1996. - Vol. 10. - P. 60-69.
4. Pohtenz J., Dumitrescu A., Zundet D. et at. Partial deficiency of thyroid transcription factor 1 produces predominantly neurological defects in humans and mice // J. Clin. Invest. - 2002. - Vol. 109. - P. 469-473.
5. Minoo P. Transcriptional regulation of lung development: emergence of specificity // Respir. Res. -2000. - Vol. 1. - P. 109-115.
6. Lazzaro D., Price M., De Fetice M., Di Lauro R. The transcription factor TTF-1 is expressed at the onset of thyroid and lung morphogenesis and in restricted regions of the fetal brain // Development. - 1991. - Vol. 113. - P. 1093-1104.
7. Kawano H., Horie M., Honma S. et al. Aberrant trajectory of ascending dopaminergic pathway in mice lacking Nkx2.1 // Exp. Neurol. - 2003. - Vol. 182. - P. 103-112.
8. Sussel L., Marin O., Kimura S. et al. Loss of Nkx2.1 ho-meobox gene function results in a ventral to dorsalmolecu-lar respecification within the basal telencephalon: evidence for a transformation of the pallidum into the striatum // Development. - 1999. - Vol. 126. - P. 3359-3370.
9. Willemsen M.A., Breedveld G.J., Wouda S. et al. Brain-Thyroid-Lung syndrome: a patient with a severe multisystem disorder due to a de novo mutation in the thyroid transcription factor 1 gene // Eur.J. Pediatr. - 2005. -Vol. 164. - P. 28-30.
10. Krude H., Schutz B., Biebermann H., von Moers A. et al. Choreoathetosis, hypothyroidism, and pulmonaryalterations due to human NKX2-1 haploinsufficiency // J. Clin. Invest. - 2002. - Vol. 109. - P. 475-480.
11. Doyle D.A., Gonzalez I., Thomas B., Scavi-na M. Autosomal dominant transmission of congenital hypothyroidism, neonatal respiratory distress, and ataxia caused by a mutation of NKX2-1 // J. Pediatr. - 2004. -Vol. 145. - P. 190-193.
12. Gras D., Jonard L., Roze E. et al. Benign hereditary chorea: phenotype, prognosis, therapeutic outcome and long term follow-up in a large series with new mutations in the TITF1/NKX2-1 gene // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. -2012. - Vol. 83. - P. 956-962.
13. Inzelberg R., Weinberger M., Gak E. Benign hereditary chorea: an update // Parkinsonism Relat. Disord. - 2011. -Vol. 17. - P. 301-307.
14. Carre A., Szinnai G., Castanet M. et al. Five new TTF1/ NKX2.1 mutations in brain-lung-thyroid syndrome: rescue by PAX8 synergism in one case // Hum.Mol. Genet. - 2009. -Vol. 18. - P. 2266-2276.
15. DevriendtK., VanholeC.,MatthijsG.,deZegherF. Deletion of thyroid transcription factor-1 gene in an infant with neonatal thyroid dysfunction and respiratory failure // N. Engl.J. Med. - 1998. - Vol. 338. - P. 1317-1318.
16. LaFranchi S. Disorders of the thyroid gland // Nelson Textbook of Pediatrics. 16th ed. / Eds R. Behrman, R. Kliegman. -Philadelphia, PA: W.B. Saunders, 2000. - P. 1696-1714.
17. Kusakabe T., Kawaguchi A., Hoshi N. et al. Thyroid-specific enhancer-binding protein/NKX2.1 is required for the maintenance of ordered architecture and function of the differentiated thyroid // Mol. Endocrinol. - 2006. -Vol. 20. - P. 1796-1809.
18. Perna M.G., Civitareale D., De Fillipis V. et al. Absence of mutations in the gene encoding thyroid transcription factor-1 (TTF-1) in patients with thyroid dysgenesis // Thyroid. - 1997. - Vol. 7. - P. 377-381.
19. Hishinuma A., Kuribayashi T., Kanno Y. et al. Sequence analysis of thyroid transcription factor-1 gene reveals absence of mutations in patients with thyroid dysgenesis but presence of polymorphisms in the 59 flanking region and intron // Endocrinol. J. - 1998. - Vol. 45. - P. 563-567.
20. Lapi P., Macchia P.E., Chiovato L. et al. Mutations in the gene encoding thyroid transcription factor-1 (TTF-1) are not a frequent cause of congenital hypothyroidism (CH) with thyroid dysgenesis // Thyroid. - 1997. - Vol. 7. - P. 383-387.
21. Iwatani N., Mabe H., Devriendt K. et al. Deletion of NKX2.1 gene encoding thyroid transcription factor-1 in two siblings with hypothyroidism and respiratory failure // J. Pediatr. - 2000. - Vol. 137. - P. 272-276.
22. Devos D., Vuillaume I., de Becdelievre A. et al. New syndromic form of benign hereditary chorea is associated with a deletion of TITF-1 and PAX-9 contiguous genes // Mov. Disord. - 2006. - Vol. 21. - P. 2237-2240.
23. Kurland G., Deterding R.R., Hagood J.S. et al. An Official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline: Classification, Evaluation, and Management of Childhood Interstitial Lung Disease in Infancy // Am.J. Respir. Crit. Care Med. - 2013. - Vol. 188, Is. 3. -P. 376-394.
24. Овсянников Д.Ю., Бойцова Е.В., Беляшова М.А., Ашерова И.К. Интерстициальные заболевания легких у младенцев: Монография. - М.: РУДН, 2014. - 182 с.
25. Hamvas A., Deterding R.R., Wert S.E. et al. Heterogeneous pulmonary phenotypes associated with mutations in the thyroid transcription factor gene NKX2-1 // Chest. - 2013. - Vol. 144. - P. 794-804.
26. Yuan B., Li C., Kimura S. et al. Inhibition of distal lung morphogenesis in Nkx2.1 (-/-) embryos // Dev. Dyn. -2000. - Vol. 217. - P. 180-190.
27. Costa R.H., Kalinichenko V. V., Lim L. Transcription factors in mouse lung development and function // Am.J. Physiol. Lung Cell.Mol. Physiol. - 2001. - Vol. 280. - P. 823-838.
28. Maquet E., Costagliola S., Parma J. et al. Lethal respiratory failure and mild primary hypothyroidism in a term girl with a de novo heterozygous mutation in the TITF1/NKX2.1 gene // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. -Vol. 94. - P. 197-203.
29. Galambos C., Levy H., Cannon C.L. et al. Pulmonary pathology in thyroid transcription factor-1 deficiency syndrome // Am.J. Respir. Crit. Care Med. - 2010. -Vol. 182. - P. 549-554.
30. Kamnasaran D., O'Brien P.C., Schuffenhauer S. et al. Defining the breakpoints of proximal chromosome 14q rearrangements in nine patients using flow-sorted chromosomes // Am.J. Med. Genet. - 2001. - Vol. 102. -P. 173-182.
31. Breedveld G.J., Van Dongen J.W., Danesino C. et al. Mutations in TITF-1 are associated with benign hereditary chorea // Hum.Mol. Genet. - 2002. - Vol. 11. - P. 971-979.
32. Ferrara J.M., Adam O.R., Kirwin S.M. et al. Brain-lung-thyroid disease: clinical features of a kindred with a novel thyroid transcription factor 1 mutation // J. Child Neurol. -2012. - Vol. 27, N 1. - P. 68-73.
33. Barnett C.P., Mencel J. J., Gecz J. et al. Choreoathetosis, congenital hypothyroidism and neonatal respiratory distress syndrome with intact NKX2-1 // Am.J. Med. Genet A. -2012. - Vol. 158A, N 12. - P. 3168-3173.
34. Teissier R., Guillot L., Carre A. et al. Chantal multiplex ligation-dependent probe amplification improves the detection rate of NKX2.1 mutations in patients affected by brain-lung-thyroid syndrome // Horm.Res. Paediatr. -2012. - Vol. 77. - P. 146-151.
35. Shetty V.B., Kiraly-Borri C., Lamont P. et al. NKX2-1 mutations in brain-lung-thyroid syndrome: a case series of four patients // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. - 2014. -Vol. 27, N 3-4. - P. 373-378.
36. Peall K.J., Lumsden D., Kneen R. et al. Benign hereditary chorea related to NKX2.1: expansion of the genotypic and phenotypic spectrum // Dev.Med. Child Neurol. - 2014. - Vol. 56, N 7. - P. 642-648.
37. Williamson S., Kirkpatrick M., Greene S., Goudie D. A novel mutation of NKX2-1 affecting 2 generations with hypothyroidism and choreoathetosis: part of the spectrum of brain-thyroid-lung syndrome // J. Child Neurol. - 2014. -Vol. 29, N 5. - P. 666-669.
38. Asmus F., Horber V., Pohlenz J. et al. A novel TITF-1 mutation causes benign hereditary chorea with response to levodopa // Neurology. - 2005. - Vol. 64. - P. 1952-1954.
39. Friederich R.L. Benign hereditary chorea improved on stimulant therapy // Pediatr. Neurol. - 1996. - Vol. 14. -P. 326-327.
40. Fernandez M., Raskind W., Matsushita M. et al. Hereditary benign chorea: clinical and genetic features of a distinct disease // Neurology. - 2001. - Vol. 57. - P. 106-110.
41. Butt S.J., Sousa V. H., Fuccillo M. V. et al. The requirement of Nkx2-1 in the temporal specification of cortical interneuron subtypes // Neuron. - 2008. - Vol. 59. - P. 722-732.
